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Adrenal35 題・104–114
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🔍 Cushing’s Syndrome — Clinical Overview

本篇為 adrenal 拆分子篇

母篇（anatomy／steroidogenesis、adrenal mass 與 ACC、incidentaloma）：Adrenal Disorders（總覽） 姊妹篇：Adrenal Insufficiency｜Cushing’s Syndrome｜Primary Aldosteronism｜ Paraganglioma

定義與分類

endogenous vs exogenous：

  • exogenous（最常見）：外用/口服corticosteroid → Exogenous Cushing’s
  • endogenous（自發性）：ACTH-dependent vs ACTH-independent
類型ACTH常見原因比例
ACTH-dependent↑Cushing’s Disease（pituitaryACTH腺瘤，最常見）70%
↑Ectopic ACTH（SCLC最常見）→ 通常更嚴重15%
ACTH-independent↓Adrenal Adenoma/Carcinoma15%

臨床表現

Cortisol過多的特徵：

  • Central obesity、Buffalo hump（fat pad on back of neck）
  • Moon face（facial plethora）
  • Purple striae（>1cm寬，腹部；因 skin thinning 使 dermis 下 vessel 透見呈紫紅色，與一般妊娠紋粉白色不同）
  • skin 變薄、易 bruising
  • Proximal myopathy（gluteal/upper leg muscle atrophy，蹲站/上樓困難最明顯）
  • Osteopenia/osteoporosis（vertebral fracture）、兒童 linear growth 減緩
  • Hypertension、hypokalemia、edema、atherosclerosis、diabetes/glucose intolerance、dyslipidemia
  • menstrual irregularity（amenorrhea，cortisol 抑制 gonadotropin release）、acne、hirsutism
  • 精神症狀（irritability、emotional lability、depression、insomnia、cognitive defect，重症可 paranoid psychosis）
  • infection 風險增加、WBC↑、eosinopenia、hypercoagulable state（VTE/PE 風險明顯升高）

Ectopic ACTH vs Cushing’s Disease：Ectopic ACTH（如SCLC）通常更嚴重、進展更快，更多 hypokalemic alkalosis、hyperpigmentation（ACTH極高刺激melanocyte）。

圖：Clinical features of Cushing’s syndrome——(A) central obesity + broad purple striae，(B) striae close-up，(C) 老年病人的 thin/brittle skin，(D) ectopic ACTH 病人的 knuckle hyperpigmentation (Harrison 22e Fig. 398-9；PDF p.12-13)。

診斷（三步驟）

重要前提：Cushing’s評估通常在門診進行；住院患者因acute疾病引發的 hypercortisolemia 干擾診斷。多數診斷錯誤/不必要影像檢查或手術，源自未先確立 Cushing’s 診斷就跳去做 differential diagnosis 影像——正確流程是先排除 iatrogenic（exogenous glucocorticoid）病因，再確診 cortisol excess，最後才進入病因鑑別。

Step 1：screening/confirmation（多測一致性）：

  • 24小時尿游離cortisol（UFC）× 3次收集、增高2倍以上
  • Overnight Dexamethasone Suppression Test（ODST，1 mg Dex 11pm → AM 8-9am Cortisol）：Cortisol >50 nmol/L（>1.8 μg/dL）= 陽性（未受抑制）
  • Late-night/midnight salivary cortisol × 2（≥2倍升高為陽性）
  • 若需進一步確認：Low-dose DST（0.5 mg dexamethasone q6h × 2天，cortisol >50 nmol/L = 未受抑制）
  • 需排除干擾因素：24h尿收集不完整、CYP3A4 inducer（如 antiepileptics、rifampin）加速 dexamethasone 代謝致假陽性未受抑制；口服雌激素↑CBG致 total cortisol 假性升高（應停用 4–6 週後複測）；pseudo-Cushing states（alcohol-related、major depression、morbid obesity）與 cyclic Cushing’s 需進一步測試釐清

Step 2：確定是否為ACTH-dependent：

  • ACTH < 5 pg/mL → ACTH-independent（adrenal腫瘤）→ unenhanced CT adrenals
  • ACTH normal-or-high >15 pg/mL → ACTH-dependent（pituitary或Ectopic）→ 進入 Step 3

