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title: "Adrenal Insufficiency"
type: clinical-overview
specialty: ENDO
tags: [adrenal-disorders, adrenal-insufficiency, Addison, adrenal-crisis, glucocorticoid-induced, CAH, congenital-adrenal-hyperplasia]
created: 2026-08-11
updated: "2026"
modified: 2026-08-11
exam_topic: Adrenal
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# 🔍 Adrenal Insufficiency — Clinical Overview

> [!info] **本篇為 adrenal 拆分子篇**
> 母篇（anatomy／steroidogenesis、adrenal mass 與 ACC、incidentaloma）：[[Endocrinology(ENDO)/adrenal-disorders/adrenal-disorders_overview|Adrenal Disorders（總覽）]]
> 姊妹篇：[[Endocrinology(ENDO)/adrenal-disorders/adrenal-insufficiency_overview|Adrenal Insufficiency]]｜[[Endocrinology(ENDO)/adrenal-disorders/cushing-syndrome_overview|Cushing's Syndrome]]｜[[Endocrinology(ENDO)/adrenal-disorders/primary-aldosteronism_overview|Primary Aldosteronism]]｜[[Endocrinology(ENDO)/adrenal-disorders/pheochromocytoma-paraganglioma_overview|Pheochromocytoma / Paraganglioma]]

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Adrenal insufficiency 依機轉分三型：**primary**（adrenal cortex 本身破壞/抑制，cortisol/aldosterone/DHEA 三者皆缺乏）、**secondary**（anterior pituitary 破壞/抑制，corticotropin 缺乏但 aldosterone 因獨立受 RAAS/血鉀調控而不受影響）、**glucocorticoid-induced（GI-AI）**（exogenous glucocorticoid 抑制整條 HPA axis，本質上是 CRH 缺乏所致的 secondary/tertiary AI）(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725)。

![[jama2025-fig1-AI-pathophysiology.png]]

> 圖：三型 AI 的機轉對照——primary AI 為雙側 adrenal cortex 破壞/抑制，cortisol/aldosterone/DHEA 全數缺乏，且因喪失負回饋而 CRH/corticotropin 代償性上升；secondary AI 為 anterior pituitary 破壞/抑制，corticotropin 缺乏致 cortisol/DHEA 缺乏，但 aldosterone 因獨立受 RAAS/血鉀調控而維持正常；GI-AI 為 exogenous glucocorticoid 抑制整條 HPA axis（CRH 減少），本質上等同 secondary/tertiary AI，aldosterone 同樣保留 (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Fig. 1；PDF p.3)。

## Epidemiology

Well-documented permanent AI 盛行率約 5/10,000；hypothalamic-pituitary origin（secondary）最常見（3/10,000），primary AI 盛行率 2/10,000（約一半 autoimmune destruction，另一半為 genetic，多數為 CAH 造成 glucocorticoid synthesis 酵素缺陷）。**Glucocorticoid-Induced Adrenal Insufficiency（GI-AI）** 因 exogenous glucocorticoid 抑制 HPA axis，遠比上述更常見，已開發國家盛行率估計 0.5–2%。(Harrison 22e Ch. 398)

**JAMA 2025 review 補充數據**：primary + secondary AI 合計盛行率 <279/百萬人（歐洲各國 registry：Italy 117/百萬、Norway 144/百萬、Iceland 221/百萬；南韓較低僅 4/百萬）(inferred: 差異可能反映種族/照護體系與 ascertainment 方法不同)；secondary AI 全球盛行率估計 140–279/百萬。相對地，**GI-AI 是全球最常見的 AI 型態**——已開發國家約 1–3% 成人正在使用 glucocorticoid 治療，daily dose ≥5 mg prednisone（或其等效劑量）連續 3–4 週以上即可誘發。**Immune checkpoint inhibitor** 可致不可逆的 primary 或 secondary AI，絕大多數表現為 hypophysitis 造成的 secondary AI：ipilimumab 3.2%、nivolumab 或 pembrolizumab 0.4%、atezolizumab <0.1%、nivolumab+ipilimumab 併用 6.4%，typically 於治療開始後 2–8 個月發生；約 5% 的 checkpoint inhibitor–induced AI 為 autoimmune adrenalitis 造成的 primary AI。**Opioid**（morphine、oxycodone、fentanyl）可抑制 hypothalamic CRH 誘發 AI，但各 opioid 之間抑制程度差異大且不可預期。(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725)

![[jama2025-table1-AI-causes.png]]

> 圖：Primary／Secondary／Glucocorticoid-induced 三型 AI 病因總覽表，含 GI-AI 各種 exogenous glucocorticoid 給藥途徑（oral/IV/inhaled/intranasal/intra-articular/topical）與 secondary AI 常被忽略的藥物病因（opioid、megestrol acetate）(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Table 1；PDF p.4)。

