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Adrenal35 題・104–114
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🔍 Adrenal Insufficiency — Clinical Overview

本篇為 adrenal 拆分子篇

母篇（anatomy／steroidogenesis、adrenal mass 與 ACC、incidentaloma）：Adrenal Disorders（總覽） 姊妹篇：Adrenal Insufficiency｜Cushing’s Syndrome｜Primary Aldosteronism｜ Paraganglioma

Adrenal insufficiency 依機轉分三型：primary（adrenal cortex 本身破壞/抑制，cortisol/aldosterone/DHEA 三者皆缺乏）、secondary（anterior pituitary 破壞/抑制，corticotropin 缺乏但 aldosterone 因獨立受 RAAS/血鉀調控而不受影響）、glucocorticoid-induced（GI-AI）（exogenous glucocorticoid 抑制整條 HPA axis，本質上是 CRH 缺乏所致的 secondary/tertiary AI）(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725)。

圖：三型 AI 的機轉對照——primary AI 為雙側 adrenal cortex 破壞/抑制，cortisol/aldosterone/DHEA 全數缺乏，且因喪失負回饋而 CRH/corticotropin 代償性上升；secondary AI 為 anterior pituitary 破壞/抑制，corticotropin 缺乏致 cortisol/DHEA 缺乏，但 aldosterone 因獨立受 RAAS/血鉀調控而維持正常；GI-AI 為 exogenous glucocorticoid 抑制整條 HPA axis（CRH 減少），本質上等同 secondary/tertiary AI，aldosterone 同樣保留 (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Fig. 1；PDF p.3)。

Epidemiology

Well-documented permanent AI 盛行率約 5/10,000；hypothalamic-pituitary origin（secondary）最常見（3/10,000），primary AI 盛行率 2/10,000（約一半 autoimmune destruction，另一半為 genetic，多數為 CAH 造成 glucocorticoid synthesis 酵素缺陷）。Glucocorticoid-Induced Adrenal Insufficiency（GI-AI） 因 exogenous glucocorticoid 抑制 HPA axis，遠比上述更常見，已開發國家盛行率估計 0.5–2%。(Harrison 22e Ch. 398)

JAMA 2025 review 補充數據：primary + secondary AI 合計盛行率 <279/百萬人（歐洲各國 registry：Italy 117/百萬、Norway 144/百萬、Iceland 221/百萬；南韓較低僅 4/百萬）(inferred: 差異可能反映種族/照護體系與 ascertainment 方法不同)；secondary AI 全球盛行率估計 140–279/百萬。相對地，GI-AI 是全球最常見的 AI 型態——已開發國家約 1–3% 成人正在使用 glucocorticoid 治療，daily dose ≥5 mg prednisone（或其等效劑量）連續 3–4 週以上即可誘發。Immune checkpoint inhibitor 可致不可逆的 primary 或 secondary AI，絕大多數表現為 hypophysitis 造成的 secondary AI：ipilimumab 3.2%、nivolumab 或 pembrolizumab 0.4%、atezolizumab <0.1%、nivolumab+ipilimumab 併用 6.4%，typically 於治療開始後 2–8 個月發生；約 5% 的 checkpoint inhibitor–induced AI 為 autoimmune adrenalitis 造成的 primary AI。Opioid（morphine、oxycodone、fentanyl）可抑制 hypothalamic CRH 誘發 AI，但各 opioid 之間抑制程度差異大且不可預期。(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725)

圖：Primary／Secondary／Glucocorticoid-induced 三型 AI 病因總覽表，含 GI-AI 各種 exogenous glucocorticoid 給藥途徑（oral/IV/inhaled/intranasal/intra-articular/topical）與 secondary AI 常被忽略的藥物病因（opioid、megestrol acetate）(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Table 1；PDF p.4)。

分類

類型原因ACTHCortisol
Primary AI（Addison’s disease）adrenal 本身 destruction：autoimmune（最常見）、TB（calcification）、lymphoma、hemorrhage（Waterhouse-Friderichsen）↑（ACTH代償性升高）↓
Secondary AIpituitary 功能低下（ACTH↓）：pituitary adenoma、手術、Sheehan’s↓↓
Tertiary AIexogenous corticosteroid（最常見）→ HPA axis抑制↓↓

