Thyroid Disorders Overview
分類： Endocrinology (ENDO) 最後更新： 2026-07 關鍵指引（截至 2026-06 查證之現行版）： 2014 ATA Hypothyroidism（+2017 ATA 孕期指引；無 2025 ATA，2025 新指引為歐洲 ETA LT4 monotherapy）; 2016 ATA Hyperthyroidism（無 2024 ATA，2024 後僅期刊 review）; 2015 ATA Thyroid Nodule/DTC + ACR TI-RADS 2017 結構： 2026-08-11 起本篇為 hub，hypo/hyper/結節癌症已拆分為獨立子篇（見下方導覽）。 教科書整合： Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd ed. Ch. 395 Hypothyroidism ＋ Ch. 396 Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis（Weetman AP, Mandel SJ, Jameson JL；2026-07-30 整合，內文以「Harrison 22e」標註）
🔗 拆分子篇（獨立章節）
以下三個主題已於 2026-08-11 拆分為獨立筆記，內容更完整；本 hub 保留跨 hypo/hyper 共通的生理、function 評估、sick euthyroid 與 amiodarone。
- Hypothyroidism — 病因（含 congenital / autoimmune）、臨床、診斷、levothyroxine 治療、孕期、myxedema coma
- Thyrotoxicosis — 病因鑑別（RAIU 高低）、Graves’、各型 thyroiditis、ATD/RAI/手術、subclinical、thyroid storm
- Thyroid Nodule & Cancer — 結節評估（TI-RADS / FNA Bethesda）、DTC/MTC/ATC、術後 TSH 抑制與追蹤
一、Thyroid hormone 的合成與代謝（生理基礎）
這一節是全篇的機轉底層：後面 antithyroid drug 作用點、radioiodine uptake、Wolff-Chaikoff、congenital dyshormonogenesis、sick euthyroid 的低 T₃，都可以直接回到這張圖上定位。
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圖：Thyroid follicular cell 的 hormone 合成全流程——左側為 blood 與 peripheral tissue，中間為 follicular cell（epithelium），右側為 colloid 側的 thyroglobulin（TG）反應。（來源：課堂手繪圖／Medicosis 風格教學圖，2026-08-11）
圖上七個步驟逐一對照
| # | 圖上位置 | 步驟 | 重點 |
|---|---|---|---|
| ① | 左側 membrane 上藍色 2ry | Iodide trapping | **Na⁺/I⁻ symporter（NIS，SLC5A5）**位於 basolateral membrane，屬 secondary active transport——把 I⁻ 逆 concentration gradient 送進細胞，動力來自 Na⁺ 的順梯度（2 Na⁺ : 1 I⁻）。TSH 上調此步驟（圖中橘色 ⊕ 箭頭） |
| ② | 左側 membrane 上深紅 1ry | Na⁺/K⁺-ATPase | primary active transport（3 Na⁺ 出 / 2 K⁺ 入），直接耗 ATP 維持細胞內低 Na⁺ → 這才是①能運作的能量來源。圖把 1ry/2ry 並排畫，就是要強調兩者的串聯關係 |
| ③ | 中間 I⁻ 往右的黑箭頭 | I⁻ 送到 apical（colloid）側 | 圖上只畫箭頭沒標蛋白；實際由 pendrin（SLC26A4）與 anoctamin-1（ANO1/TMEM16A） 介導 apical iodide efflux（見下方「圖上沒畫但要知道」） |
| ④ | OXIDATION → I₂ | 氧化 | Thyroperoxidase（TPO） 把 I⁻ 氧化成具反應性的碘物種，才能接到 tyrosine 上 |
| ⑤ | TG 三角形 + ORGANIFICATION | Organification | I 接到 thyroglobulin（TG）上的 tyrosine residue → MIT（monoiodotyrosine，1 個 I） 與 DIT（diiodotyrosine，2 個 I）。⭐ 圖右上的雲朵註記講的就是關鍵前提：tyrosine 是「已經接在 TG 上」才被碘化的，不是游離 tyrosine |
| ⑥ | COUPLING ⊕ | Coupling | 兩個 iodotyrosine 在 TG 上進行 coupling：MIT + DIT → T₃；DIT + DIT → T₄。此時 T₃/T₄ 仍掛在 TG 上（圖上的 TG-T₃、TG-T₄） |
| ⑦ | 右下 endocytosis 灰箭頭 | Endocytosis + proteolysis → 分泌 | TG-T₃/TG-T₄ 由 colloid endocytosis 回 follicular cell → lysosomal proteolysis 切下 → T₄、T₃ 釋放入 blood |
| ⑧ | 中間往左上的黑箭頭 MIT/DIT | Iodide recycling | 沒被 coupling 用掉的 MIT/DIT 經 deiodination，I⁻ 回到 intracellular iodide pool 再利用——由 iodotyrosine dehalogenase（DEHAL1/IYD） 執行（此 enzyme 缺陷是 congenital dyshormonogenesis 的一型，見 Hypothyroidism） |
| ⑨ | 左下 Peripheral Tissue | Peripheral activation | T₄ →（5′-deiodinase）→ T₃。thyroid 主要分泌 T₄，circulating T₃ 大部分來自周邊 deiodination；催化者為 DIO1 / DIO2（DIO3 則是去活化，產生 rT₃） |
