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Adrenal35 題・104–114
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Adrenal Disorders Overview

結構： 2026-08-11 起本篇為 hub，AI／Cushing’s／PA／Pheo 已拆分為獨立子篇（見下方導覽）。 分類： Endocrinology (ENDO) 最後更新： 2026-08 關鍵指引： 2016 Endocrine Society Adrenal Insufficiency; 2008/2016 Endocrine Society Cushing’s; 2016 Endocrine Society Primary Aldosteronism; 2014 Endocrine Society Pheochromocytoma/Paraganglioma; 2023 ESE/ENSAT Adrenal Incidentaloma（MACS）；Harrison 22e Ch.398 Disorders of the Adrenal Cortex；🆕 Vaidya et al. Adrenal Insufficiency in Adults: A Review. JAMA 2025;334(8):714-725

本次 PDF digest

整合 Harrison’s 22e Ch.398 Disorders of the Adrenal Cortex（Arlt & Prete）全文（39 頁）。補強重點：adrenal steroidogenesis pathway 與 HPA/RAAS 調控機轉；Adrenal Insufficiency 的完整病因分類、診斷演算法與 modified-release hydrocortisone；Glucocorticoid-Induced Adrenal Insufficiency（GI-AI，全新子題）；Cushing’s syndrome 診斷演算法與臨床照片；Adrenocortical Carcinoma（ACC，全新章節）：staging、Weiss score/Ki67、mitotane 治療；Primary Aldosteronism 完整病因光譜與診斷演算法；Congenital Adrenal Hyperplasia（CAH，全新章節）：21OH/11OH/17OH/3βHSD/PORD 各型與治療；Adrenal Incidentaloma 演算法更新。嵌入 9 張原文圖表（Fig.398-1/3/4/9/10/12/13/15/16）。Pheochromocytoma／Paraganglioma 章節不在 Ch.398 範圍（屬 adrenal medulla，見別章），內容維持既有 Pocket Medicine 版本不變。

本次 PDF digest（同日第二次）

整合 JAMA 2025 Review「Adrenal Insufficiency in Adults」（Vaidya, Findling, Bancos；JAMA. 2025;334(8):714-725. doi:10.1001/jama.2025.5485）全文（12 頁）。此篇聚焦 Adrenal Insufficiency（含 primary/secondary/glucocorticoid-induced 三型），補強重點：三型 AI 機轉對照圖與病因總覽表；immune checkpoint inhibitor／opioid 誘發 AI 之精確發生率；多篇世代研究之清晨 cortisol／DHEAS 診斷切點與 predictive value；初步診斷流程圖（與既有 Harrison Fig.398-16 互補，非取代）；診斷與治療三型對照總表；更完整的 stress-dose glucocorticoid 分級表（依情境細分 minor stress/minor surgery/major stress-adrenal crisis/labor）；DHEA replacement 的統合分析證據；Glucocorticoid Withdrawal Syndrome 與 GI-AI 的鑑別（新子題）；high estrogen states／low albumin 對 cortisol 判讀的干擾（新子題）。嵌入 5 張原文圖表（Figure 1/2、Table 1/2/3）。

🔗 拆分子篇（獨立章節）

以下四個主題已於 2026-08-11 拆分為獨立筆記；本 hub 保留 anatomy／steroidogenesis 與 HPA/RAAS 調控、以及跨病因的 adrenal mass 評估（ACC 與 incidentaloma）。

  • Adrenal Insufficiency — 病因分類、診斷演算法、hydrocortisone 替代、adrenal crisis、GI-AI、CAH
  • Cushing’s Syndrome — 定義分類、三步驟診斷（ODST/UFC/midnight salivary）、IPSS、手術與藥物（osilodrostat）
  • Primary Aldosteronism — ARR screening、confirmatory test、AVS、GRA、手術 vs MRA
  • Paraganglioma — metanephrines、影像定位、基因（SDHB 等）、術前 α-blockade