Primary vs Secondary AI 鑑別：

特徵Primary（Addison’s）Secondary
Hyperpigmentation是（ACTH刺激MSH → melanin）否，反而 alabaster-colored pale skin（POMC-derived peptide 缺乏）
Aldosterone缺乏（低Na⁺、高K⁺）是否（Aldosterone受RAAS調控，不受ACTH）
hypotension嚴重輕度
ACTH↑↑↓或正常

Primary AI 病因（Harrison 22e Table 398-7）：最常見為 autoimmune adrenalitis（isolated 佔30–40%，其餘60–70%屬 autoimmune polyglandular syndrome）。

  • APS1（AIRE 基因，autosomal recessive）：亦稱 APECED（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy），常伴 hypoparathyroidism、慢性 mucocutaneous candidiasis（通常先於 AI 數年至數十年出現）、少數 lymphoma。
  • APS2（polygenic，與 HLA-DR3、CTLA-4、PTPN22、CLEC16A 相關）：更常見，伴 autoimmune thyroid disease、T1DM、premature ovarian failure、vitiligo、pernicious anemia。
  • CAH（見六）與 congenital lipoid adrenal hyperplasia（STAR/CYP11A1）。
  • X-linked adrenoleukodystrophy（X-ALD，ABCD1 基因）：peroxisomal very-long-chain fatty acid（VLCFA）代謝異常，發生率 1:20,000 男性；~50% 兒童期快速進展白質病變（cerebral ALD）、35% 青少年/成年早期 adrenomyeloneuropathy（AMN）、15% 僅表現 AI。男性 primary AI 若 autoantibody 陰性，須測 plasma VLCFA 排除 X-ALD。
  • 其他罕見：adrenal infection（TB、HIV、CMV、histoplasmosis、coccidioidomycosis）、infiltration（metastases、lymphoma、sarcoidosis、amyloidosis、hemochromatosis）、adrenal hemorrhage（meningococcal sepsis = Waterhouse-Friderichsen syndrome、antiphospholipid syndrome）、drug-induced（mitotane、ketoconazole、osilodrostat、immune checkpoint inhibitor）、bilateral adrenalectomy。

Secondary AI 病因（Harrison 22e Table 398-8）：絕大多數為 pituitary/hypothalamic tumor 或其手術/放療所致；其他含 pituitary apoplexy（含 Sheehan’s syndrome，產後大出血致 pituitary infarction）、autoimmune hypophysitis（常與懷孕相關）、pituitary infiltration（TB、sarcoidosis、Wegener’s、metastases）、drug-induced（chronic glucocorticoid excess、immune checkpoint inhibitor、opioid、interferon-alpha）；先天性含 isolated ACTH deficiency（TBX19/Tpit）與 combined pituitary hormone deficiency（PROP-1、HESX1、LHX3、LHX4、SOX3）、POMC deficiency（早發性肥胖 + 紅髮色素沉著）。

臨床表現（chronic AI）

  • Fatigue、Weakness、體重減輕、anorexia
  • Myalgia、joint pain、fever（非典型表現，易被忽略致漏診）
  • Normochromic anemia、lymphocytosis、eosinophilia；TSH 因 cortisol 對 TSH release 的 negative feedback 消失而輕度上升（非下降）
  • Orthostatic hypotension（primary AI 更明顯，因合併 mineralocorticoid 缺乏）
  • Hyponatremia（primary：mineralocorticoid缺乏為主；secondary：cortisol對 AVP release 抑制消失致 mild SIADH）、Potassium Homeostasis（hyperkalemia，Primary AI才有）
  • Hyperpigmentation（Primary AI，excess POMC-derived peptide 刺激 melanocyte；最明顯於摩擦處：palmar creases、dorsal foot、nipples/axilla、oral mucosa）
  • Hypoglycemia（兒童更常見）
  • Salt craving、abdominal pain、nausea/vomiting、dizziness（primary AI，mineralocorticoid deficiency）
  • 女性因 adrenal androgen 缺乏：libido↓、axillary/pubic hair 脫落、skin 乾癢（男性 gonadal androgen 可代償，故此症狀主要見於女性）

Hyponatremia 見於 primary AI 診斷時約 80% 病人，hyperkalemia 約 40%。

診斷

Cosyntropin（ACTH Stimulation Test）：標準診斷方法（來源：Pocket Medicine 9th Ed. / Harrison 22e）