⭐ 一句話串起來：Trapping（NIS）→ apical efflux → Oxidation → Organification → Coupling → Endocytosis/Proteolysis → 分泌 → 周邊 deiodination；其中 ④⑤⑥ 三步全部由 TPO 這一個 enzyme 催化（圖中橘色 Thyroperoxidase 拉出三條 ⊕ 箭頭指向 oxidation、organification、coupling，這是本圖最重要的視覺重點）。
圖上沒畫、但同樣要知道的三點
- TPO 需要 H₂O₂ 當 substrate，而 H₂O₂ 由 DUOX2 / DUOXA2 提供——圖中只畫了 TPO。DUOX2/DUOXA2 mutation 會造成 iodide organification defect 型的 congenital hypothyroidism（可為 permanent 亦可為 transient）。
- Apical iodide efflux 的分子身分：pendrin（SLC26A4） 與 anoctamin-1（ANO1/TMEM16A） 皆表現於 thyrocyte apical membrane；pendrin 的 biallelic mutation → Pendred syndrome（sensorineural deafness + goiter + partial organification defect）。⚠️ 目前兩者的相對生理角色仍有爭議（缺 pendrin 時 efflux 仍可發生）。
- Coupling 的化學計量：圖右下把 MIT、DIT 各畫一個往下的箭頭到 T₃、T₄，容易誤讀成「MIT 自己變 T₃、DIT 自己變 T₄」。正確是 MIT + DIT → T₃（3 個碘）、DIT + DIT → T₄（4 個碘），配合圖中央的 ⊕ COUPLING 節點一起看。
圖中兩處要留意的畫法
- 「OXIDATION → I₂」是教學簡化：TPO 實際產生的是具反應性的 oxidized iodine intermediate（enzyme-bound 狀態），不是穩定的分子態 I₂。考試寫 I₂ 通常可接受，但理解機轉時要知道這是簡化。
- 血液中把 I⁻ 畫成與 albumin 結合：標準生理學上，plasma 中的 inorganic iodide 基本上是 unbound、可被 kidney 自由 filter；大量與 protein 結合的是 thyroid hormone 本身（T₄/T₃：TBG > transthyretin > albumin），不是 iodide。此處疑為把舊名詞 protein-bound iodine（PBI） 與游離 iodide 混在一起 (inferred)。判讀 total vs free T₄ 時要用的是「hormone 與 TBG 結合」這個概念。
每一步對應的臨床／藥理掛鉤
| 步驟 | 臨床對應 |
|---|---|
| ① Trapping（NIS） | Radioiodine（¹³¹I）的攝取靠 NIS → thyroiditis 破壞性甲亢時 uptake 低、Graves’ 時 uptake 高（見 Hyperthyroidism 的病因鑑別）；perchlorate、thiocyanate、pertechnetate 競爭 NIS 而抑制 trapping；NIS（SLC5A5）mutation 為 dyshormonogenesis 一型 |
| ③ Apical efflux（pendrin） | Pendred syndrome（見 Hypothyroidism 的 Congenital Hypothyroidism） |
| ④⑤⑥ TPO 的三步 | ⭐ Thionamides（methimazole、PTU）抑制 TPO → 阻斷 oxidation 與 organification（見 Hyperthyroidism 的 ATD）；TPO mutation 為最常見的 dyshormonogenesis 之一；Anti-TPO antibody 是 autoimmune thyroiditis 的 marker（>95% autoimmune hypothyroidism 陽性） |
| ④⑤ Organification 被急性抑制 | ⭐ Wolff-Chaikoff effect：大量 iodide 急性抑制 organification；正常人數天後靠 NIS downregulation 而「escape」，恢復正常合成。無法 escape 者（newborn/fetus、autoimmune thyroiditis、曾接受 RAI/手術/ATD 的 Graves’、subacute 或 postpartum thyroiditis 病史）→ iodine-induced hypothyroidism。這也是 Hyperthyroidism 的 thyroid storm 中**「SSKI 必須在第一劑 ATD 之後 1 小時才給」**的理由——先讓 ATD 擋住 TPO，避免多出來的 iodine 被拿去做新 hormone；以及本篇 §四 amiodarone 造成 thyroid dysfunction 的機轉之一 |
| ⑦ Endocytosis / proteolysis | Destructive thyroiditis 時 follicle 破裂、預先做好的 hormone 大量漏出 → thyrotoxicosis 但 RAIU 低（與 Graves’ 的鑑別核心，見 Hyperthyroidism） |
| ⑨ 周邊 5′-deiodination | ⭐ PTU 額外抑制 T₄→T₃ 的周邊轉換（故 thyroid storm 首選，見 Hyperthyroidism）；Sick euthyroid syndrome 的低 T₃ 正是此步被抑制（見本篇 §三）；DIO3 過度表現的 consumptive hypothyroidism（infantile hemangioma，見 Hypothyroidism） |
查證狀態（2026-08-11）：據 PubMed 查證，本節的 apical iodide efflux（pendrin/anoctamin-1）、DUOX2/DUOXA2 提供 H₂O₂、DIO1/DIO2 周邊轉換、以及 Wolff-Chaikoff 的 escape 機轉（NIS 下調）皆與現行文獻一致：
- Silveira JC, Kopp PA. Pendrin and anoctamin as mediators of apical iodide efflux in thyroid cells. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2015;22(5):374-80. PMID: 26313899. DOI