## 分類

| 類型 | 原因 | ACTH | Cortisol |
|------|------|------|----------|
| **Primary AI（Addison's disease）** | adrenal 本身 destruction：autoimmune（最常見）、TB（calcification）、lymphoma、hemorrhage（Waterhouse-Friderichsen）| ↑（ACTH代償性升高）| ↓ |
| **Secondary AI** | pituitary 功能低下（ACTH↓）：pituitary adenoma、手術、Sheehan's | ↓ | ↓ |
| **Tertiary AI** | exogenous corticosteroid（最常見）→ HPA axis抑制 | ↓ | ↓ |

**Primary vs Secondary AI 鑑別**：

| 特徵 | Primary（Addison's）| Secondary |
|------|--------|---------|
| Hyperpigmentation | **是**（ACTH刺激MSH → melanin）| 否，反而 alabaster-colored pale skin（POMC-derived peptide 缺乏）|
| Aldosterone缺乏（低Na⁺、高K⁺）| **是** | 否（Aldosterone受RAAS調控，不受ACTH）|
| hypotension | 嚴重 | 輕度 |
| ACTH | ↑↑ | ↓或正常 |

**Primary AI 病因**（Harrison 22e Table 398-7）：最常見為 **autoimmune adrenalitis**（isolated 佔30–40%，其餘60–70%屬 autoimmune polyglandular syndrome）。
- **APS1（AIRE 基因，autosomal recessive）**：亦稱 APECED（autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy），常伴 hypoparathyroidism、慢性 mucocutaneous candidiasis（通常先於 AI 數年至數十年出現）、少數 lymphoma。
- **APS2（polygenic，與 HLA-DR3、CTLA-4、PTPN22、CLEC16A 相關）**：更常見，伴 autoimmune thyroid disease、T1DM、premature ovarian failure、vitiligo、pernicious anemia。
- **CAH**（見六）與 **congenital lipoid adrenal hyperplasia**（STAR/CYP11A1）。
- **X-linked adrenoleukodystrophy（X-ALD，ABCD1 基因）**：peroxisomal very-long-chain fatty acid（VLCFA）代謝異常，發生率 1:20,000 男性；~50% 兒童期快速進展白質病變（cerebral ALD）、35% 青少年/成年早期 adrenomyeloneuropathy（AMN）、15% 僅表現 AI。**男性 primary AI 若 autoantibody 陰性，須測 plasma VLCFA 排除 X-ALD**。
- 其他罕見：**adrenal infection**（TB、HIV、CMV、histoplasmosis、coccidioidomycosis）、**infiltration**（metastases、lymphoma、sarcoidosis、amyloidosis、hemochromatosis）、**adrenal hemorrhage**（meningococcal sepsis = Waterhouse-Friderichsen syndrome、antiphospholipid syndrome）、drug-induced（mitotane、ketoconazole、osilodrostat、immune checkpoint inhibitor）、bilateral adrenalectomy。

**Secondary AI 病因**（Harrison 22e Table 398-8）：絕大多數為 pituitary/hypothalamic tumor 或其手術/放療所致；其他含 pituitary apoplexy（含 Sheehan's syndrome，產後大出血致 pituitary infarction）、autoimmune hypophysitis（常與懷孕相關）、pituitary infiltration（TB、sarcoidosis、Wegener's、metastases）、drug-induced（chronic glucocorticoid excess、immune checkpoint inhibitor、opioid、interferon-alpha）；先天性含 isolated ACTH deficiency（*TBX19/Tpit*）與 combined pituitary hormone deficiency（*PROP-1*、*HESX1*、*LHX3*、*LHX4*、*SOX3*）、POMC deficiency（早發性肥胖 + 紅髮色素沉著）。

## 臨床表現（chronic AI）

- **Fatigue、Weakness**、體重減輕、anorexia
- Myalgia、joint pain、fever（非典型表現，易被忽略致漏診）
- Normochromic anemia、lymphocytosis、eosinophilia；TSH 因 cortisol 對 TSH release 的 negative feedback 消失而**輕度上升**（非下降）
- **Orthostatic hypotension**（primary AI 更明顯，因合併 mineralocorticoid 缺乏）
- **Hyponatremia**（primary：mineralocorticoid缺乏為主；secondary：cortisol對 AVP release 抑制消失致 mild SIADH）、[[Nephrology(NEP)/potassium-homeostasis/potassium-homeostasis_overview|Potassium Homeostasis]]（hyperkalemia，Primary AI才有）
- Hyperpigmentation（Primary AI，excess POMC-derived peptide 刺激 melanocyte；最明顯於摩擦處：palmar creases、dorsal foot、nipples/axilla、oral mucosa）
- Hypoglycemia（兒童更常見）
- Salt craving、abdominal pain、nausea/vomiting、dizziness（primary AI，mineralocorticoid deficiency）
- 女性因 adrenal androgen 缺乏：libido↓、axillary/pubic hair 脫落、skin 乾癢（男性 gonadal androgen 可代償，故此症狀主要見於女性）