  • 250μg IV/IM（ACTH 1-24，即 cosyntropin）→ 30–60分鐘後測Cortisol
  • 正常 = cortisol >450–500 nmol/L（16–18 μg/dL）（確切 cutoff 依 assay 而異）
  • 在Primary AI中異常（adrenal病變無法輸出）
  • 在 chronic secondary AI 中異常（adrenal 因 atrophy 無法反應）；HPA disruption 早期（如4週內）仍可能對 exogenous ACTH 有反應，此時 ITT（insulin tolerance test） 為替代方案，但 contraindicated in coronary/cerebrovascular disease 或 seizure disorder
  • 低劑量（1 μg）cosyntropin test 無明確優勢，且缺乏商用製劑，不建議常規使用
  • 注意：所有glucocorticoid（包括乳膏、吸入劑、滴眼液、joint內）都影響基線Cortisol；高或低Cortisol結合蛋白（如使用OCP婦女、嚴重低白蛋白血症）時閾值不可靠

其他刺激測試：Overnight metyrapone test（阻斷 11β-hydroxylase 轉換 11-deoxycortisol→cortisol，正常人 negative feedback 解除致 ACTH↑、11-deoxycortisol >287 nmol/L）；home-waking salivary cortisone 為新興非侵入性替代方案，仍在驗證中。

不刺激情況下，清晨serumCortisol（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：

  • <3 μg/dL：幾乎可診斷AI（住院病患除外）
  • ≥15 μg/dL：排除chronicAI

plasmaACTH：Primary AI（↑）vs Secondary/Tertiary AI（↓或低正常值）；確診 AI 後，plasma ACTH 是分辨 primary vs secondary 的下一步，primary 另有 plasma renin 升高（mineralocorticoid deficiency 佐證）。

其他異常實驗室：hypoglycemia、嗜酸球增多、lymphocyte增多、±嗜中性球減少

重要原則：疑似 adrenal crisis 時不應等診斷確認才治療——應先抽 baseline cortisol、立即給予補充治療，延後正式 stimulation test。

JAMA 2025 review 補充之精確診斷切點（分屬不同世代研究，數值略有差異，供交叉參照，非取代上方 Pocket Medicine 切點）：

  • 清晨 cortisol >16 μg/dL 對 AI 之 negative predictive value 98.7%；<3.6 μg/dL 之 positive predictive value 93.2%（Struja et al. Endocr Pract 2017；804 例世代，AI 盛行率 46.7%）
  • 清晨 cortisol ≥10 μg/dL 於 98.8% 病人排除 AI（Han et al. J Clin Endocrinol Metab 2024；1135 例世代）
  • 清晨 cortisol <3.0 μg/dL 對 AI 99.7% specific；>12.7 μg/dL 98.9% sensitive；3–12.7 μg/dL 之間屬 indeterminate（Manosroi et al. PLoS One 2019；416 例世代）
  • Early-morning salivary free cortisol >180 ng/dL（5 nmol/L）可排除 AI，sensitivity 95%——新興居家非侵入性篩檢方法 (inferred: 目前仍需與清晨血清 cortisol 交叉驗證，尚未取代標準檢驗)
  • Corticotropin 輔助分型：primary AI 幾乎皆 >100 pg/mL（參考範圍 15–65 pg/mL）；secondary 與 GI-AI 則多 <20 pg/mL
  • DHEAS 輔助診斷：DHEAS 濃度是 cortisol 的 3–6 個數量級、半衰期 7–10 小時，為 HPA axis 受損之穩定 marker；未使用過 glucocorticoid 病人中診斷準確度 AUC 0.83；清晨 cortisol 落在 indeterminate 範圍（5–9.9 μg/dL）且 DHEAS >60 μg/dL 時，98.7% 病人可排除 AI（Han et al. JCEM 2024）
  • Cosyntropin stimulation test 診斷表現：一篇納入 28 研究、1437 例 secondary AI 病人之統合分析顯示，250 μg cosyntropin 後 30 或 60 分鐘 cortisol <18–20 μg/dL 之 sensitivity 僅 64%、specificity 93%——部分 secondary AI（尤其 corticotropin 缺乏時間尚短者，如數天至數週內）可能出現偽陰性（Ospina et al. JCEM 2016）