- Wémeau JL, Kopp P. Pendred syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2017;31(2):213-224. PMID: 28648509. DOI
- De Deken X, Miot F. DUOX Defects and Their Roles in Congenital Hypothyroidism. Methods Mol Biol 2019;1982:667-693. PMID: 31172499. DOI
- Moran C, et al. Genetic disorders of thyroid development, hormone biosynthesis and signalling. Clin Endocrinol (Oxf) 2022;97(4):502-514. PMID: 35999191. DOI
- Markou K, et al. Iodine-induced hypothyroidism. Thyroid 2001;11(5):501-10. PMID: 11396709. DOI
圖本身為課堂手繪教學圖、無 PMID；上方已標出兩處教學簡化／可能誤導的畫法。
📖 UpToDate 補充：Thyroid hormone synthesis and physiology
來源：Ross DS. Thyroid hormone synthesis and physiology. In: UpToDate（Section editor: Cooper DS；Deputy editor: Mulder JE）. Literature review current through Jul 2026；topic last updated Sep 30, 2025（Topic 7837 Version 17.0）。 定位：上方手繪圖建立了流程骨架；本節補教科書級的量化數字、UpToDate 原圖、以及 binding protein／receptor／HPT axis 三個原本缺漏的層次。
Anatomy
- 正常成人 thyroid 重 10–20 g；ultrasonography 測得的 volume 男略大於女、隨年齡與體重增加，⭐ 隨 iodine intake 增加而縮小
- 顯微構造：球形 follicle，由單層 follicular cell 環繞充滿 colloid（主成分為 thyroglobulin）的 lumen
- ⭐ 形態直接反映功能狀態：被刺激時 follicular cell 變 columnar、colloid 被耗盡；被抑制時 follicular cell 變扁平、colloid 堆積
Iodine economy（碘的攝取與缺乏定義）
- iodine 只能靠飲食取得：seafood、seaweed、kelp、dairy products（乳牛乳頭消毒與擠乳設備使用 iodine antiseptic 之故）、部分蔬菜；iodized salt 在美國含 45–80 mcg/g；⚠️ 鹽加碘在許多國家是法律強制，但美國並非如此
- 每日建議攝取量（Food and Nutrition Council）：infants 0–6 m 110 mcg；7–12 m 130；children 1–8 y 90；9–13 y 120；adolescents 與 adults 150；⭐ pregnant 220；⭐ breastfeeding 290
- Iodine deficiency 以 urinary iodine excretion 定義（尿值約為攝取量的 70–80%）：
| 程度 | Urinary iodine |
|---|---|
| Mild | 50–99 mcg/L |
| Moderate | 20–49 mcg/L |
| Severe | <20 mcg/L |
- 後果：fetus 與 infant 的 severe deficiency → 嚴重 intellectual delay 與 growth retardation；即使 mild deficiency 也與兒童的 thyroid enlargement 與 learning disabilities 相關
UpToDate 原圖：Thyroid hormone biosynthesis（八步驟）
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圖：UpToDate Figure 2 的合成流程正式版，可與上方手繪圖對照——①Na⁺/I⁻ symporter 的 I⁻ trapping ②I⁻ diffusion 到細胞頂端 ③經 pendrin 送入 colloid ④TPO 把 inorganic iodide 氧化成 I⁰ 並接到 thyroglobulin 的 tyrosine 上；DUOX2 與 DUOXA2 負責製造 TPO 所需的 H₂O₂ ⑤TPO 把 2 個 DIT 併成 T4、或 MIT + DIT 併成 T3 ⑥endocytosis + lysosome 融合 + proteolysis 釋出 T4/T3/DIT/MIT ⑦T4、T3 釋入循環 ⑧DIT/MIT 由 iodotyrosine deiodinase（IYD，即 DEHAL1）去碘以回收 I⁻。（Ross, UpToDate Fig. 2；PDF p.19。Illustration by Mikael Häggström, CC0 1.0）
⭐ 這張圖正好補上手繪圖的兩個缺口：pendrin 的 apical 位置與 DUOX2/DUOXA2 供應 H₂O₂——與我上方「圖上沒畫、但同樣要知道的三點」完全吻合，可作為交叉驗證。
合成步驟的量化細節
- NIS（Na⁺/I⁻ symporter）：energy-dependent、saturable、需 oxidative metabolism，位於 basolateral membrane；⭐ perchlorate 與 pertechnetate 走同一機轉進入 thyroid，因此是 iodide transport 的 competitive inhibitor
- ⭐⭐ BRAF 與 radioiodine 抗性（直接可用於 thyroid cancer）：differentiated thyroid cancer 的 BRAF mutation 活化 MAPK pathway → NIS 合成減少 → radioiodine-refractory tumor；BRAF inhibitor 可使 NIS 上調、回復 iodine avidity（→ Thyroid Nodule & Cancer）
