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Pituitary14 題・104–113
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🔍 Hypopituitarism — Clinical Overview

本篇為 pituitary 拆分子篇

母篇（anatomy、anterior pituitary 各 hormone 生理、MEN/APS）：Pituitary Disorders（總覽） 姊妹篇：Hypopituitarism｜Pituitary Tumor Syndromes｜ SIADH）

Hormone 缺乏順序（損傷時）

GH最先失去（最易受影響）→ LH/FSH → TSH → ACTH（最後，最重要）

Sheehan’s Syndrome

  • 產後大量 hemorrhage → 垂體 ischemic necrosis
  • 產後無法哺乳（PRL deficiency）、amenorrhea、secondary adrenal/thyroid 功能低下

治療（替代療法）

依 hormone 缺乏補充：Hydrocortisone > Levothyroxine > Sex hormones > GH > DDAVP

補充順序鐵則：先 glucocorticoid，再 thyroid hormone

若同時有 secondary adrenal insufficiency 與 central hypothyroidism，務必先給 glucocorticoid（hydrocortisone）穩定，再開始 levothyroxine。否則 thyroid hormone 會加速 cortisol 代謝/提高代謝率 → 誘發 adrenal crisis（腎上腺危象）。

各hormone具體補充：

  • Glucocorticoid（最優先）：Hydrocortisone 15–25 mg/day 分次（如早 10 mg + 午 5 mg；或 hydrocortisone 早 ⅔、午 ⅓），壓力/生病時 stress dose 加倍（sick-day rules）；急重症用 IV hydrocortisone。Secondary AI 不需補 mineralocorticoid（aldosterone 受 RAAS 調控，不靠 ACTH）。
  • Thyroid hormone（次之）：Levothyroxine 約 1.6 mcg/kg/day；central hypothyroidism 以 free T4 維持在正常上半段調量，不可用 TSH 監測（TSH 本就不可靠）。
  • Sex hormones：男性 testosterone（無生育需求）、女性 estrogen±progesterone（子宮完整者加 progesterone）；有生育需求改用 gonadotropins（hCG/FSH）或 pulsatile GnRH。
  • GH：成人 GH deficiency 確診後，低劑量起始依 IGF-1 與症狀調整。
  • DDAVP：合併 AVP-D 時，劑量見上節。

各hormone缺乏特徵（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

缺乏hormone特徵表現
PRL 缺乏（Hypoprolactinemia）Sheehan’s syndrome（產後大量 hemorrhage）→ 無法哺乳、產後 amenorrhea
GH 缺乏osteoporosis 風險↑、fatigue、lean body mass↓；診斷：insulin tolerance test（ITT）、Glucagon 或 Macimorelin 刺激後 GH 不升高
Central hypogonadismFSH/LH↓ → libido↓、erectile dysfunction、oligo/amenorrhea、infertility、muscle mass↓、osteoporosis；診斷：清晨 testosterone 或 estradiol↓ + FSH/LH 低或正常（acute 病患者不適合測量）
中樞性 DI（ADH deficiency）通常由鞍區外 mass 引起（pituitary tumor 本身通常不引起）；詳見 Nephrology

診斷原則（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

  • chronic 缺乏：target gland hormone↓ + pituitary trophic hormone↓或不適當正常
  • acute 缺乏：target gland hormone↓（垂體損傷後，ACTH 刺激試驗可能正常，因 adrenal atrophy 需 4-6 週）
  • 部分 hypopituitarism 比全 hypopituitarism 更常見
  • 垂體 MRI：需用垂體特殊掃描方案（contrast-enhanced）

住院病患最重要缺乏

住院病患最重要需識別和治療的缺乏：adrenal insufficiency 和 hypothyroidism；若兩者同時存在，先用 Glucocorticoids 再補充 thyroid hormone（避免誘發 adrenal crisis）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