圖：JAMA 2025 建議之 AI 診斷初步流程——先評估 hemodynamic instability（不穩定者立即給高劑量 parenteral glucocorticoid，不等檢驗結果）；穩定病人測清晨 cortisol + corticotropin + DHEAS 三者：cortisol <5 μg/dL 依 corticotropin/DHEAS 分 primary 或 secondary/GI-AI；cortisol 5–10 μg/dL 為 indeterminate，需重測或做 cosyntropin stimulation test（>18 μg/dL 為 adequate stimulation，排除 AI；≤5 μg/dL 或 inadequate stimulation 則支持 secondary/GI-AI 診斷）；cortisol >10 μg/dL 且 corticotropin/DHEAS 皆正常則 AI 可能性極低 (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Fig. 2；PDF p.6)。此流程聚焦「先分辨要不要治、走哪條路」的第一步，與下方 Harrison Fig.398-16（分辨 primary vs secondary 病因、決定影像/抗體檢查）互補、非取代關係。

圖：Management of the patient with suspected adrenal insufficiency——臨床懷疑 → cosyntropin screening/confirmation → plasma ACTH/renin/aldosterone 做 differential diagnosis → primary（高ACTH、高renin、低aldosterone）走 glucocorticoid+mineralocorticoid replacement + adrenal autoantibody（陽性=autoimmune/APS；陰性查 chest x-ray/17-OHP/男性測VLCFA/adrenal CT）；secondary（低-normal ACTH、正常renin/aldosterone）走 glucocorticoid replacement + MRI pituitary（陽性=hypothalamic-pituitary mass lesion；陰性查用藥史/頭部外傷史/isolated ACTH deficiency） (Harrison 22e Fig. 398-16；PDF p.33-34)。

治療

圖：三型 AI（primary/secondary/GI-AI）之診斷與治療快速對照總表——涵蓋 pretest probability 症狀比例、常規檢驗、診斷檢查、glucocorticoid/mineralocorticoid 治療與 monitoring 建議之並排比較 (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Table 2；PDF p.5)。

chronic替代：

  • Prednisone ~4–5 mg PO qam 或 Hydrocortisone 15–25 mg PO qd（分2-3次，早上劑量較大以模擬 circadian rhythm，2/3 早上 1/3 下午早）
  • Equipotency 概估（以 1 mg hydrocortisone 為基準）：1.6 mg cortisone acetate、0.2 mg prednisolone、0.25 mg prednisone、0.025 mg dexamethasone；長效 prednisolone/dexamethasone 因在生理低 cortisol 時段仍持續活化 GR，較不建議作為長期 first-line（glucocorticoid exposure 偏高）
  • 標準 IR hydrocortisone 無法模擬生理 circadian 節律（見 Fig. 398-3）；modified-release hydrocortisone 製劑試圖重現此節律，兒童 CAH 治療已有初步成效
  • 懷孕期最後三個月 hydrocortisone 劑量常需增加 50%，且至少一半每日劑量應於清晨服用
  • Primary AI + Aldosterone缺乏：Fludrocortisone 100–150 μg PO qam（依 BP/sitting-standing posture、serum Na/K、plasma renin 監測調整；renin 應維持在正常值上段。40 μg fludrocortisone ≈ 100 μg hydrocortisone 的 mineralocorticoid activity；prednisone/prednisolone mineralocorticoid activity 較弱、dexamethasone 幾乎無。夏季/高溫環境可能需增加 50–100 μg。Secondary AI不需要，因Aldosterone受RAAS調控）
  • Adrenal androgen replacement（DHEA 25–50 mg qd）：可考慮於缺乏能量或女性 libido 缺乏症狀持續者，監測 DHEAS/androstenedione/testosterone/SHBG
    • 證據強度（JAMA 2025 review）：一篇納入 10 RCTs、264 例病人之統合分析顯示 DHEA replacement 僅有小幅臨床效益——general quality of life 之 pooled SMD 0.21（95% CI 0.08–0.33）、depression 之 pooled SMD 0.23（95% CI 0.04–0.42）（Alkatib et al. JCEM 2009）。建議起始劑量 25 mg/day，滴定至 mid-normal serum DHEAS；若治療 6 個月後無症狀改善，可停用。過量徵象：acne、hirsutism。
  • 備用：Hydrocortisone 100 mg 預填充IM注射劑，供緊急院外使用；所有病人應攜帶 steroid emergency card/bracelet
  • 手術/嚴重疾病/壓力：Sick Day Rules = 一般 intercurrent illness（fever + bed rest）劑量加倍，major illness/surgery/trauma 給 hydrocortisone 100 mg IV/IM bolus + 200 mg/24h infusion（或 bolus 分次）——下方 Table 3 為 JAMA 2025 review 依情境細分之完整版本，可作為臨床速查表
  • Monitoring：主要依臨床病史/理學檢查（體重、血壓）判斷過量或不足；plasma ACTH、24h UFC、cortisol day curve 均不可靠。長期 supraphysiologic（≥30 mg/day hydrocortisone 或以上）須做 bone mineral density 監測