- Tyrosyl iodination：TPO 催化的 oxidation 需要 hydrogen peroxide；⭐ TPO 只把 thyroglobulin 上約 10% 的 tyrosine residues 進行 iodination
- Thyroglobulin：660 kD glycoprotein，由兩個相同、非共價連結的 subunit 組成；在 rough endoplasmic reticulum 合成與 glycosylation → 進入 exocytotic vesicle 與 apical membrane 融合，之後 tyrosine 才進行 iodination 與 coupling
- ⭐ Coupling 不是隨機的：T4 與 T3 形成於 thyroglobulin 分子上具特定 amino acid 序列的區域
- ⭐ 正常一個 thyroglobulin 分子含：約 6 個 MIT、4 個 DIT、2 個 T4、0.2 個 T3 — 一眼看出 T4 遠多於 T3、且未偶聯的 MIT/DIT 才是多數（故 ⑧ 的碘回收很重要）
- Thyroglobulin secretion：每天約 100 mcg thyroglobulin 被釋入循環；⭐ 這只是為了產生每日分泌的 100 mcg（130 nmol）T4 所必須水解的 25 mg thyroglobulin 的極小片段
- Iodide recycling：由 iodotyrosine deiodinase 執行；⭐ DEHAL1（IYD）的 homozygous mutation → iodotyrosine deiodinase deficiency → hereditary hypothyroidism，有時合併 goiter（→ Hypothyroidism 的 congenital 段）
Deiodinases：三型對照（本篇最重要的新增）
- ⭐ 約 80% 的 T3 來自 extrathyroidal 的 5′-deiodination（outer-ring deiodination）of T4；liver 與 kidney 有豐富 deiodinase 活性、是 serum T3 的主要來源，但幾乎所有組織都能產生一些 T3
| Type I（DIO1） | Type II（DIO2） | Type III（DIO3） | |
|---|---|---|---|
| 主要分布 | liver、kidney、thyroid | muscle、brain、pituitary、skin、placenta | 廣泛分布 |
| 位置 | plasma membrane | microsomal | — |
| Km for T4 | 高 Km | 低 Km | — |
| PTU | ⭐ 會被抑制（PTU-sensitive） | ⭐ 不被 PTU 抑制 | 性質近似 type I |
| 去碘偏好 | rT3 > T4 > T3 | T4 > rT3 | inner-ring（5-deiodination）→ 產生無活性的 rT3 |
| 對 hypothyroidism | ↓ | ⭐ ↑（代償，保住 brain/pituitary 的 T3） | — |
| 對 hyperthyroidism | ↑ | ↓ | — |
| 特殊 | — | 調控靠 ubiquitination | ⭐ 被 hypoxia 刺激；是 nonthyroidal illness 低 T3 的主因 |
- ⭐ 正常人 extrathyroidal T3 的來源比例：type II 約 65%、type I 約 35%；hypothyroidism 時 type II 佔比更高、hyperthyroidism 時更低
- Selenium：deiodinases 都是 selenoprotein；⭐ thyroid 每克組織的 selenium 含量高於任何其他器官；selenium 缺乏會加重 autoimmune thyroid disease 與 endemic cretinism
- Deiodinase polymorphism（可能有臨床意義）：DIO1 rs2235544 使 enzyme 功能增加 → free T3/free T4 比值較高（含服用 levothyroxine 者）；DIO2 rs225014 與較低 T3 濃度、治療後 psychological well-being 較差、以及對 T4+T3 併用療法反應較好相關
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表：影響 thyroxine 5′-deiodinase 活性的情境（Type 1 vs Type 2）——fetus 兩型皆↓；hypothyroidism：type 1↓ 但 type 2↑；hyperthyroidism 相反；starvation／diabetes mellitus／uremia／PTU：type 1↓、type 2 正常；⭐ amiodarone 兩型皆↓；propranolol：type 1↓。（Ross, UpToDate Table 1；PDF p.23）
⭐ 臨床串接：這張表同時解釋了 PTU 為何是 thyroid storm 首選（抑制 type 1 → 減少 T4→T3）、amiodarone 為何造成 T4↑/T3↓ 的檢驗型態（見本篇 §四）、以及 sick euthyroid 的低 T3（見本篇 §三）。
Hormone metabolism 的量化（T4 / T3 / rT3）
| T4 | T3 | rT3 | |
|---|---|---|---|
| 每日產量 | 80–100 mcg（100–130 nmol），⭐ 全部來自 thyroid | 30–40 mcg（45–60 nmol），⭐ 80% 來自 extrathyroidal deiodination | 30–40 mcg（45–60 nmol），⭐ 幾乎全部來自 extrathyroidal deiodination of T4 |
| Extrathyroidal pool | 800–1000 mcg，多為 extracellular | 約 50 mcg（75 nmol），⭐ 多為 intracellular（約 90%） | — |
| 降解速率 | ⭐ 約 10%/day | ⭐ 約 75%/day（比 T4 快很多） | 比 T3 更快 |
- T4 的代謝去向：約 80% 被 deiodinated（40% → T3、40% → rT3）；剩下 20% 與 glucuronide/sulfate 結合、deaminated 與 decarboxylated 成 tetraiodothyroacetic acid（tetrac）、或在兩個 ring 之間被切斷