Step 3：鑑別pituitary vs Ectopic：

  • MRI pituitary（大多數pituitary腺瘤<10mm、~90%為microadenoma，MRI可能陰性）
  • CRH Stimulation Test：100 μg IV；⊕ = ACTH於15-30分上升>40% 且 cortisol於45-60分上升>20%（pituitary有反應）
  • High-Dose DST（HD DST）：q6h 2mg Dex×2天 或 單次8mg overnight；cortisol抑制>50% = pituitary
  • Desmopressin test：10 μg IV；⊕ = ACTH上升>33% + cortisol上升>18%
  • 陽性結果 + pituitary lesion >6-9mm at MRI → 診斷 Cushing’s disease；陰性結果 → 考慮 ectopic ACTH production；equivocal → 需 IPSS（Inferior Petrosal Sinus Sampling）：中央（petrosal）:周邊 ACTH比 baseline ≥2 或 CRH刺激後2-5分 ≥3 = pituitary來源，敏感性/特異性>90-95%；陰性則繼續尋找 ectopic ACTH 來源

圖：Management of the patient with suspected Cushing’s syndrome——完整三步驟演算法，自 clinical suspicion → screening/confirmation → differential diagnosis 1（plasma ACTH）→ differential diagnosis 2（pituitary MRI/CRH/HD-DST/desmopressin）→ equivocal 時走 IPSS，最終導向 transsphenoidal pituitary surgery、locate ectopic ACTH source、或 adrenalectomy (Harrison 22e Fig. 398-10；PDF p.13-14)。

治療

類型治療
Cushing’s Disease經蝶竇手術（Transsphenoidal Surgery, TSS）→ 放療（效果延遲6個月-2年，有全pituitary功能低下風險）→ Bilateral adrenalectomy
Adrenal Adenoma/Tumor腹腔鏡adrenalectomy
Adrenal Carcinoma（ACC）見四、Adrenocortical Carcinoma
Ectopic ACTH治療原發腫瘤；藥物橋接控制cortisol
藥物控制（術前/無法手術）Steroidogenesis inhibitors：Ketoconazole、Metyrapone、Osilodrostat（11β-hydroxylase inhibitor；FDA 2020 核准 Cushing’s disease，2025 擴大至 endogenous hypercortisolemia / Cushing’s syndrome）；pituitary-directed：Cabergoline、Pasireotide；Mifepristone（阻斷cortisol在GR的作用，控制hyperglycemia）

術後管理：

  • TSS後需glucocorticoid替代 6–36個月（對側/殘餘 corticotroph 因長期高cortisol抑制須時間恢復，須逐步減量並監測至HPA軸恢復）
  • 單側/雙側 adrenalectomy 者：終身glucocorticoid（雙側另加）mineralocorticoid替代；單側切除後對側因長期抑制而萎縮，術後仍須補 hydrocortisone 直到 HPA 軸恢復，否則有 adrenal crisis 風險
  • ACTH stim test通過時間越快（< 12個月）→ 復發風險較高
  • 術前應評估 VTE 預防（hypercoagulable state）；術後共病（HTN、hyperglycemia、hypokalemia）常隨cortisol來源移除而改善，降壓/降糖藥物常需減量（非增量）
  • 長期健康：即使治癒，health-related quality of life 與 cardiovascular/osteoporosis 風險可能因過去 cortisol exposure 程度與時間持續受影響

⚠️ Clinical Pearls

Cushing's最常見原因：exogenous corticosteroid（Exogenous）；endogenous則是pituitaryACTH腺瘤（Cushing's Disease）

ODST（1mg Dex）後Cortisol<1.8 μg/dL：幾乎排除Cushing's

Ectopic ACTH（如SCLC）：cortisol更高，低鉀代謝性alkalosis，病程快速

MACS（Mild Autonomous Cortisol Secretion）取代「subclinical Cushing's」：1mg ODST 後 cortisol > 1.8 µg/dL（>50 nmol/L）即是；須評估治療 HTN/T2DM/骨鬆等共病