圖：Stress-dose glucocorticoid 分級表（改編自 2024 European Society of Endocrinology/Endocrine Society joint guideline）——依情境分「minor stress」（bed rest/發燒/口服抗生素/顯著情緒壓力：hydrocortisone 加至 40 mg/day 分 3 次，或 prednisone 加至 10 mg/day，持續 2–5 天）、「minor surgery」（局部麻醉手術：hydrocortisone 40 mg/day 分次，含術前 1 小時劑量）、「bowel procedures 不含全身麻醉」（維持或雙倍平常劑量）、「major stress/adrenal crisis」（嚴重感染/創傷/大出血/血液動力學不穩：hydrocortisone 100 mg IV/IM bolus 立即給，後續每 6 小時 50 mg 或 200 mg/24h 連續輸注）、全身或半身麻醉手術（術中/術後分段給藥方案）、以及 labor and vaginal delivery（onset of labor 時 100 mg IV bolus，後續每 6 小時 50 mg 或 200 mg/24h） (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Table 3；PDF p.8)。

重症/shock中的adrenal功能不全：

  • 重症患者Cortisol結合蛋白低，診斷困難
  • 大多數shock不需常規測AI（除非：adrenalinfarction/hemorrhage、Waterhouse-Friderichsen、CNS/pituitaryhemorrhage）
  • 若高度懷疑hypotension患者有AI：早期給予corticosteroid
  • 劑量：Hydrocortisone 100 mg IV，後每6小時50 mg IV

Adrenal Crisis

急症！

流行病學（inferred from Harrison 22e）：prospective data 顯示約 8.3 adrenal crises 與 0.5 crisis-related deaths / 100 patient-years。

誘因：

  • 預存AI + 嚴重infection或GI疾病
  • 雙側adrenalhemorrhage或infarction
  • pituitaryinfarction（Pituitary apoplexy）
  • 未治療AI患者先給Levothyroxine（thyroid hormone 補充啟動 cortisol 代謝）

臨床：

  • 嚴重hypotension、Shock、食慾不振、nausea vomiting、腹痛、虛弱、疲勞、意識改變、fever
  • hypoglycemia、低鈉血症、高鉀血症（Primary AI）
  • 可 mimic acute abdomen（abdominal tenderness）或 neurologic disease（意識改變漸進至 stupor/coma）

治療：

  • Hydrocortisone 100 mg IV push（立刻）→ 後每6小時 50 mg IV（或 200 mg/24h continuous infusion）
  • 大量靜脈輸液（Normal saline，初始速率約 1 L/h + 持續 cardiac monitoring）
  • 不等診斷確認，先給藥；先抽 baseline cortisol 供事後判讀即可，不應延誤治療
  • Mineralocorticoid replacement 待每日 hydrocortisone 劑量降至 <50 mg 後才加（因高劑量 hydrocortisone 本身已提供足夠 MR 活化）
  • 積極治療誘因

Glucocorticoid-Induced Adrenal Insufficiency（GI-AI）🆕

Exogenous glucocorticoid 治療的潛在副作用是抑制 HPA axis，任何給藥途徑（oral、topical、inhaled、intranasal、intraarticular）都可能造成 GI-AI。風險因子：治療時間長短、給藥途徑、glucocorticoid dose/potency、合併使用干擾 glucocorticoid 代謝的藥物、個體易感性。已開發國家中長期口服 glucocorticoid 使用者 GI-AI 發生率估計 0.5–1.8%；supraphysiologic dose 使用 >3–4 週者風險最高；inhaled glucocorticoid 約 8% 出現 GI-AI，高劑量/療程 >1 年時上升至 21–27%；intra-articular injection 使用者約半數可出現（但此族群證據有限）。同時使用強效 CYP3A4 inhibitor（多種 antibiotic、antifungal、protease inhibitor，ritonavir 是最常見致病藥物）會大幅增加 GI-AI 風險（抑制 glucocorticoid 代謝清除）；opioid 也可能鈍化 HPA axis 反應。