一、Adrenal anatomy 與 hormones

ZoneHormone功能
Zona Glomerulosa（外）Aldosterone（mineralocorticoid）Na⁺保留、K⁺排出、BP調控（受RAAS調控）
Zona Fasciculata（中）Cortisol（glucocorticoid）stress response、immune 調控、血糖升高（受ACTH調控）
Zona Reticularis（內）DHEA, DHEAS（androgen precursor）sex hormone precursor
MedullaCatecholamines（Epinephrine, Norepinephrine）sympathetic 反應

記憶：GFR（Glomerulosa-Fasciculata-Reticularis）= Salt-Sugar-Sex

Adrenal cortex 由 cholesterol 經一系列 cytochrome P450 與 hydroxysteroid dehydrogenase 酵素轉換，產生三大類 corticosteroid：glucocorticoid（cortisol）、mineralocorticoid（aldosterone）、adrenal androgen precursor（DHEA/DHEAS）。關鍵酵素：CYP11A1（cholesterol → pregnenolone，rate-limiting）、CYP17A1（17α-hydroxylase/17,20-lyase，glucocorticoid vs androgen 分流）、CYP21A2（21-hydroxylase，glucocorticoid/mineralocorticoid 合成必需）、CYP11B1（11β-hydroxylase，最終步驟合成cortisol）、CYP11B2（aldosterone synthase，zona glomerulosa 專一）、HSD3B2（3β-hydroxysteroid dehydrogenase）。這些酵素的先天缺陷即為 CAH 各 variant 的分子基礎（見六）。

圖：Adrenal steroidogenesis 完整路徑，cholesterol 經 glucocorticoid/mineralocorticoid precursor 分流至 glucocorticoids、mineralocorticoids、adrenal androgen precursors 三大終產物；各步驟所需酵素（CYP11A1/CYP17A1/CYP21A2/CYP11B1/CYP11B2/HSD3B2 等）標於箭頭旁 (Harrison 22e Fig. 398-1；PDF p.1)。

HPA axis 調控：circadian rhythm 與 stressors（physical/emotional，含 fever、hypoglycemia、hypotension）經 neurotransmitter 刺激 hypothalamus 分泌 CRH → anterior pituitary 分泌 ACTH → adrenal cortex 分泌 cortisol；circulating cortisol 對 hypothalamus 與 pituitary 均有 negative feedback。Cortisol 分泌呈明顯 circadian rhythm：nadir 約 midnight（0015h），acrophase（peak）約清晨 8:30 AM，此為 chronic AI 補充 hydrocortisone 建議「早上劑量較大、下午較小」及晚近 modified-release hydrocortisone 製劑試圖模擬此節律的生理基礎。

圖：Physiologic cortisol circadian rhythm——濃度於傍晚開始下降，午夜前後達 nadir，清晨快速上升，約 8:30 AM 達 acrophase (Harrison 22e Fig. 398-3；PDF p.3)。

RAAS 調控 mineralocorticoid：juxtaglomerular cell 分泌 renin → hepatic angiotensinogen 裂解為 angiotensin I → ACE 轉為 angiotensin II → 活化 AT1 receptor → adrenal 分泌 aldosterone + vasoconstriction；aldosterone 促腎 Na⁺ 再吸收/K⁺ 排出 → 血容積擴張 → 回饋抑制 renin。因 mineralocorticoid 合成主要受 RAAS（而非 ACTH）調控，hypothalamic-pituitary 病變（secondary/tertiary AI）不會顯著影響 aldosterone 分泌——此為 primary vs secondary AI 臨床鑑別（hyperkalemia/低血容 vs 無）的機轉基礎。

圖：Renin-angiotensin-aldosterone (RAA) system 調控迴路，由 juxtaglomerular cell renin release 到 aldosterone release 完整回饋環 (Harrison 22e Fig. 398-4；PDF p.4-5)。