垂體卒中補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

  • Rx：立即高劑量 glucocorticoid；若有嚴重 neurologic 損傷或意識改變 → 緊急手術減壓；輕症 → 保守治療

📖 Harrison 22e Ch.391 補充：Hypopituitarism

來源：Melmed S, Jameson JL. Chapter 391: Hypopituitarism. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd Edition. McGraw Hill, 2026（15 頁全文）。

病因全表與 hormone 流失順序

表：Hypopituitarism 病因全表（八大類）——Development/structural（midline cerebral defect、pituitary dysplasia/aplasia、primary empty sella、septo-optic dysplasia／Prader-Willi／Bardet-Biedl／Kallmann）、Genetic、Traumatic（surgical resection、radiotherapy、head injury）、Neoplastic（pituitary adenoma、parasellar mass、Rathke’s cyst、craniopharyngioma、hypothalamic hamartoma、pituitary metastases：breast/lung/colon、lymphoma/leukemia、meningioma）、Infiltrative/inflammatory（lymphocytic hypophysitis、hemochromatosis、sarcoidosis、histiocytosis X、transcription factor antibodies、immunotherapy）、Vascular（apoplexy、pregnancy-related：diabetes 的 infarction／postpartum necrosis、SAH、sickle cell、arteritis、snake bite venom）、Infections、Drug-induced：CTLA-4 inhibitors、PD-1/PD-L1 inhibitors。 ⭐⭐ 表尾 footnote 是本章最高頻考點：壓迫或破壞造成的 trophic hormone failure 通常依序發生——GH > FSH > LH > TSH > ACTH；兒童以 growth retardation 為最常見表現，成人則以 hypogonadism 為最早症狀。（Harrison’s 22e Table 391-1；PDF p.1–3）