處置：治療需求已解除且療程 <3–4 週 → glucocorticoid 可直接停藥；長期治療者則應逐漸 taper 至 physiologic dose（如 prednisone 3–5 mg）再評估。Taper 過程中若出現 malaise、fatigue、nausea、肌肉/joint痛、睡眠障礙等 glucocorticoid withdrawal 症狀，可暫時提高劑量並放慢後續 taper 速度。達到 physiologic dose 後可用清晨 serum cortisol 評估 HPA axis 恢復可能性：<150 nmol/L（5 μg/dL）高度提示仍有 GI-AI；>300 nmol/L（10 μg/dL）符合 HPA axis 已恢復；不確定範圍可考慮 cosyntropin stimulation test。已確立 GI-AI 者，處置原則同其他 secondary AI（每日 glucocorticoid 替代 + stress dose coverage），因 aldosterone 分泌保留（RAAS 調控），不需 mineralocorticoid 替代。

JAMA 2025 review 補充數據與臨床要點：

  • Inhaled glucocorticoid 使用者中 GI-AI 盛行率 7.8%（95% CI 4.2–13.9%），劑量/療程越高風險越高：fluticasone propionate ≥500 μg/day 者升至 21%（95% CI 12–35.5%），療程 >12 個月者升至 27.4%（95% CI 17.7–39.8%）。Intra-articular glucocorticoid injection 於 3 個月內重複施打同樣可致 HPA axis suppression。
  • Glucocorticoid Withdrawal Syndrome 需與 GI-AI 鑑別（兩者症狀重疊、易混淆）🆕：taper 過程中（尤其劑量仍屬 supraphysiologic 時，例如 prednisone 由 10 mg 減至 7.5 mg）可出現 myalgia、arthralgia、fatigue、weakness、mood change 等 withdrawal 症狀；若當下 glucocorticoid 劑量仍是 supraphysiologic，withdrawal syndrome 之可能性通常高於真正的 AI。緩解方式：拉長 taper 間隔（如每 2 週而非每週調整劑量）或縮小每次減量幅度（prednisone 每次減 1 mg 而非 2.5 mg，或改採隔日給藥）。
  • 與多數 primary/secondary AI 不同，GI-AI 之 HPA axis 有機會完全恢復並停藥，但此過程可能長達數月甚至數年；監測建議於最近一次 glucocorticoid 劑量後 24 小時測清晨 cortisol（避免殘留 exogenous glucocorticoid 干擾檢驗結果），達 ≥10 μg/dL 即可考慮停藥。
  • GI-AI 病人的 adrenal crisis 風險與衛教落差不可輕忽：研究顯示 37% GI-AI 病人曾發生至少 1 次 adrenal crisis，且 crisis per person-year 高於 primary/secondary AI；但 GI-AI 病人相對較少被開立 injectable glucocorticoid 或配戴 medical alert 標識，對 stress dosing 的自我調整也明顯較不熟悉，可能反映臨床上誤認為「GI-AI 只是暫時性、不需積極衛教」，以及較少由 endocrinologist 照護。不應因 GI-AI 理論上可逆，就降低衛教與緊急預防的重視程度。

Special Considerations：Cortisol-Binding Protein 異常對診斷的干擾 🆕

約 95% 循環 cortisol 與 corticosteroid-binding globulin（CBG）或 albumin 結合，僅約 5% 為 free cortisol 具生物活性；評估疑似 AI 病人時，須留意會改變這些結合蛋白濃度的臨床情境，否則易誤判：

  • High estrogen states（雌激素性 CBG 上升）：estrogen-containing 口服避孕藥、hormone therapy、懷孕均會顯著提高肝臟 CBG 合成，使 total cortisol 濃度偏高，但 free cortisol 相對不變。此類病人可能因「total cortisol 表面正常」而被誤判排除 AI（偽陰性）。處置：停用 estrogen 來源滿 1 個月後再測 total cortisol 較準確；或直接測 free serum cortisol（僅少數特殊實驗室提供）。
  • Low serum albumin/protein states（如 cirrhosis、慢性病消耗）：與上述相反，此類病人 total cortisol 可能明顯偏低，但 free cortisol 仍正常，易被誤判為 AI 而接受不必要治療（偽陽性）。處置：優先測 free serum cortisol 或 salivary cortisol。
  • 臨床操作提醒：多數醫院常規檢驗僅提供 total cortisol，遇到上述兩類病人時應主動確認實驗室是否有 free cortisol 或 salivary cortisol 選項，避免單憑 total cortisol 誤診或漏診。(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725)