Hyponatremia 見於 primary AI 診斷時約 80% 病人，hyperkalemia 約 40%。

## 診斷

**Cosyntropin（ACTH Stimulation Test）**：標準診斷方法（來源：Pocket Medicine 9th Ed. / Harrison 22e）
- 250μg IV/IM（ACTH 1-24，即 cosyntropin）→ 30–60分鐘後測Cortisol
- **正常 = cortisol >450–500 nmol/L（16–18 μg/dL）**（確切 cutoff 依 assay 而異）
- 在Primary AI中異常（adrenal病變無法輸出）
- 在 chronic secondary AI 中異常（adrenal 因 atrophy 無法反應）；HPA disruption 早期（如4週內）仍可能對 exogenous ACTH 有反應，此時 **ITT（insulin tolerance test）** 為替代方案，但 contraindicated in coronary/cerebrovascular disease 或 seizure disorder
- 低劑量（1 μg）cosyntropin test 無明確優勢，且缺乏商用製劑，不建議常規使用
- 注意：所有glucocorticoid（包括乳膏、吸入劑、滴眼液、joint內）都影響基線Cortisol；高或低Cortisol結合蛋白（如使用OCP婦女、嚴重低白蛋白血症）時閾值不可靠

**其他刺激測試**：**Overnight metyrapone test**（阻斷 11β-hydroxylase 轉換 11-deoxycortisol→cortisol，正常人 negative feedback 解除致 ACTH↑、11-deoxycortisol >287 nmol/L）；home-waking salivary cortisone 為新興非侵入性替代方案，仍在驗證中。

**不刺激情況下，清晨serumCortisol**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- **<3 μg/dL**：幾乎可診斷AI（住院病患除外）
- **≥15 μg/dL**：排除chronicAI

**plasmaACTH**：Primary AI（↑）vs Secondary/Tertiary AI（↓或低正常值）；確診 AI 後，plasma ACTH 是分辨 primary vs secondary 的下一步，primary 另有 plasma renin 升高（mineralocorticoid deficiency 佐證）。

**其他異常實驗室**：hypoglycemia、嗜酸球增多、lymphocyte增多、±嗜中性球減少

**重要原則**：疑似 **adrenal crisis 時不應等診斷確認才治療**——應先抽 baseline cortisol、立即給予補充治療，延後正式 stimulation test。

**JAMA 2025 review 補充之精確診斷切點**（分屬不同世代研究，數值略有差異，供交叉參照，非取代上方 Pocket Medicine 切點）：
- 清晨 cortisol >16 μg/dL 對 AI 之 negative predictive value 98.7%；<3.6 μg/dL 之 positive predictive value 93.2%（Struja et al. Endocr Pract 2017；804 例世代，AI 盛行率 46.7%）
- 清晨 cortisol ≥10 μg/dL 於 98.8% 病人排除 AI（Han et al. J Clin Endocrinol Metab 2024；1135 例世代）
- 清晨 cortisol <3.0 μg/dL 對 AI 99.7% specific；>12.7 μg/dL 98.9% sensitive；3–12.7 μg/dL 之間屬 indeterminate（Manosroi et al. PLoS One 2019；416 例世代）
- **Early-morning salivary free cortisol >180 ng/dL（5 nmol/L）可排除 AI，sensitivity 95%**——新興居家非侵入性篩檢方法 (inferred: 目前仍需與清晨血清 cortisol 交叉驗證，尚未取代標準檢驗)
- **Corticotropin 輔助分型**：primary AI 幾乎皆 >100 pg/mL（參考範圍 15–65 pg/mL）；secondary 與 GI-AI 則多 <20 pg/mL
- **DHEAS 輔助診斷**：DHEAS 濃度是 cortisol 的 3–6 個數量級、半衰期 7–10 小時，為 HPA axis 受損之穩定 marker；未使用過 glucocorticoid 病人中診斷準確度 AUC 0.83；清晨 cortisol 落在 indeterminate 範圍（5–9.9 μg/dL）且 DHEAS >60 μg/dL 時，98.7% 病人可排除 AI（Han et al. JCEM 2024）
- **Cosyntropin stimulation test 診斷表現**：一篇納入 28 研究、1437 例 secondary AI 病人之統合分析顯示，250 μg cosyntropin 後 30 或 60 分鐘 cortisol <18–20 μg/dL 之 sensitivity 僅 64%、specificity 93%——部分 secondary AI（尤其 corticotropin 缺乏時間尚短者，如數天至數週內）可能出現偽陰性（Ospina et al. JCEM 2016）

![[jama2025-fig2-AI-diagnostic-algorithm.png]]