病因的關鍵細節

  • Developmental：>50 個 transcription factor 與 growth factor 參與（HESX1、SOX2/3、LHX3/4、OTX、GLI2、PAX6、BMP4、ARNT2、FGF8、FGFR1、SHH、PROKR2、GPR161、IGSF1、PITX2、CHD7）
    • ⭐ Pit-1 mutation → GH + PRL + TSH 三者缺乏（MRI 上 pituitary 常呈 hypoplastic）
    • ⭐ PROP1 mutation → GH + PRL + TSH + gonadotropin 缺乏；>80% 有 growth retardation；成年時全部缺 TSH 與 gonadotropin，少數之後才出現 ACTH 缺乏；因 gonadotropin 缺乏而無法自發進入 puberty；⚠️ 部分患者 MRI 上 pituitary 反而「變大」（易被誤判為腫瘤）
    • TPIT mutation → ACTH 缺乏合併 hypocortisolism；NR5A1（SF1）→ gonadotrope 與 adrenal/gonadal 發育受損
  • Kallmann syndrome：GnRH 合成缺陷 + anosmia/hyposmia（olfactory bulb agenesis 或 hypoplasia）；可合併 color blindness、optic atrophy、nerve deafness、cleft palate、renal abnormalities、cryptorchidism、mirror movements；**KAL1（X-linked）**為最初發現的基因，另有 GPR54/KISS1（AR）、FGFR1（AD）等十餘個；⭐ 部分為 oligogenic（多基因組合）
  • Acquired 的量化：traumatic 與 vascular 原因約占 hypopituitarism 的 5%；⭐ 這些患者中 25–40% 在長期追蹤會出現 hypothalamic 或 pituitary dysfunction → 腦傷後需長期定期內分泌追蹤
  • Hypothalamic infiltration（sarcoidosis、histiocytosis X、amyloidosis、hemochromatosis）：⭐ AVP-D 出現在半數患者；hypogonadotropic hypogonadism 與 hyperprolactinemia 亦常見
  • Cranial irradiation：⭐ 顱底中位劑量 50 Gy 後，最終高達 2/3 出現 hormone insufficiency；在 5–15 年間逐漸發生，且多反映 hypothalamic damage 而非 pituitary cell 的原發破壞；⭐ 缺乏順序：GH 最常見 → gonadotropin → TSH → ACTH
  • Lymphocytic hypophysitis：⭐ 最常見於 postpartum 女性；表現為 hyperprolactinemia + MRI 上酷似 adenoma 的 pituitary mass（PRL 僅輕度升高）；ESR 常升高；⚠️⚠️ 產後女性新發現 pituitary mass，應先考慮 hypophysitis 再決定是否手術（避免不必要的手術）；glucocorticoid 治療數月後 inflammation 常緩解，pituitary function 可能恢復
  • 🆕 Immunotherapy 相關 hypophysitis：pituitary cell 表現 CTLA-4；⭐ 接受 CTLA-4 inhibitor（ipilimumab）者高達 20% 出現 hypophysitis，可合併 thyroid、adrenal、islet、gonadal failure；PD-1/PD-L1 inhibitor（pembrolizumab、nivolumab）亦有報告且表現較延遲；⭐ HLA DQ0602 在 39% 的 checkpoint inhibitor 相關 hypophysitis 患者中出現；補充 hormone（±高劑量 glucocorticoid）後通常可安全繼續 immunotherapy
  • Pituitary apoplexy：可自發於既有 adenoma、postpartum（Sheehan’s）、或伴隨 diabetes／hypertension／sickle cell／acute shock；⭐ 妊娠時 pituitary 的 hyperplastic enlargement 本身就增加 hemorrhage 與 infarction 風險
    • 是 endocrine emergency：可導致 severe hypoglycemia、hypotension 與 shock、CNS hemorrhage、death
    • 急性表現：severe headache + meningeal irritation、bilateral visual changes、ophthalmoplegia，嚴重者 cardiovascular collapse 與意識喪失
    • ⭐ 處置分流：無明顯視力喪失或意識障礙 → 可保守觀察 + 高劑量 glucocorticoid；顯著或進行性視力喪失、cranial nerve palsy、意識喪失 → 緊急手術減壓
    • ⭐ 視力恢復與「急性事件後到手術的時間」成反比 → 嚴重 ophthalmoplegia 或視野缺損是及早手術的適應症
    • Apoplexy 後 hypopituitarism 很常見
  • Empty sella：多為 MRI 偶然發現，pituitary function 通常正常（周邊殘存組織功能完整），但 hypopituitarism 可能隱匿發生；⚠️ 少數在殘存組織中仍有功能性小 adenoma，且 MRI 上不一定看得到
  • 預後：⭐ 長期 pituitary damage 者 mortality 上升，主因為 cardiovascular 與 cerebrovascular disease；曾接受頭頸部放射線治療也是 mortality 上升的決定因素（尤其 cerebrovascular disease）

動態功能試驗（Table 391-2）

TABLE 391-2　Tests of Pituitary Sufficiency（Harrison’s 22e Table 391-2；PDF p.6–7。原表為純文字表，改以 markdown 逐字轉錄；另有兩處原文誤植已修正，見表下註記）