CAH 是一組因adrenal steroidogenesis 酵素（或其 cofactor）先天缺陷導致 glucocorticoid 合成障礙的體染色體隱性遺傳疾病，依阻斷位置不同可合併 mineralocorticoid 過多或不足、adrenal androgen 過多或不足。因 cortisol 合成不足解除對 HPA axis 的 negative feedback，pituitary ACTH 代償性升高，驅動 adrenal 增生（故名 hyperplasia）與上游未阻斷路徑之 precursor 堆積（含 adrenal androgen 過量）。

各 Variant（Harrison 22e Table 398-10）

Variant基因對 steroid 合成的影響血/尿診斷 marker
21-Hydroxylase deficiency（21OHD）CYP21A2Glucocorticoid缺乏、mineralocorticoid缺乏、adrenal androgen過量17-Hydroxyprogesterone（17OHP）、21-deoxycortisol（尿：pregnanetriol、17-hydroxypregnanolone、pregnanetriolone）
11β-Hydroxylase deficiency（11OHD）CYP11B1Glucocorticoid缺乏、mineralocorticoid過量（DOC堆積）、adrenal androgen過量11-deoxycortisol、11-deoxycorticosterone（尿：tetrahydro-11-deoxycortisol、tetrahydro-11-deoxycorticosterone）
17α-Hydroxylase deficiency（17OHD）CYP17A1（Glucocorticoid缺乏）、mineralocorticoid過量、androgen缺乏11-Deoxycorticosterone、corticosterone、pregnenolone、progesterone（尿：tetrahydro-11-deoxycorticosterone、tetrahydrocorticosterone、pregnenediol、pregnanediol）
3β-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency（3βHSD）HSD3B2Glucocorticoid缺乏、（mineralocorticoid缺乏）、adrenal androgen過量（女性）與 gonadal androgen缺乏（男性）17-Hydroxypregnanolone（尿：pregnanetriol）
P450 oxidoreductase deficiency（PORD）PORGlucocorticoid缺乏、（mineralocorticoid過量）、產前androgen過量與產後androgen缺乏、skeletal malformationPregnenolone、progesterone、17OHP（尿：pregnanediol、pregnanetriol）

21OHD 佔所有 CAH 的 90–95%，為最常見型態。CYP21A2 major loss-of-function mutation 導致 combined glucocorticoid + mineralocorticoid 缺乏（classic CAH，新生兒期表現，含 salt-wasting crisis）；較不嚴重的 mutation 只影響 glucocorticoid 合成（simple virilizing CAH，新生兒/兒童早期表現）；最輕微的 mutation 表現為 nonclassic CAH（青少年/成年早期才表現，glucocorticoid 合成多半保留）。

臨床表現

Androgen excess 存在於所有 21OHD 患者，表現光譜依嚴重度而異：新生女嬰 external genitalia virilization（46,XX disordered sex development, DSD）到年輕女性表現類似 polycystic ovary syndrome 的 hirsutism/oligomenorrhea。未做新生兒 screening 的國家，classic CAH 男嬰常在出生後數週以危及生命的 salt-wasting adrenal crisis表現；simple-virilizing genotype 表現 precocious pseudo-puberty 與 advanced bone age；nonclassic CAH 男性通常經家族 screening 才被發現。

Testicular adrenal rest tissue（TART）：男性 CAH 病人可發展 TART——具 adrenal 與 gonadal 雙重特徵的增生細胞，位於 rete testis，不應誤認為 testicular tumor；可壓迫損害精蟲生成、致不可逆 testicular fibrosis。

CAH 影像特徵（雙側均質 adrenal hyperplasia／macronodular hyperplasia／testicular TART 之 CT/MRI 範例，見 Harrison 22e Fig. 398-17；本次因與核心 diagnostic algorithm 圖表重複度高，未另行截取）。

治療

Glucocorticoid：比其他 primary AI 病因更複雜，除補足缺乏的 cortisol，還須抑制過高的 ACTH 驅動以控制 androgen 過量。目前 glucocorticoid 製劑仍無法完美模擬生理 diurnal cortisol 節律，易造成清晨 ACTH 持續刺激與後續 androgen 過量。Hydrocortisone 是預防 adrenal crisis 的良好選擇，但 androgen 控制較差時可能需較長效的 prednisolone。兒童：hydrocortisone 分次給藥，劑量約為正常 cortisol production rate 的 1–1.5 倍（~10–13 mg/m²/day）。成人若 hydrocortisone 不足以抑制 androgen 過量，可用 intermediate-acting glucocorticoid（如 prednisone）；為達生育（fertility）目的可短期使用 dexamethasone（但因代謝副作用大，限最短必要期間）。Modified-release hydrocortisone 已顯示可用較低每日劑量達到與 immediate-release hydrocortisone 相當的 steroid precursor 控制效果，於 CAH 治療前景promising。新藥 Crinecerfont（口服 corticotropin-releasing factor type 1 receptor antagonist）已顯示可降低控制 adrenal androgen 過量所需的 glucocorticoid 替代劑量。