- ⭐ 只有 T4→T3 的 deiodination 會提高生物活性，其他 T4 代謝物皆無生物活性
- Thyronamines：T4 與 T3 經 inner ring deiodination 去活化成 rT3 與 3,5-diiodothyronine（T2）；T2 亦可由 rT3 的 outer ring deiodination 產生。⭐ T2 與其他 iodothyronamine（如 3-iodothyronamine）是獨立的化學訊息分子，對 mitochondrial process 有直接作用
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圖：T4、T3、rT3 的化學結構——三者皆為 phenyl ring 經 ether linkage 接到 tyrosine；⭐ T4 與 T3 的 inner（tyrosine）ring 都有 2 個 iodine，差別在 outer（phenyl）ring：T4 有 2 個、T3 只有 1 個；把 T4 的 inner ring 拿掉一個 iodine 就成為無生物活性的 rT3。（Ross, UpToDate Fig. 1；PDF p.18）
Serum binding proteins（本篇原本完全缺漏）
- ⭐⭐ >99.95% 的 T4 與 99.5% 的 T3 是結合態
| T4 | T3 | |
|---|---|---|
| TBG | 75% | 80% |
| TTR（transthyretin，舊稱 thyroxine-binding prealbumin） | 10% | 5% |
| Albumin | 12% | 合計 15%（albumin + lipoproteins） |
| Lipoproteins | 3% | ↑ |
| Free（unbound） | ⭐ 0.02% ＝ 2 ng/dL（25 pmol/L） | ⭐ 0.5% ＝ 0.4 ng/dL（6 pmol/L） |
- ⭐⭐ 判讀鐵則：因為幾乎全部結合，binding protein（尤其 TBG）濃度改變會大幅影響 total T4/T3 與其 fractional metabolism，但「不會」改變 free hormone 濃度或 T4/T3 的絕對代謝速率 → 這就是為什麼要看 free T4 而不是 total T4
- 各蛋白的特性：
- TBG：54 kD glycoprotein，liver 合成，只有 1 個 T4 binding site；對 T4 的 affinity 極高、對 T3 較低；serum 濃度約 1.5 mg/dL，可結合約 20 mcg T4；⭐ 正常只有約 1/3 的 TBG 帶著 T4（故有很大的緩衝餘裕）
- TTR：55 kD tetramer（4 個相同 subunit），liver 合成；每個分子有 2 個 T4 binding site，但佔據其中一個會降低第二個的 affinity；serum 濃度約 25 mg/dL，可結合達 200 mcg T4
- Albumin：1 個強 + 數個弱 binding site，有 4 種 T4-binding albumin isoform；⭐ 因為只佔 12%，serum albumin 濃度變化對 serum T4 影響很小
- Lipoproteins：主要是 HDL 的 apoprotein A1 成分
- ⭐ 生理意義（storage + buffer）：若 thyroid 分泌完全停止，serum 中儲存的 T4 可延緩 hypothyroidism 的出現；若只有 free T4，數小時內就會耗盡；反之也保護組織不受 thyroid 分泌或 extrathyroidal T3 產量突然增加的衝擊
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圖：T4/T3 在 serum 中的形式與其產生／降解路徑——thyroid 分泌 T4（與少量 T3）→ 與 TBG／TTR／albumin 形成可逆結合，只有游離部分進入 tissue 作用或降解；下半部顯示 liver 是 T4→T3 轉換的主要場所。（Ross, UpToDate Fig. 3；PDF p.20）
細胞進入與 T3 nuclear receptor
- T4/T3 由 carrier-mediated transport（可能也有 diffusion）進入細胞；⭐ monocarboxylate transporter MCT8 與 MCT10 負責運送 T4、T3、rT3 與 T2
- ⭐ MCT8 mutation → Allan-Herndon-Dudley syndrome（嚴重 neurologic syndrome）
- T3 nuclear receptor 的四個重點：
- ⭐⭐ receptor 對 T3 的親和力遠高於 T4，且體內幾乎所有 nuclear-bound hormone 都是 T3 → T4 基本上是 prohormone，本身幾乎沒有內在生物活性
- 兩種 receptor：alpha 與 beta；mRNA 可有多種 splicing（至少 3 種 alpha、2 種 beta）；DNA-binding 與 T3-binding 區域高度保守；⭐ 即使沒有 T3，receptor 仍會結合 DNA
- 組織分布：beta-1 集中於 brain、heart、liver、kidney；beta-2 集中於 pituitary 與 hypothalamic tissue
- 組織反應非線性：pituitary 與 heart 是線性；其他組織是非線性、放大的反應——例如 liver 的 receptor occupancy 由 50% 增至 100%，某些 enzyme 的合成速率增加 10 倍
- Beta-2 phosphorylation：T3 結合後在 serine 101 磷酸化 → 下調 pituitary-thyroid axis；⭐ fasting 也會在同一位點磷酸化，且此下調與 T3 無關 — 這是 fasting 壓低 TSH 的分子基礎
- Plasma membrane receptor（非基因體作用）：⭐ integrin alpha-v beta-3 的主要 ligand 是 T4 而非 T3，活化 MAPK-ERK1/2 → 細胞增生
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圖：T3 nuclear receptor（TR）結構示意——TR-beta-1（461 aa）與 TR-alpha-1（410 aa），由 N 端往 C 端依序為 DNA binding → Hinge → Ligand binding 區，並標出 cofactor and dimerization interface。（Ross, UpToDate Fig. 4；PDF p.21）