> 圖：JAMA 2025 建議之 AI 診斷初步流程——先評估 hemodynamic instability（不穩定者立即給高劑量 parenteral glucocorticoid，不等檢驗結果）；穩定病人測清晨 cortisol + corticotropin + DHEAS 三者：cortisol <5 μg/dL 依 corticotropin/DHEAS 分 primary 或 secondary/GI-AI；cortisol 5–10 μg/dL 為 indeterminate，需重測或做 cosyntropin stimulation test（>18 μg/dL 為 adequate stimulation，排除 AI；≤5 μg/dL 或 inadequate stimulation 則支持 secondary/GI-AI 診斷）；cortisol >10 μg/dL 且 corticotropin/DHEAS 皆正常則 AI 可能性極低 (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Fig. 2；PDF p.6)。此流程聚焦「先分辨要不要治、走哪條路」的第一步，與下方 Harrison Fig.398-16（分辨 primary vs secondary 病因、決定影像/抗體檢查）互補、非取代關係。

![[adrenal-harrison22e-fig398-16-adrenal-insufficiency-diagnostic-algorithm.png]]

> 圖：Management of the patient with suspected adrenal insufficiency——臨床懷疑 → cosyntropin screening/confirmation → plasma ACTH/renin/aldosterone 做 differential diagnosis → primary（高ACTH、高renin、低aldosterone）走 glucocorticoid+mineralocorticoid replacement + adrenal autoantibody（陽性=autoimmune/APS；陰性查 chest x-ray/17-OHP/男性測VLCFA/adrenal CT）；secondary（低-normal ACTH、正常renin/aldosterone）走 glucocorticoid replacement + MRI pituitary（陽性=hypothalamic-pituitary mass lesion；陰性查用藥史/頭部外傷史/isolated ACTH deficiency） (Harrison 22e Fig. 398-16；PDF p.33-34)。

## 治療

![[jama2025-table2-AI-diagnosis-treatment.png]]

> 圖：三型 AI（primary/secondary/GI-AI）之診斷與治療快速對照總表——涵蓋 pretest probability 症狀比例、常規檢驗、診斷檢查、glucocorticoid/mineralocorticoid 治療與 monitoring 建議之並排比較 (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Table 2；PDF p.5)。

**chronic替代**：
- **Prednisone ~4–5 mg PO qam 或 Hydrocortisone 15–25 mg PO qd**（分2-3次，早上劑量較大以模擬 circadian rhythm，2/3 早上 1/3 下午早）
- Equipotency 概估（以 1 mg hydrocortisone 為基準）：**1.6 mg cortisone acetate、0.2 mg prednisolone、0.25 mg prednisone、0.025 mg dexamethasone**；長效 prednisolone/dexamethasone 因在生理低 cortisol 時段仍持續活化 GR，較不建議作為長期 first-line（glucocorticoid exposure 偏高）
- 標準 IR hydrocortisone 無法模擬生理 circadian 節律（見 Fig. 398-3）；**modified-release hydrocortisone** 製劑試圖重現此節律，兒童 CAH 治療已有初步成效
- 懷孕期最後三個月 hydrocortisone 劑量常需增加 50%，且至少一半每日劑量應於清晨服用
- Primary AI + Aldosterone缺乏：**Fludrocortisone 100–150 μg PO qam**（依 BP/sitting-standing posture、serum Na/K、plasma renin 監測調整；renin 應維持在正常值上段。40 μg fludrocortisone ≈ 100 μg hydrocortisone 的 mineralocorticoid activity；prednisone/prednisolone mineralocorticoid activity 較弱、dexamethasone 幾乎無。夏季/高溫環境可能需增加 50–100 μg。Secondary AI不需要，因Aldosterone受RAAS調控）
- Adrenal androgen replacement（DHEA 25–50 mg qd）：可考慮於缺乏能量或女性 libido 缺乏症狀持續者，監測 DHEAS/androstenedione/testosterone/SHBG
  - **證據強度（JAMA 2025 review）**：一篇納入 10 RCTs、264 例病人之統合分析顯示 DHEA replacement 僅有小幅臨床效益——general quality of life 之 pooled SMD 0.21（95% CI 0.08–0.33）、depression 之 pooled SMD 0.23（95% CI 0.04–0.42）（Alkatib et al. JCEM 2009）。建議起始劑量 25 mg/day，滴定至 mid-normal serum DHEAS；**若治療 6 個月後無症狀改善，可停用**。過量徵象：acne、hirsutism。
- 備用：**Hydrocortisone 100 mg 預填充IM注射劑**，供緊急院外使用；所有病人應攜帶 steroid emergency card/bracelet
- 手術/嚴重疾病/壓力：**Sick Day Rules** = 一般 intercurrent illness（fever + bed rest）劑量加倍，major illness/surgery/trauma 給 hydrocortisone 100 mg IV/IM bolus + 200 mg/24h infusion（或 bolus 分次）——下方 Table 3 為 JAMA 2025 review 依情境細分之完整版本，可作為臨床速查表
- Monitoring：主要依臨床病史/理學檢查（體重、血壓）判斷過量或不足；plasma ACTH、24h UFC、cortisol day curve 均不可靠。長期 supraphysiologic（≥30 mg/day hydrocortisone 或以上）須做 bone mineral density 監測

![[jama2025-table3-stress-dose-glucocorticoid.png]]