HORMONETESTBLOOD SAMPLESINTERPRETATION
GHInsulin tolerance test: Regular insulin (0.05–0.15 U/kg IV)−30, 0, 30, 60, 120 min for glucose and GHGlucose <40 mg/dL; GH should be >3 µg/L
GHRH/L-arginine test: GHRH 1 µg/kg IV and arginine 30 g IV over 30 min0, 15, 30, 45, 60, 120 min for GHNormal GH response is BMI dependent: 11 µg/L if BMI <25 kg/m², 8 µg/L if BMI 25-30, and 4 µg/L if BMI ≥30
Not available in the United States
Ghrelin receptor agonist test: 0.5 mg/kg PO0, 30, 45, 60, 90 min for GHNormal response is GH >2.8 µg/L
Glucagon test: 1 mg IM (1.5 mg if body weight >90 kg)0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 for GHNormal response is GH >3.0 µg/L if BMI <25 kg/m² or if BMI 25-30 and low pretest probability, and GH >1.0 µg/L if BMI 25-30 and high pretest probability or if BMI >30
L-Dopa test: 500 mg PO0, 30, 60, 120 min for GHNormal response is GH >3 µg/L
PRLTRH test: 200–500 µg IV0, 20, and 60 min for TSH and PRLNormal PRL is >2 µg/L and increase >200% of baseline
ACTHInsulin tolerance test: Regular insulin (0.05–0.15 U/kg IV)−30, 0, 30, 60, 90 min for glucose and cortisolGlucose <40 mg/dL
Cortisol should increase by >7 µg/dL or to >20 µg/dL
CRH test: 1 µg/kg CRH IV at 8 A.M.0, 15, 30, 60, 90, 120 min for ACTH and cortisolBasal ACTH increases 2- to 4-fold and peaks at 20–100 pg/mL
Cortisol levels >20–25 µg/dL
Metyrapone test: Metyrapone (30 mg/kg) at midnightPlasma 11-deoxycortisol and cortisol at 8 A.M.; ACTH can also be measuredPlasma cortisol should be <4 µg/dL to assure an adequate response
Normal response is 11-deoxycortisol >7.5 µg/dL or ACTH >75 pg/mL
Standard ACTH stimulation test: ACTH 1-24 (cosyntropin), 0.25 mg IM or IV0, 30, 60 min for cortisol and aldosteroneNormal response is cortisol >21 µg/dL and aldosterone response >4 ng/dL above baseline
Low-dose ACTH test: ACTH 1-24 (cosyntropin), 1 µg IV0, 30, 60 min for cortisolCortisol should be >21 µg/dL
3-day ACTH stimulation test consists of 0.25 mg ACTH 1-24 given IV over 8 h each day—Cortisol >21 µg/dL
TSHBasal thyroid function tests: T₄, T₃, TSHBasal measurementsLow free thyroid hormone levels in the setting of TSH levels that are not appropriately increased indicate pituitary insufficiency
TRH test: 200–500 µg IV0, 20, 60 min for TSH and PRLᵃTSH should increase by >5 mU/L unless thyroid hormone levels are increased
LH, FSHLH, FSH, testosterone, estrogenBasal measurementsBasal LH and FSH should be increased in postmenopausal women
Low testosterone levels in the setting of low LH and FSH indicate pituitary insufficiency
GnRH test: GnRH (100 µg) IV0, 30, 60 min for LH and FSHIn most adults, LH should increase by 10 IU/L and FSH by 2 IU/L
Normal responses are variable
Multiple hormonesCombined anterior pituitary test: GHRH (1 µg/kg), CRH (1 µg/kg), GnRH (100 µg), TRH (200 µg) are given IV−30, 0, 15, 30, 60, 90, 120 min for GH, ACTH, cortisol, LH, FSH, and TSHCombined or individual releasing hormone responses must be elevated in the context of basal target gland hormone values and may not be uniformly diagnostic (see text)

ᵃ Evoked PRL response indicates lactotrope integrity. Abbreviations: T₃, triiodothyronine; T₄, thyroxine; TRH, thyrotropin-releasing hormone. For other abbreviations, see text.

✅ 本表已修正原文的兩處誤植（2026-08-11 經使用者確認後直接改正，表中呈現的是正確值）：

  1. GHRH/L-arginine 列：原文印為「BMI 25-20」→ 已改為 BMI 25-30（依上下文，前為 <25、後為 ≥30）。
  2. Metyrapone 列：原文印為「cortisol should be <4 g/dL」→ 已改為 <4 µg/dL（單位誤植）。
  • ⭐ 診斷原則：在 target organ hormone 偏低的情境下，pituitary trophic hormone 卻「低」或「不適當地正常」 → 即為 pituitary insufficiency。例：free T₄ 低而 TSH 未升高 → secondary hypothyroidism；testosterone 低而 gonadotropin 未升高 → hypogonadotropic hypogonadism
  • ⭐ ACTH reserve 最可靠的評估是「insulin-induced hypoglycemia 期間的 ACTH 與 cortisol」
  • ⚠️⚠️ ITT 的禁忌與注意：疑似 adrenal insufficiency 者須謹慎執行（對 hypoglycemia 與 hypotension 的易感性增加）；active coronary artery disease 或已知 seizure disorder 為禁忌