二、Adrenal mass：Adrenocortical Carcinoma（ACC）

罕見但預後不良的 adrenal cortex 惡性腫瘤，屬 ACTH-independent Cushing’s 的重要病因（15%），也可表現為 mixed hormone excess（cortisol/androgen/aldosterone）或 nonfunctioning incidentaloma。約 60–70% ACC 有某種形式的 corticosteroid 過量（cortisol、androgen、aldosterone 或混合）。

分期（ENSAT staging，基於 TNM）：例如 T2 = 腫瘤 >5 cm 未侵犯鄰近組織；T2N0M0 = stage II。European Network for the Study of Adrenal Tumors（ENSAT）stage III/IV 或 Ki67 proliferation index ≥10% 為高復發風險族群。

組織病理：無公認的 grading system，Weiss score 不具 prognostic value；最重要的 prognostic histopathologic parameter 是 Ki67 proliferation index——Ki67 <10% 提示 slow-to-moderate growth velocity，Ki67 ≥10% 與較差預後（復發風險高、進展快）相關。

Diagnostic clue（找 ACC 的線索）：HDDST non-suppressible + hypokalemia + LDH 高應懷疑 ectopic ACTH/malignant 來源，此時應先做 chest/abdomen imaging 或 IPSS，而非直接做 pituitary MRI。Adrenal incidentaloma workup 中若懷疑 ACC（腫瘤 ≥4 cm 併 HU >20 或 heterogeneous density），應加測 17OHP、DHEAS、androstenedione（A4）；女性另加 testosterone，男性/停經後女性加 estradiol。

治療：

  • 早期偵測 + 完整手術切除是唯一可能治癒的方式；capsule violation、原發手術於非專科中心/非專科醫師執行、診斷時已轉移，都是不良預後的主要決定因子
  • 手術可考慮 en bloc 切除鄰近器官（腎、脾）+ regional lymph node dissection 以降低復發風險，但須權衡手術風險（含 thromboembolic complication）與延誤後續治療的可能
  • 輔助 Mitotane：確診 ACC 且成功完整切除原發腫瘤者建議 adjuvant mitotane，尤其 ENSAT stage III/IV 或 Ki67 ≥10% 的高復發風險族群，療程至少 2 年（若耐受）。Plasma mitotane 需定期監測（治療範圍 14–20 mg/L；>20 mg/L neurotoxicity 風險增加）。起始劑量 500 mg tid，依 high-dose saturation（數日內）或 low-dose saturation（數週內）漸增至最大 2000 mg tid，達治療濃度後 taper 至維持劑量（多數 1000–1500 mg tid）
  • Mitotane 對 glucocorticoid 替代劑量的影響：mitotane 破壞 cortisol 合成，故用於 adrenal insufficiency 者的 glucocorticoid 替代劑量須至少加倍（即 40–60 mg/day，分2-3次），因 mitotane 誘導肝 CYP3A4 活性、加速 glucocorticoid 失活；mitotane 同時增加循環 CBG，進一步降低 free cortisol 分率
  • 單一轉移灶可考慮手術或 radiofrequency ablation
  • 腫瘤復發/進展：established 一線 cytotoxic 化療為 cisplatin + etoposide + doxorubicin（併用持續 mitotane）
  • 疼痛性骨轉移可用放射治療緩解
  • 預後：ACC 整體預後仍差，5年存活率 30–40%，metastatic ACC median survival 僅約 15個月

三、Adrenal Incidentaloma

定義：非因 adrenal 症狀而做的 imaging，偶然發現的 adrenal mass

prevalence：約 4% 的腹部CT患者意外發現 adrenal mass；prevalence隨年齡增加

🆕 2023 ESE / ENSAT Adrenal Incidentaloma Guideline（Fassnacht et al. Eur J Endocrinol 2023;189(1):G1-G42）為當前最新依據，Harrison 22e Ch.398 沿用相同架構，相較 2016 版有數項 practice-changing 更新（下方已整合）：