> 圖：Stress-dose glucocorticoid 分級表（改編自 2024 European Society of Endocrinology/Endocrine Society joint guideline）——依情境分「minor stress」（bed rest/發燒/口服抗生素/顯著情緒壓力：hydrocortisone 加至 40 mg/day 分 3 次，或 prednisone 加至 10 mg/day，持續 2–5 天）、「minor surgery」（局部麻醉手術：hydrocortisone 40 mg/day 分次，含術前 1 小時劑量）、「bowel procedures 不含全身麻醉」（維持或雙倍平常劑量）、「major stress/adrenal crisis」（嚴重感染/創傷/大出血/血液動力學不穩：hydrocortisone 100 mg IV/IM bolus 立即給，後續每 6 小時 50 mg 或 200 mg/24h 連續輸注）、全身或半身麻醉手術（術中/術後分段給藥方案）、以及 labor and vaginal delivery（onset of labor 時 100 mg IV bolus，後續每 6 小時 50 mg 或 200 mg/24h） (Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725 Table 3；PDF p.8)。

**重症/shock中的adrenal功能不全**：
- 重症患者Cortisol結合蛋白低，診斷困難
- 大多數shock不需常規測AI（除非：adrenalinfarction/hemorrhage、Waterhouse-Friderichsen、CNS/pituitaryhemorrhage）
- 若高度懷疑hypotension患者有AI：早期給予corticosteroid
- 劑量：**Hydrocortisone 100 mg IV，後每6小時50 mg IV**

## Adrenal Crisis

**急症！**

流行病學（inferred from Harrison 22e）：prospective data 顯示約 **8.3 adrenal crises 與 0.5 crisis-related deaths / 100 patient-years**。

誘因：
- 預存AI + 嚴重infection或GI疾病
- 雙側adrenalhemorrhage或infarction
- pituitaryinfarction（Pituitary apoplexy）
- 未治療AI患者先給Levothyroxine（thyroid hormone 補充啟動 cortisol 代謝）

**臨床**：
- 嚴重hypotension、[[Critical care medicine(ICU)/shock/shock_overview|Shock]]、食慾不振、nausea vomiting、腹痛、虛弱、疲勞、意識改變、fever
- hypoglycemia、[[Nephrology(NEP)/sodium-water-homeostasis/hyponatremia_overview|低鈉血症]]、高鉀血症（Primary AI）
- 可 mimic acute abdomen（abdominal tenderness）或 neurologic disease（意識改變漸進至 stupor/coma）

**治療**：
- **Hydrocortisone 100 mg IV push（立刻）→ 後每6小時 50 mg IV**（或 200 mg/24h continuous infusion）
- 大量靜脈輸液（Normal saline，初始速率約 1 L/h + 持續 cardiac monitoring）
- 不等診斷確認，先給藥；先抽 baseline cortisol 供事後判讀即可，不應延誤治療
- Mineralocorticoid replacement 待每日 hydrocortisone 劑量降至 <50 mg 後才加（因高劑量 hydrocortisone 本身已提供足夠 MR 活化）
- 積極治療誘因

## Glucocorticoid-Induced Adrenal Insufficiency（GI-AI）🆕

Exogenous glucocorticoid 治療的潛在副作用是抑制 HPA axis，**任何給藥途徑**（oral、topical、inhaled、intranasal、intraarticular）都可能造成 GI-AI。風險因子：治療時間長短、給藥途徑、glucocorticoid dose/potency、合併使用干擾 glucocorticoid 代謝的藥物、個體易感性。已開發國家中長期口服 glucocorticoid 使用者 GI-AI 發生率估計 0.5–1.8%；supraphysiologic dose 使用 >3–4 週者風險最高；inhaled glucocorticoid 約 8% 出現 GI-AI，高劑量/療程 >1 年時上升至 21–27%；intra-articular injection 使用者約半數可出現（但此族群證據有限）。**同時使用強效 CYP3A4 inhibitor**（多種 antibiotic、antifungal、protease inhibitor，**ritonavir 是最常見致病藥物**）會大幅增加 GI-AI 風險（抑制 glucocorticoid 代謝清除）；opioid 也可能鈍化 HPA axis 反應。

**處置**：治療需求已解除且療程 <3–4 週 → glucocorticoid 可**直接停藥**；長期治療者則應**逐漸 taper 至 physiologic dose**（如 prednisone 3–5 mg）再評估。Taper 過程中若出現 malaise、fatigue、nausea、肌肉/joint痛、睡眠障礙等 glucocorticoid withdrawal 症狀，可暫時提高劑量並放慢後續 taper 速度。達到 physiologic dose 後可用清晨 serum cortisol 評估 HPA axis 恢復可能性：**<150 nmol/L（5 μg/dL）高度提示仍有 GI-AI；>300 nmol/L（10 μg/dL）符合 HPA axis 已恢復**；不確定範圍可考慮 cosyntropin stimulation test。已確立 GI-AI 者，處置原則同其他 secondary AI（每日 glucocorticoid 替代 + stress dose coverage），因 aldosterone 分泌保留（RAAS 調控），**不需 mineralocorticoid 替代**。