HPT axis 的調控細節
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圖：Thyroid hormone production 的調控全圖——TRH → TSH → thyroid 合成分泌 T3/T4；T3/T4 直接抑制 TSH，並間接抑制 TRH 釋放；liver 把 T4 轉成 T3；⭐ 另標出常被忽略的 enterohepatic 環節：部分 T4/T3 在 liver 與 glucuronide/sulfate 結合 → 隨膽汁排入腸道 → 部分水解後再吸收（drug interaction 可發生在其中任一環節，例如與 LT4 併服的 calcium/iron/PPI）。（Ross, UpToDate Fig. 5；PDF p.22）
- TSH：28 kD glycoprotein，由 anterior pituitary 的 thyrotroph 分泌；alpha subunit 與 LH／FSH／hCG 相同，beta subunit 獨特並決定其生物特異性；含約 15% carbohydrate
- ⭐ TSH 分泌速率 75–150 mU/day；分泌是 pulsatile；serum TSH 在傍晚至夜間比白天高 50–100%（→ 解釋為何 TSH 應固定時段抽驗）
- 回饋的靈敏度：T4/T3 只要極小幅上升就會抑制 TSH、極小幅下降就會使 TSH 上升（“tight” control）；抑制 TSH 合成主要靠抑制 TSH subunit 基因的轉錄
- ⭐⭐ 一個重要例外：nonthyroidal illness 時 serum T3 下降對 TSH 分泌影響很小——因為 hypothalamus 與 pituitary 的 nuclear T3 含量主要由 serum T4 供應（不像其他組織）。這正是 **sick euthyroid 常見「低 T3 但 TSH 正常」**的機轉（見本篇 §三）
- T3 vs T4 抑制力：⭐ 長期給予時，T3 抑制 TSH 的效力約為 T4 的 3 倍
- ⭐ 實用時序：hypothyroid 患者停用 T4 或 T3 後 10–14 天，serum TSH 才升到 supranormal（影響 RAI 前準備與 Tg 追蹤的停藥時程）
- TRH：tripeptide pyroglutamyl-histidyl-prolineamide；含量以 median eminence 與 paraventricular nuclei 最高；由 **26 kD 的 proTRH（含 5 份拷貝）**經 peptidase 切割與 glutamine 環化而成；⭐ 血漿 half-life 僅約 3 分鐘
- TRH 的作用：經 receptor 活化 phospholipase C–phosphoinositide pathway → 動員細胞內鈣；⭐ 長期 TRH 刺激會增加 TSH 的合成「與 glycosylation」，後者提高 TSH 的生物活性；TRH 的生理角色是決定 TSH 分泌的 set-point
- 其他影響 TSH 分泌的因子（ICU 判讀關鍵）：
- Somatostatin／octreotide：降低 TSH，但⭐ 長期使用 octreotide 的患者不會變成 hypothyroid
- ⭐ Dopamine ≥1 mcg/kg/min → serum TSH 快速下降 → ICU 使用 dopamine 的病人 TSH 常偏低；反之 metoclopramide 等 dopamine antagonist 會使 TSH 上升；作用在 pituitary 而非 hypothalamus
- Glucocorticoids：抑制 TSH（主要減少 pulsatile 分泌 → 提示抑制 TRH；但對外源 TRH 的反應也降低 → 亦有 pituitary 直接作用）；⭐ 反之 cortisol 產量下降會造成 serum TSH 短暫上升
- ⭐ 整體而言這三者的影響不大：即使內源分泌持續增加，也不會造成持續的 TSH 下降或 hypothyroidism——一旦 T4/T3 下降，隨之而來的 TSH 刺激會蓋過抑制
- TSH receptor 與作用機轉：85 kD glycoprotein（extracellular ~400 aa、7 個 transmembrane domain ~250 aa、intracytoplasmic ~100 aa）；結合後 活化 adenylyl cyclase → cAMP → 多種 protein kinase；同一 receptor 亦活化 phospholipase C → phosphoinositide turnover、細胞內鈣上升、PKC
- ⭐ TSH 刺激 thyroid hormone 合成與分泌的「每一個步驟」，並促進 intermediary metabolism 與多種基因表現，造成 thyroid hyperplasia 與 hypertrophy（→ goiter）
- 其他促 thyroid 生長物質：IGF-1 與 EGF（thyroid cell 會產生也有其 receptor），參與 goiter 形成
與既有內容的關係：本節的 DUOX2/DUOXA2、pendrin、iodotyrosine dehalogenase 三點與上方「圖上沒畫、但同樣要知道的三點」互相印證（來源獨立、結論一致）；deiodinase 三型表取代並擴充了原本只提到「5′-deiodinase（DIO1/DIO2）」的單行敘述。
二、Thyroid function 評估
TSH/T4/T3 解讀：
| TSH | Free T4 | Free T3 | 診斷 |
|---|---|---|---|
| ↓↓ | ↑ | ↑ | thyroid機能亢進（Overt Hyperthyroidism） |
| ↓ | 正常 | 正常 | 亞臨床甲亢（Subclinical Hyperthyroidism） |
| ↑↑ | ↓ | ↓ | thyroid機能低下（Overt Hypothyroidism） |
| ↑ | 正常 | 正常 | 亞臨床甲低（Subclinical Hypothyroidism） |
| ↑↑ | ↑ | ↑ | Central Hyperthyroidism（TSH腺瘤/Resistance） |
| 正常 | ↓ | Central Hypothyroidism（垂體病變） |