  1. 「Mild Autonomous Cortisol Secretion（MACS）」取代舊稱「subclinical Cushing’s / autonomous cortisol secretion（ACS）」。
  2. benign腺瘤判定改為單看密度，不再用 < 4 cm 大小門檻：unenhanced CT 均質 + HU ≤ 10 → 判定benign，不論大小，免追蹤影像。
  3. MACS 定義：無 overt Cushing 臨床表現者，1 mg ODST 後 serum cortisol > 50 nmol/L（>1.8 µg/dL） 即為 MACS（不再分「possible/autonomous」三段）。MACS 與cardiovascular病、T2DM、mortality上升相關。
  4. 不確定性病灶（indeterminate）建議多專科團隊討論；只有 > 4 cm 且 inhomogeneous 或 HU > 20 malignant風險夠高才常規手術。年輕（< 40 歲）及孕婦更積極手術。

Unilateral adrenal mass 分類與盛行率（Harrison 22e Table 398-5，選錄）：benign 佔絕大多數——endocrine-inactive adenoma 40–70%、cortisol-producing/MACS adenoma 20–50%、aldosterone-producing adenoma 2–5%、overt Cushing’s adenoma 1–4%、pheochromocytoma 1–5%、myelolipoma 3–6%；malignant 相對少見——metastases（most常breast/lung）3–7%、ACC 0.4–4%、malignant pheochromocytoma <1%。雙側 adrenal enlargement/mass 另需考慮 CAH、bilateral macronodular hyperplasia、bilateral hemorrhage（antiphospholipid syndrome、Waterhouse-Friderichsen）、granuloma、amyloidosis、TB 等 infiltrative disease。

評估流程（整合 2023 ESE + Harrison 22e Ch.398）：所有 >1 cm 的 adrenal mass 都需評估兩個核心問題：(1) 是否自主分泌賀爾蒙？(2) 是benign或malignant？

  1. 功能性評估（所有患者）：
    • 1 mg-DST（ODST）（所有患者） → 篩 MACS（cutoff serum cortisol > 50 nmol/L / >1.8 µg/dL）；MACS 患者須評估並治療相關共病（HTN、T2DM、bone疏鬆）
    • plasma/尿 Fractionated Metanephrines（所有患者，即使無症狀） → 排除Pheo（未治療Pheo風險極大，此為 mandatory workup）
    • 臨床懷疑Cushing’s → 加測 24h UFC、salivary cortisol
    • hypertension → paired plasma renin & aldosterone（排除PA）
    • 懷疑ACC（腫瘤≥4cm併HU>20或heterogeneous density）→ 血清17OHP、DHEAS、A4；女性另加testosterone、男性/停經後女性加estradiol
    • 雙側mass → 血清17OHP（排除CAH）
    • 懷疑雙側adrenal轉移 → paired early-morning ACTH與cortisol（排除adrenal insufficiency）
  2. malignant風險評估（2023 ESE，依 unenhanced CT）：
特徵benign（免追蹤）不確定 / malignant疑慮
Unenhanced CT HU≤ 10 HU（均質）→ 判定benign，不論大小> 10 HU（需進一步評估）
大小 + 外觀—> 4 cm 且 inhomogeneous 或 HU > 20 → malignant風險足以建議手術
CT對比劑洗退absolute washout > 60%（傳統參考）低洗退
病史無malignancy史有癌症病史（部分為轉移癌）
  1. 不確定病灶處置：>40mm且HU 10-20（或<40mm且HU>20）→ 多專科團隊討論 → interval imaging 6-12個月或 urine steroid metabolomics（若可行）；仍不確定可考慮 FDG-PET/CT；陽性或高度懷疑者進入 surgery，並須先排除 pheochromocytoma、若懷疑ACC須先做staging影像（CT chest/abdomen/pelvis）、確認 Cushing’s syndrome 屬 ACTH-independent（測plasma ACTH）
  2. Follow-up：均質且 HU ≤ 10 的benign病灶 不需常規影像追蹤；indeterminate 病灶依上述流程走 interval imaging 或多專科團隊評估。