各軸替代治療（Table 391-3）

表：Adult hypopituitarism 的 hormone replacement——ACTH：hydrocortisone 10–20 mg/d 分次、cortisone acetate 15–25 mg/d 分次、prednisone 5 mg 早上；TSH：L-thyroxine 0.075–0.15 mg/d；FSH/LH：男性 testosterone gel 5–10 g/d、skin patch 5 mg/d、enanthate 200 mg IM q2w；女性 conjugated estrogen 0.65–1.25 mg qd×25 天 + progesterone 5–10 mg 於 16–25 天（或 estradiol patch，子宮完整者加 progesterone）；生育需 menopausal gonadotropins / hCG；GH：成人 somatropin 0.1–1.25 mg SC qd、兒童 0.02–0.05 mg/kg/d；AVP：intranasal desmopressin 5–20 µg bid 或口服 300–600 µg qd。⚠️ 所有劑量須個別化，並於 stress、surgery、pregnancy 時重新評估。（Harrison’s 22e Table 391-3；PDF p.8）

  • ⭐ ACTH deficiency 與 primary adrenal failure 的關鍵對比：pituitary 來源的 hypocortisolism「不會」有 hyperpigmentation，也「不會」有 mineralocorticoid deficiency（mineralocorticoid 相對保留）→ 見 Adrenal Insufficiency
  • ⭐ ACTH deficiency 最常見的原因其實是「治療相關的 HPA axis 抑制後停用 glucocorticoid」
  • ⭐ 切除 ACTH-secreting adenoma 後出現「孤立性 ACTH deficiency」，反而提示手術治癒
  • Hydrocortisone 每日總量以不超過 20 mg 為佳（避免 cushingoid 副作用）；急性疾病或壓力時須加數倍；病人應配戴 medical alert bracelet 或攜帶識別卡
  • ⭐ Hypogonadism 是成人 hypopituitarism「最常見的表現」，即使其他 hormone 也缺乏時亦然；也常是 hyperprolactinemia 的表現
  • GnRH test 的價值有限：正常反應代表 gonadotrope 完整、提示 hypothalamic 病灶；但無反應「不能」可靠區分 pituitary 與 hypothalamic 原因 → 除 isolated GnRH deficiency（如 Kallmann）外，GnRH test 對 baseline 評估幾乎沒有額外貢獻

Adult GH deficiency（AGHD）

表：Adult GH deficiency 的特徵——Clinical（quality of life 受損：energy/drive 下降、concentration 差、low self-esteem、social isolation；body composition：body fat↑、central fat deposition、waist-to-hip ratio↑、lean body mass↓；exercise capacity↓；cardiovascular risk factors：心臟結構功能受損、abnormal lipid profile、fibrinolytic activity↓、atherosclerosis、omental obesity）、Imaging（pituitary mass/structural damage、bone mineral density↓、abdominal omental adiposity）、Laboratory（evoked GH <3 ng/mL、IGF-1 與 IGFBP-3 低或正常、LDL↑、可能併 gonadotropin/TSH/ACTH reserve 缺損）。（Harrison’s 22e Table 391-4；PDF p.11）

  • ⭐ AGHD 與 threefold 的 cardiovascular mortality 上升相關（且此關聯可能就源自 GH deficiency 本身，因研究中其他缺乏的 hormone 都已被替代）
  • 檢測對象要嚴選，限於下列易感因子：①pituitary surgery ②pituitary/hypothalamic tumor 或 granuloma ③cranial irradiation 病史 ④影像上的 pituitary lesion ⑤兒童期曾需 GH replacement
  • ⚠️ 兒童期發病者成年後必須「重測」：⭐ 高達 20% 重測時其實 GH 已足夠
  • ⚠️ IGF-1 不能單獨用來診斷：⭐ 約 25% 真正 GH-deficient 的成人有「低正常」的 IGF-1
  • ⭐ 最被驗證的檢查是 ITT：AGHD 定義為 peak GH response <3 µg/L（正常成人約 90% 可 >5 µg/L）；⚠️ ITT 在 diabetes、ischemic heart disease、cerebrovascular disease、epilepsy 與 elderly 為禁忌；替代刺激試驗：arginine 30 g、GHRH 1 µg/kg、oral ghrelin receptor agonist 0.5 mg/kg、glucagon 1 mg