三、非 thyroid 疾病症候群（Sick Euthyroid Syndrome / Nonthyroidal Illness）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 重症患者可出現thyroid function異常（acute 病患者不要常規檢測 TFT，除非高度懷疑thyroid疾病）
- 可能出現短暫性中樞性thyroid function低下
- 若危重患者高度懷疑thyroid function障礙：TSH單獨不可靠，需同時測Total T4、Free T4、T3
- 病程進展：
- 輕症：T4→T3轉換↓，rT3↑ → T3↓
- 重症：TBG和albumin↓，rT3↑↑ → T3↓↓，T4降解↑，中樞性TSH↓ → T3↓↓、T4↓↓、Free T4↓、TSH↓
- 恢復期：TSH先上升，然後T4、T3依序恢復（通常2-4週）
- 重要：危重患者T3/T4↓的替代治療無效（除非有thyroid function低下的症狀/體徵）
Harrison 22e 補充
- 主因是 cytokine 釋放（尤其 IL-6）；除非高度懷疑 thyroid disorder，acutely ill 病人不應常規驗 thyroid function。
- Low T₃ syndrome（最常見型態）：total 與 unbound T₃ 下降、T₄ 與 TSH 正常；T₃ 下降幅度與病情嚴重度相關。機轉是 peripheral 5′(outer ring) deiodination 受損 → rT₃ 上升；注意 rT₃ 上升的主因是「清除變慢」而非「產生變多」（rT₃ 本身也靠 5′ deiodination 代謝）。T₄ 亦被轉為無活性的 T₄ sulfate。此低 T₃ 狀態一般被視為適應性（正常人禁食也會出現）。
- Low T₄ syndrome（極重症）：total T₄ 與 T₃ 皆大幅下降 → 預後不良。機轉：組織灌流下降使肌肉與肝臟 type 3 deiodinase 表現上升 → T₄/T₃ 加速代謝；另有 TBG 結合改變——血中結合蛋白低時，free T₄ 免疫分析會低估真正的 free T₄。
- TSH 判讀：重症（尤其使用 dopamine 或 glucocorticoid）時 TSH 可低至 0.01–0.1 mIU/L；恢復期反而可 >20 mIU/L。10% 的重症病人 TSH 偏低、5% 偏高（可能與 IL-12、IL-18 有關）。⚠️ 但 TSH < 0.01 mIU/L（undetectable）時，真正的 primary thyroid disease 可能性高，應評估。
- 特定疾病的型態：
- Acute liver disease：total（非 unbound）T₃、T₄ 因 TBG 釋出而先上升，進展到 liver failure 時轉為下降。
- Acute psychiatric illness：5–30% 出現 total/unbound T₄ 短暫上升（T₃ 多正常），TSH 可短暫低、正常或高。
- HIV 早期：T₃、T₄ 上升（即使體重下降），TSH 通常正常；進展到 AIDS 時 T₃ 下降。
- Renal disease：T₃ 低但 rT₃ 反而不高（甚至偏低）——因不明機轉使肝臟對 rT₃ 的攝取增加（與其他 NTI 方向相反，是經典鑑別點）。
- 診斷與治療：NTI 的診斷多屬推定（依臨床情境＋數值型態），常需病情恢復後 TFT 一併正常化才能確認。有用的線索包括既往 thyroid 病史與 TFT、疾病嚴重度與時序、影響 thyroid function 的用藥、以及 rT₃ 併同 unbound hormone 與 TSH。治療仍有爭議，但多數權威建議「只監測、不給 thyroid hormone」，除非有 hypothyroidism 的病史或臨床證據。
四、Amiodarone 與 thyroid
Amiodarone含碘量高（每200mg片含6mg碘，約含37%碘），可引發甲亢或甲低：
| 類型 | 機制 | thyroid function | ultrasound | 治療 |
|---|---|---|---|---|
| Amiodarone-induced Hypothyroidism（AIH） | 碘過多 → Wolff-Chaikoff effect（持續）+ 抑制T4→T3轉換 | TSH↑，FT4↓ | — | Levothyroxine（可能需更大劑量） |
| AIT Type I（碘過多型） | Jod-Basedow：碘負荷→自主thyroid組織合成↑ | TSH↓，FT4↑ | thyroid血流↑ | Methimazole |
| AIT Type II（破壞性） | 破壞性thyroiditis→預形成T4/T3釋放 | TSH↓，FT4↑ | 血流↓ | Glucocorticoids（40mg Prednisone qd） |
| 混合型 | 兩者混合，常難鑑別 | — | 通常兩者合用（JCEM 2001;86:3） |
監測：開始Amiodarone前先測TSH，之後每4個月監測；停藥後持續監測1年（thyroid疾病可在使用後至停藥後18個月內出現）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
兩型常難鑑別，通常同時治療；嚴重病患可考慮thyroid切除術（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
Harrison 22e 補充
藥物特性
- Amiodarone 是 class III antiarrhythmic，結構近似 thyroid hormone，含碘量約佔重量的 39%；典型劑量 200 mg/d 使 plasma 與 urinary iodine 上升 >40 倍。因儲存於 adipose tissue，停藥後高 iodine 濃度可持續 >6 個月。
- Amiodarone 同時抑制 deiodinase 活性，其代謝物是 thyroid hormone receptor 的弱 antagonist。
四種對 thyroid function 的效應
- 急性、短暫地抑制 thyroid function。
- 抑制 T₄ → T₃ 轉換 → 造成 euthyroid hyperthyroxinemia，或使 LT4 治療中的 hypothyroid 病人需求量改變。
- Hypothyroidism（對高 iodine load 的抑制效應特別敏感者）。
- Thyrotoxicosis：可為 iodine load 造成的 Jod-Basedow effect（背景是 MNG 或 incipient Graves’），或對 follicular cell 的毒性造成 thyroiditis-like 破壞。