**JAMA 2025 review 補充數據與臨床要點**：
- Inhaled glucocorticoid 使用者中 GI-AI 盛行率 7.8%（95% CI 4.2–13.9%），劑量/療程越高風險越高：fluticasone propionate ≥500 μg/day 者升至 21%（95% CI 12–35.5%），療程 >12 個月者升至 27.4%（95% CI 17.7–39.8%）。**Intra-articular glucocorticoid injection 於 3 個月內重複施打**同樣可致 HPA axis suppression。
- **Glucocorticoid Withdrawal Syndrome 需與 GI-AI 鑑別**（兩者症狀重疊、易混淆）🆕：taper 過程中（尤其劑量仍屬 supraphysiologic 時，例如 prednisone 由 10 mg 減至 7.5 mg）可出現 myalgia、arthralgia、fatigue、weakness、mood change 等 withdrawal 症狀；**若當下 glucocorticoid 劑量仍是 supraphysiologic，withdrawal syndrome 之可能性通常高於真正的 AI**。緩解方式：拉長 taper 間隔（如每 2 週而非每週調整劑量）或縮小每次減量幅度（prednisone 每次減 1 mg 而非 2.5 mg，或改採隔日給藥）。
- 與多數 primary/secondary AI 不同，**GI-AI 之 HPA axis 有機會完全恢復並停藥**，但此過程可能長達數月甚至數年；監測建議於**最近一次 glucocorticoid 劑量後 24 小時**測清晨 cortisol（避免殘留 exogenous glucocorticoid 干擾檢驗結果），達 **≥10 μg/dL 即可考慮停藥**。
- **GI-AI 病人的 adrenal crisis 風險與衛教落差不可輕忽**：研究顯示 37% GI-AI 病人曾發生至少 1 次 adrenal crisis，且 crisis per person-year 高於 primary/secondary AI；但 GI-AI 病人相對**較少被開立 injectable glucocorticoid 或配戴 medical alert 標識**，對 stress dosing 的自我調整也明顯較不熟悉，可能反映臨床上誤認為「GI-AI 只是暫時性、不需積極衛教」，以及較少由 endocrinologist 照護。**不應因 GI-AI 理論上可逆，就降低衛教與緊急預防的重視程度**。

## Special Considerations：Cortisol-Binding Protein 異常對診斷的干擾 🆕

約 95% 循環 cortisol 與 corticosteroid-binding globulin（CBG）或 albumin 結合，僅約 5% 為 free cortisol 具生物活性；評估疑似 AI 病人時，須留意會改變這些結合蛋白濃度的臨床情境，否則易誤判：

- **High estrogen states（雌激素性 CBG 上升）**：estrogen-containing 口服避孕藥、hormone therapy、懷孕均會顯著提高肝臟 CBG 合成，使 **total cortisol 濃度偏高，但 free cortisol 相對不變**。此類病人可能因「total cortisol 表面正常」而被誤判排除 AI（偽陰性）。處置：停用 estrogen 來源**滿 1 個月後**再測 total cortisol 較準確；或直接測 **free serum cortisol**（僅少數特殊實驗室提供）。
- **Low serum albumin/protein states**（如 cirrhosis、慢性病消耗）：與上述相反，此類病人 **total cortisol 可能明顯偏低，但 free cortisol 仍正常**，易被誤判為 AI 而接受不必要治療（偽陽性）。處置：優先測 **free serum cortisol 或 salivary cortisol**。
- **臨床操作提醒**：多數醫院常規檢驗僅提供 total cortisol，遇到上述兩類病人時應主動確認實驗室是否有 free cortisol 或 salivary cortisol 選項，避免單憑 total cortisol 誤診或漏診。(Vaidya et al. JAMA 2025;334(8):714-725)

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CAH 是一組因**adrenal steroidogenesis 酵素（或其 cofactor）先天缺陷**導致 glucocorticoid 合成障礙的體染色體隱性遺傳疾病，依阻斷位置不同可合併 mineralocorticoid 過多或不足、adrenal androgen 過多或不足。因 cortisol 合成不足解除對 HPA axis 的 negative feedback，pituitary ACTH 代償性升高，驅動 adrenal 增生（故名 hyperplasia）與上游未阻斷路徑之 precursor 堆積（含 adrenal androgen 過量）。