監測：以 androstenedione 與 testosterone 為 overtreatment 指標，17OHP 維持在健康人正常參考範圍上緣為 undertreatment 的有用 marker；治療需依臨床疾病控制程度個別化滴定。手術/急性病/嚴重創傷時 stress-dose glucocorticoid 應加倍或三倍每日劑量（同其他 AI）。長期控制不良可致 adrenocortical hyperplasia（本病名由來）與 adrenomyelolipoma（良性但可能因缺乏自限性生長而需手術）；nodular area 可發展 autonomous adrenal androgen production 而對 glucocorticoid 治療反應不佳。

Mineralocorticoid：兒童因 kidney 發育中相對 mineralocorticoid resistance，需求較高，通常同時接受 mineralocorticoid + salt 補充；young adult 期應重新評估 mineralocorticoid reserve 是否仍需補充。Plasma renin 應定期監測、維持於正常值上段。

生育考量：Fertility 可能因 androgen 過量致慢性 anovulation 而受影響。兒童期治療目標著重 growth 與 pubertal development 正常化、預防 adrenal crisis 與 46,XX DSD 處置；成人期則轉為兼顧 fertility 與避免 glucocorticoid overtreatment 的 metabolic syndrome/osteoporosis 副作用。

⚠️ Clinical Pearls

Addison's disease = Primary AI：hyperpigmentation + 低Na + 高K（Aldosterone缺乏）

Adrenal crisis：立刻Hydrocortisone 100mg IV，不等診斷確認

CAH 90–95% 為 21-hydroxylase（CYP21A2）deficiency：診斷marker為17OHP；11β-OH（CYP11B1）與17α-OH（CYP17A1）deficiency 特殊之處是**合併mineralocorticoid過量（DOC堆積）**而非缺乏，臨床反而表現hypertension/hypokalemia

GI-AI 判斷 HPA axis 恢復：taper至physiologic dose後測清晨cortisol，<150 nmol/L（5 µg/dL）高度提示仍抑制、>300 nmol/L（10 µg/dL）符合已恢復

Glucocorticoid Withdrawal Syndrome ≠ AI：taper過程中若當下劑量仍是supraphysiologic，症狀（myalgia/arthralgia/fatigue/mood change）更可能是withdrawal syndrome而非真正AI；鑑別困難時優先放慢taper速度觀察，而非急著加量或診斷AI

DHEAS是穩定的HPA軸受損marker：半衰期7–10小時、濃度是cortisol的3–6個數量級，未用過glucocorticoid者診斷AUC 0.83；清晨cortisol落在indeterminate範圍（5–9.9 μg/dL）時，DHEAS >60 μg/dL可排除AI（98.7%）

Cortisol-binding protein異常會誤導AI診斷：高雌激素狀態（OCP/懷孕）使total cortisol假性偏高、可能掩蓋真正AI；低白蛋白（肝硬化）則使total cortisol假性偏低、可能誤診AI——兩者都應改測free serum cortisol或salivary cortisol

🎯 內專考點

  • Glucocorticoid deficiency 的非典型表現：可有肌痛、joint痛、fever、anemia、eosinophilia / lymphocytosis；TSH 常正常或輕度上升（非下降）。 ﹝考 114-101﹞
  • MEN2 與 MTC：MEN2A 與 MEN2B 都包含 medullary thyroid carcinoma；MEN2A 常合併 PHPT，MEN2B 有 mucosal neuromas + marfanoid habitus（別誤以為 2B 不含 MTC）。 ﹝考 114-102﹞

🔗 相關筆記

📚 References

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最後更新：2026-08-05（整合 Harrison 22e Ch.398 全文：新增 Adrenocortical Carcinoma 與 Congenital Adrenal Hyperplasia 兩章、Glucocorticoid-Induced AI 子題、AI/Cushing’s/PA 診斷演算法圖、9 張原始圖表）

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