圖：Adult GH deficiency 的處置流程——pituitary pathology 病史 + 臨床特徵 + evoked GH <3 µg/L → 排除禁忌 → GH 0.1–0.3 mg/d → 1 個月後測 IGF-1 → titrate 至最高 1.25 mg/d → 6 個月評估：有反應則持續監測 IGF-1，無反應則停藥。（Harrison’s 22e Fig. 391-1；PDF p.12）

  • 治療細節：起始 0.1–0.2 mg/d，titrate 至最高 1.25 mg/d，目標為把 IGF-1 維持在同年齡同性別的 mid-normal 範圍；⭐ 女性需要較高劑量、elderly 需要較低劑量
  • 禁忌：active neoplasm、intracranial hypertension、uncontrolled diabetes 與 retinopathy
  • 副作用：⭐ 約 30% 出現可逆、劑量相關的 fluid retention、joint pain、carpal tunnel syndrome；高達 40% 有 myalgia 與 paresthesia；T2DM 患者初期可能 insulin resistance 惡化（GH 是強力的 counterregulatory hormone），但隨腹部脂肪減少血糖控制通常改善
  • 長效製劑：近期核准的 long-acting GH 為 每週注射；理想上應 titrate 至 normal 而非 supra-normal 的 IGF-1

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📚 References

  1. Katznelson L, et al. Endocrine Society Acromegaly Clinical Practice Guideline — J Clin Endocrinol Metab 2014;99(11):3933-3951
  2. Melmed S, et al. Endocrine Society Hyperprolactinemia/Prolactinoma Guideline — J Clin Endocrinol Metab 2011;96(2):273-288
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  4. Arima H, et al. Changing the name of diabetes insipidus: a position statement of The Working Group for Renaming Diabetes Insipidus — Endocr J 2022;69(11):1281-1284. PMID: 36244744（同步刊於 Eur J Endocrinol 2022;187(5):P1-P3. PMID: 36239119；Arch Endocrinol Metab 2022;66(6):868-870. PMID: 36219203）。建議 central DI → AVP-D、nephrogenic DI → AVP-R
  5. Fenske W, et al. A Copeptin-Based Approach in the Diagnosis of Diabetes Insipidus — N Engl J Med 2018;379(5):428-439. PMID: 30067922（HST-stimulated copeptin >4.9 pmol/L，診斷正確率 96.5% vs 水剝奪試驗 76.6%）
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  7. Wirth LJ, et al. Efficacy of Selpercatinib in RET-Altered Thyroid Cancers（LIBRETTO-001） — N Engl J Med 2020;383(9):825-835. PMID: 32846061
  8. Elisei R, et al. Phase 3 Trial of Selpercatinib in Advanced RET-Mutant Medullary Thyroid Cancer（LIBRETTO-531） — N Engl J Med 2023;389(20):1851-1861. PMID: 37870969
  9. Pituitary Tumors / GH-secreting Adenoma Reviews — NEJM 2020;382:937（卷頁待查證）
  10. Pocket Medicine 9th Edition — Endocrinology

最後更新：2026-06-23（補 DI 改名 position statement PMID 36244744/36239119；各病具體劑量 cabergoline/bromocriptine/SSA/pegvisomant/DDAVP；hypopituitarism 補充順序先 GC 再 thyroid；MEN 段補 MTC RET 標靶 selpercatinib LIBRETTO-001/531；考點 callout 預設折疊）。前版 2026-06-15（DI → AVP-D/AVP-R 改名、copeptin/HST 診斷；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）

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