Osilodrostat（Isturisa）：11β-hydroxylase inhibitor，FDA 2020 核准 Cushing's disease（2025 擴大適應症）

🎯 內專考點

  • Cushing 的blood cell與thrombosis：glucocorticoid 過量造成 neutrophilia + lymphopenia（不是WBC減少），並增加 DVT/PE 與infection風險。 ﹝考 114-101﹞
  • Iatrogenic Cushing 的 ACTH/cortisol：exogenous steroid → ACTH 被抑制（低）、內源 cortisol 低；若 ACTH 與 cortisol「皆高」就不是醫源性。 ﹝考 114-103﹞
  • ACTH-dependent Cushing：pituitary瘤 vs 異位性 ACTH 鑑別細節：①性別——Cushing disease 女性居多（約 3–4:1），異位性（支氣管類癌/SCLC）男性比例較高；②病程——pituitary瘤較緩，異位性進展快、常見嚴重 hypokalemic myopathy、體重減輕、hyperpigmentation；③ACTH 濃度——異位性平均約為pituitary瘤的 8 倍，但範圍重疊高，單憑 ACTH 不能鑑別；④hypokalemia——異位性遠較常見（pituitary瘤僅約 10%）。 ﹝考 112-098﹞
  • IPSS（下岩竇採樣）判讀：基礎中心:周邊 ACTH 比 > 2、CRH 刺激後 > 3 → 支持pituitary（中樞）來源，sensitivity/specificity高（約 > 90–95%）；比值低 → 異位性。是pituitary vs 異位鑑別的金標準。 ﹝考 112-098﹞
  • 單側 adrenalectomy 治 ACTH-independent Cushing：術後必補 glucocorticoid：長期高cortisol會抑制對側adrenal與 HPA 軸，患側切除後對側萎縮無法立即接手 → 術後須補 hydrocortisone 並逐步減量，監測至 HPA 軸恢復（常需數月以上），否則發生 adrenal crisis。 ﹝考 110-100﹞
  • Cushing 屬高凝血狀態 → VTE/PE 風險升高：高cortisol使凝血因子（VIII、vWF、fibrinogen）↑、纖溶↓，圍術期 DVT/PE 風險明顯升高，須評估預防。 ﹝考 110-100﹞
  • LDDST 判讀切點：低劑量 dexamethasone（0.5 mg q6h × 2 天）抑制試驗後，serum cortisol < 50 nmol/L（≈1.8 µg/dL）可先排除 Cushing’s syndrome（正常受抑制）；未受抑制才續查病因。 ﹝考 111-099﹞
  • Cushing’s disease 多為 microadenoma：約 90% 為 < 1 cm 的微腺瘤（非「40% > 1 cm」），故 pituitary MRI 常陰性、需靠 IPSS 定位。 ﹝考 111-099﹞

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📚 References

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  4. Lenders JWM, et al. Endocrine Society Pheochromocytoma & Paraganglioma Guideline — J Clin Endocrinol Metab 2014;99(6):1915-1942
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  10. Beuschlein F, et al. European Society of Endocrinology and Endocrine Society Joint Clinical Guideline: Diagnosis and therapy of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 2024;109:1657.
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最後更新：2026-08-05（整合 JAMA 2025 Review「Adrenal Insufficiency in Adults」(Vaidya et al.)：三型AI機轉對照圖、病因總覽表、診斷/治療對照總表、初步診斷流程圖、更完整 stress-dose glucocorticoid 分級表、Glucocorticoid Withdrawal Syndrome 子題、cortisol-binding protein 異常子題，5 張原始圖表）

最後更新：2026-08-05（整合 Harrison 22e Ch.398 全文：新增 Adrenocortical Carcinoma 與 Congenital Adrenal Hyperplasia 兩章、Glucocorticoid-Induced AI 子題、AI/Cushing’s/PA 診斷演算法圖、9 張原始圖表）

最後更新：2026-06-15（整合 2023 ESE/ENSAT adrenal incidentaloma 指引—MACS、HU≤10；osilodrostat 適應症；Pocket Medicine 9th Ed.）

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