## 各 Variant（Harrison 22e Table 398-10）

| Variant | 基因 | 對 steroid 合成的影響 | 血/尿診斷 marker |
|---------|------|----------------------|-------------------|
| **21-Hydroxylase deficiency（21OHD）** | *CYP21A2* | Glucocorticoid缺乏、mineralocorticoid缺乏、adrenal androgen過量 | **17-Hydroxyprogesterone（17OHP）**、21-deoxycortisol（尿：pregnanetriol、17-hydroxypregnanolone、pregnanetriolone）|
| **11β-Hydroxylase deficiency（11OHD）** | *CYP11B1* | Glucocorticoid缺乏、**mineralocorticoid過量**（DOC堆積）、adrenal androgen過量 | 11-deoxycortisol、11-deoxycorticosterone（尿：tetrahydro-11-deoxycortisol、tetrahydro-11-deoxycorticosterone）|
| **17α-Hydroxylase deficiency（17OHD）** | *CYP17A1* | （Glucocorticoid缺乏）、**mineralocorticoid過量**、androgen缺乏 | 11-Deoxycorticosterone、corticosterone、pregnenolone、progesterone（尿：tetrahydro-11-deoxycorticosterone、tetrahydrocorticosterone、pregnenediol、pregnanediol）|
| **3β-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency（3βHSD）** | *HSD3B2* | Glucocorticoid缺乏、（mineralocorticoid缺乏）、adrenal androgen過量（女性）與 gonadal androgen缺乏（男性）| 17-Hydroxypregnanolone（尿：pregnanetriol）|
| **P450 oxidoreductase deficiency（PORD）** | *POR* | Glucocorticoid缺乏、（mineralocorticoid過量）、**產前androgen過量與產後androgen缺乏**、skeletal malformation | Pregnenolone、progesterone、17OHP（尿：pregnanediol、pregnanetriol）|

**21OHD 佔所有 CAH 的 90–95%**，為最常見型態。CYP21A2 major loss-of-function mutation 導致 combined glucocorticoid + mineralocorticoid 缺乏（**classic CAH，新生兒期表現，含 salt-wasting crisis**）；較不嚴重的 mutation 只影響 glucocorticoid 合成（**simple virilizing CAH，新生兒/兒童早期表現**）；最輕微的 mutation 表現為 **nonclassic CAH**（青少年/成年早期才表現，glucocorticoid 合成多半保留）。

## 臨床表現

**Androgen excess 存在於所有 21OHD 患者**，表現光譜依嚴重度而異：新生女嬰 external genitalia virilization（**46,XX disordered sex development, DSD**）到年輕女性表現類似 polycystic ovary syndrome 的 hirsutism/oligomenorrhea。未做新生兒 screening 的國家，classic CAH 男嬰常在出生後數週以**危及生命的 salt-wasting adrenal crisis**表現；simple-virilizing genotype 表現 precocious pseudo-puberty 與 advanced bone age；nonclassic CAH 男性通常經家族 screening 才被發現。

**Testicular adrenal rest tissue（TART）**：男性 CAH 病人可發展 TART——具 adrenal 與 gonadal 雙重特徵的增生細胞，位於 rete testis，**不應誤認為 testicular tumor**；可壓迫損害精蟲生成、致不可逆 testicular fibrosis。

> CAH 影像特徵（雙側均質 adrenal hyperplasia／macronodular hyperplasia／testicular TART 之 CT/MRI 範例，見 Harrison 22e Fig. 398-17；本次因與核心 diagnostic algorithm 圖表重複度高，未另行截取）。

## 治療

**Glucocorticoid**：比其他 primary AI 病因更複雜，除補足缺乏的 cortisol，還須**抑制過高的 ACTH 驅動以控制 androgen 過量**。目前 glucocorticoid 製劑仍無法完美模擬生理 diurnal cortisol 節律，易造成清晨 ACTH 持續刺激與後續 androgen 過量。**Hydrocortisone 是預防 adrenal crisis 的良好選擇**，但 androgen 控制較差時可能需較長效的 **prednisolone**。兒童：hydrocortisone 分次給藥，劑量約為正常 cortisol production rate 的 **1–1.5 倍（~10–13 mg/m²/day）**。成人若 hydrocortisone 不足以抑制 androgen 過量，可用 intermediate-acting glucocorticoid（如 prednisone）；為達生育（fertility）目的可短期使用 **dexamethasone**（但因代謝副作用大，限最短必要期間）。**Modified-release hydrocortisone** 已顯示可用較低每日劑量達到與 immediate-release hydrocortisone 相當的 steroid precursor 控制效果，於 CAH 治療前景promising。新藥 **Crinecerfont**（口服 corticotropin-releasing factor type 1 receptor antagonist）已顯示可降低控制 adrenal androgen 過量所需的 glucocorticoid 替代劑量。

**監測**：以 androstenedione 與 testosterone 為 overtreatment 指標，17OHP 維持在健康人正常參考範圍上緣為 undertreatment 的有用 marker；治療需依臨床疾病控制程度個別化滴定。手術/急性病/嚴重創傷時 stress-dose glucocorticoid 應加倍或三倍每日劑量（同其他 AI）。長期控制不良可致 adrenocortical hyperplasia（本病名由來）與 **adrenomyelolipoma**（良性但可能因缺乏自限性生長而需手術）；nodular area 可發展 autonomous adrenal androgen production 而對 glucocorticoid 治療反應不佳。