圖：Management of the patient with an incidentally discovered adrenal mass——同步評估 malignancy（unenhanced CT 依大小/HU 分流）與 hormone excess（1mg-DST全員+依臨床情境加測），二軸交會決定 no further workup、interval imaging、multidisciplinary discussion 或 surgery (Harrison 22e Fig. 398-13；PDF p.23-24)。

⚠️ Clinical Pearls（adrenal mass／跨病因）

2023 ESE adrenal incidentaloma：unenhanced CT HU ≤ 10 + 均質 = benign，免追蹤影像（不再用 < 4 cm 大小門檻）

ACC 唯一有效 prognostic marker = Ki67（非 Weiss score）：Ki67 ≥10% 高復發風險，ENSAT stage III/IV 或 Ki67 ≥10% 建議 adjuvant mitotane ≥2年，治療濃度 14–20 mg/L

Mitotane 使用時 glucocorticoid 替代要「加倍」：mitotane 誘導 CYP3A4 加速 glucocorticoid 代謝，hydrocortisone 需 40–60 mg/day（一般AI替代量的2倍以上）

🎯 內專考點

  • 術後共病多改善 → 降壓/降糖藥常需「減量」（非增加）：cortisol來源移除後，HTN、hyperglycemia、hypokalemia多改善。 ﹝考 110-100﹞

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四、References

  1. Bornstein SR, et al. Endocrine Society Adrenal Insufficiency Guideline — J Clin Endocrinol Metab 2016;101(2):364-389
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  3. Funder JW, et al. Endocrine Society Primary Aldosteronism Guideline — J Clin Endocrinol Metab 2016;101(5):1889-1916
  4. Lenders JWM, et al. Endocrine Society Pheochromocytoma & Paraganglioma Guideline — J Clin Endocrinol Metab 2014;99(6):1915-1942
  5. 🆕 Fassnacht M, et al. ESE/ENSAT Clinical Practice Guidelines: Management of Adrenal Incidentalomas（含 MACS 定義、HU≤10 benign判定） — Eur J Endocrinol 2023;189(1):G1-G42. PMID: 37318239 | DOI
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  7. Nieman LK. Cushing’s Syndrome Review — NEJM 2015;373(18):1737-1753
  8. Pocket Medicine 9th Edition — Endocrinology, pp. 519–527
  9. 🆕 Arlt W, Prete A. Disorders of the Adrenal Cortex. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 22nd ed. Ch. 398. (Chapter 398_ Disorders of the Adrenal Cortex.pdf)
  10. Beuschlein F, et al. European Society of Endocrinology and Endocrine Society Joint Clinical Guideline: Diagnosis and therapy of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2024;109:1657.
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  12. Wu X, et al. [¹¹C]metomidate PET-CT versus adrenal vein sampling for diagnosing surgically curable primary aldosteronism: a prospective, within-patient trial. Nat Med 2023;29:190. PMID: 36646800.
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  14. 🆕 Vaidya A, Findling J, Bancos I. Adrenal Insufficiency in Adults: A Review. JAMA. 2025;334(8):714-725. doi:10.1001/jama.2025.5485

最後更新：2026-08-05（整合 JAMA 2025 Review「Adrenal Insufficiency in Adults」(Vaidya et al.)：三型AI機轉對照圖、病因總覽表、診斷/治療對照總表、初步診斷流程圖、更完整 stress-dose glucocorticoid 分級表、Glucocorticoid Withdrawal Syndrome 子題、cortisol-binding protein 異常子題，5 張原始圖表）

最後更新：2026-08-05（整合 Harrison 22e Ch.398 全文：新增 Adrenocortical Carcinoma 與 Congenital Adrenal Hyperplasia 兩章、Glucocorticoid-Induced AI 子題、AI/Cushing’s/PA 診斷演算法圖、9 張原始圖表）

最後更新：2026-06-15（整合 2023 ESE/ENSAT adrenal incidentaloma 指引—MACS、HU≤10；osilodrostat 適應症；Pocket Medicine 9th Ed.）

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