**Mineralocorticoid**：兒童因 kidney 發育中相對 mineralocorticoid resistance，需求較高，通常同時接受 mineralocorticoid + salt 補充；young adult 期應重新評估 mineralocorticoid reserve 是否仍需補充。Plasma renin 應定期監測、維持於正常值上段。

**生育考量**：Fertility 可能因 androgen 過量致慢性 anovulation 而受影響。兒童期治療目標著重 growth 與 pubertal development 正常化、預防 adrenal crisis 與 46,XX DSD 處置；成人期則轉為兼顧 fertility 與避免 glucocorticoid overtreatment 的 metabolic syndrome/osteoporosis 副作用。

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## ⚠️ Clinical Pearls

> [!tip] **Addison's disease = Primary AI**：hyperpigmentation + 低Na + 高K（Aldosterone缺乏）

> [!tip] **Adrenal crisis**：立刻Hydrocortisone 100mg IV，不等診斷確認

> [!tip] **CAH 90–95% 為 21-hydroxylase（CYP21A2）deficiency**：診斷marker為17OHP；11β-OH（CYP11B1）與17α-OH（CYP17A1）deficiency 特殊之處是**合併mineralocorticoid過量（DOC堆積）**而非缺乏，臨床反而表現hypertension/hypokalemia

> [!tip] **GI-AI 判斷 HPA axis 恢復**：taper至physiologic dose後測清晨cortisol，**<150 nmol/L（5 µg/dL）高度提示仍抑制、>300 nmol/L（10 µg/dL）符合已恢復**

> [!tip] **Glucocorticoid Withdrawal Syndrome ≠ AI**：taper過程中若當下劑量仍是supraphysiologic，症狀（myalgia/arthralgia/fatigue/mood change）更可能是withdrawal syndrome而非真正AI；鑑別困難時優先放慢taper速度觀察，而非急著加量或診斷AI

> [!tip] **DHEAS是穩定的HPA軸受損marker**：半衰期7–10小時、濃度是cortisol的3–6個數量級，未用過glucocorticoid者診斷AUC 0.83；清晨cortisol落在indeterminate範圍（5–9.9 μg/dL）時，DHEAS >60 μg/dL可排除AI（98.7%）

> [!tip] **Cortisol-binding protein異常會誤導AI診斷**：高雌激素狀態（OCP/懷孕）使total cortisol假性偏高、可能掩蓋真正AI；低白蛋白（肝硬化）則使total cortisol假性偏低、可能誤診AI——兩者都應改測free serum cortisol或salivary cortisol

> [!question]+ 🎯 內專考點
> - **Glucocorticoid deficiency 的非典型表現**：可有肌痛、joint痛、fever、anemia、**eosinophilia / lymphocytosis**；TSH 常正常或輕度上升（**非下降**）。 ﹝考 [114-101](https://taiwanimboard.dirtywolf1213.workers.dev/#q=114-101)﹞
> - **MEN2 與 MTC**：**MEN2A 與 MEN2B 都包含 medullary thyroid carcinoma**；MEN2A 常合併 PHPT，MEN2B 有 mucosal neuromas + marfanoid habitus（別誤以為 2B 不含 MTC）。 ﹝考 [114-102](https://taiwanimboard.dirtywolf1213.workers.dev/#q=114-102)﹞

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## 🔗 相關筆記

- [[Endocrinology(ENDO)/adrenal-disorders/adrenal-disorders_overview|Adrenal Disorders（總覽）]] — adrenal steroidogenesis、HPA/RAAS 調控、adrenal mass 與 incidentaloma 評估
- [[Endocrinology(ENDO)/adrenal-disorders/cushing-syndrome_overview|Cushing's Syndrome]] — 治療後與 GI-AI 的對照；Cushing 術後的 HPA axis 恢復
- [[Endocrinology(ENDO)/thyroid-disorders/hypothyroidism_overview|Hypothyroidism]] — **hypopituitarism 補充順序：先 glucocorticoid 再 levothyroxine**；APS-2
- [[Endocrinology(ENDO)/pituitary-disorders/pituitary-disorders_overview|Pituitary Disorders]] — secondary（ACTH 缺乏）AI

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## 📚 References

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最後更新：2026-08-05（整合 JAMA 2025 Review「Adrenal Insufficiency in Adults」(Vaidya et al.)：三型AI機轉對照圖、病因總覽表、診斷/治療對照總表、初步診斷流程圖、更完整 stress-dose glucocorticoid 分級表、Glucocorticoid Withdrawal Syndrome 子題、cortisol-binding protein 異常子題，5 張原始圖表）

最後更新：2026-08-05（整合 Harrison 22e Ch.398 全文：新增 Adrenocortical Carcinoma 與 Congenital Adrenal Hyperplasia 兩章、Glucocorticoid-Induced AI 子題、AI/Cushing's/PA 診斷演算法圖、9 張原始圖表）

最後更新：2026-06-15（整合 2023 ESE/ENSAT adrenal incidentaloma 指引—MACS、HU≤10；osilodrostat 適應症；Pocket Medicine 9th Ed.）