典型 TFT 演變：起始時 T₄ 短暫下降（iodine 抑制 T₄ 釋出）→ 多數人逃脫 Wolff-Chaikoff effect，且 deiodinase 與 receptor 的抑制效應轉為主導 → T₄ ↑、T₃ ↓、rT₃ ↑、TSH 短暫上升（可達 20 mIU/L）；TSH 通常在 1–3 個月內正常或略受抑。
Amiodarone-induced hypothyroidism (AIH)
- iodine-replete 國家（如美國）發生率 up to 13%；低 iodine 地區（義大利、西班牙）<6%。
- 機轉是腺體無法逃脫 Wolff-Chaikoff effect → 女性與 TPOAb 陽性者風險最高。
- 通常不需停用 amiodarone：直接補 LT4 即可。監測要看 TSH（T₄ 因上述機轉本來就常偏高）；已在 LT4 替代的 hypothyroid 病人也常需調整劑量 → 同樣以 TSH 追蹤。
Amiodarone-induced thyrotoxicosis (AIT)
- 低 iodine 攝取地區發生率 10%，高 iodine 地區 2%。
- Type 1：有既存 thyroid 異常（preclinical Graves’ 或 nodular goiter）→ iodine 暴露使合成過度（Jod-Basedow）；Doppler 顯示血流增加。
- Type 2：本身 thyroid 正常，屬藥物誘發的 lysosomal activation → destructive thyroiditis 併 histiocyte 堆積；發生率隨累積劑量上升；Doppler 血流減少；輕症可自行緩解，偶爾走向 hypothyroidism。
- ⚠️ Thyroid scintiscan 在此情境難以判讀（內源性高 iodine 稀釋 tracer 攝取）；但若 uptake 正常甚至升高，則傾向 type 1。
- 停不停藥？ 因 amiodarone 半衰期長且儲存於脂肪，停藥沒有立即好處；研究顯示 type 2 AIT 不論是否停用 amiodarone，緩解時程相近 → 是否停藥應依 arrhythmia 的嚴重度而定。
- 治療：Type 1 用高劑量 ATD（常反應不佳）；potassium perchlorate 500 mg bid 可降低 thyroid iodide 含量，但與 agranulocytosis 相關（短期使用風險相對低），且許多國家已不再供應。Type 2 用 glucocorticoid（prednisone 起始 40–60 mg/d）。Near-total thyroidectomy 可快速降低 hormone，若病人能安全承受手術，常是最有效的長期解法。
⚠️ Clinical Pearls（跨 hypo/hyper 的共通題）
Amiodarone Type II（破壞性）：Glucocorticoids首選，不是MMI（thyroid合成未增加）
Sick euthyroid 的 TSH 底線：重症 + dopamine/glucocorticoid 可把 TSH 壓到 0.01–0.1；但TSH <0.01（測不到）就要當真正的 thyroid disease 查。恢復期 TSH 可反彈 >20。
Renal disease 的 NTI 是例外：T₃ 低但 rT₃ 不高（肝臟攝取 rT₃ 增加），與其他 NTI 的 rT₃ ↑ 方向相反。
🎯 內專考點（114年）
- TSH 分泌的抑制因子：dopamine、somatostatin、glucocorticoids、T3 都會抑制 pituitary thyrotrope 分泌 TSH；insulin 不是。臨床意義：住院病人用 dopamine infusion、高劑量corticosteroid會壓低 TSH，解讀 TFT 要小心。 ﹝考 114-097﹞
🎯 內專考點（113年）
- 自體免疫多腺體症候群（APS）：APS-1（APECED，AIRE 突變）= 兒童期發病（非 30–40 歲）+ chronic mucocutaneous candidiasis + 副甲低 + Addison’s + 抗細胞激素 antibody（抗 IL-17/22）；APS-2 = 成人、女多於男 + Addison’s + 自體免疫thyroid病（Graves’/橋本）± T1DM。以 ketoconazole 治念珠菌病前須評估腎上腺軸（恐誘發 adrenal crisis）。 ﹝考 113-104﹞
🎯 內專考點（110年）
- 大型垂體瘤之 stalk effect → PRL 輕度升高：壓迫垂體柄使 dopamine 抑制減少，PRL 輕升（多 < 100–200），不可逕診斷 prolactinoma（真大腺瘤 PRL 多 > 200–250）。 ﹝考 110-097﹞
- 副thyroid囊腫：抽吸囊液測 PTH：疑副thyroid囊性病灶時，囊液 PTH 極高（如 > 3000 pg/mL）即確立功能性副thyroid源。primary 副thyroid亢進 = hypercalcemia + PTH 不適當升高；次發性則見於 CKD/缺 vitamin D（血鈣低/正常 + PTH 代償升）。 ﹝考 110-101﹞
- 多腺體副thyroid亢進 + 反覆 renal stone + thyroid nodule → 警覺 MEN（尤 MEN1）：MEN1（3P：Parathyroid > 90% 最早最常見且多腺體、Pancreatic NET、Pituitary，MEN1/menin 基因）；多腺體受累或年輕發病的primary副thyroid亢進應篩 MEN，手術常需探查多腺體。 ﹝考 110-101﹞
🔗 相關筆記
- Pituitary Disorders — central（secondary）hypothyroidism、TSH-secreting adenoma、hypopituitarism 補充順序（先 glucocorticoid 再 levothyroxine）
- Adrenal Disorders — Schmidt’s syndrome / APS-2（autoimmune thyroid disease + Addison’s ± T1DM）、myxedema coma 與 thyroid storm 都要並用 hydrocortisone
- Atrial Fibrillation — thyrotoxicosis 是可逆病因；控制 hyperthyroidism 後 up to 75%（無其他心臟病者）自行轉回 sinus rhythm；amiodarone 與 thyroid 的雙向關係
- Hyponatremia — myxedema coma 的 dilutional hyponatremia（避免 hypotonic fluid）
五、References
指引現行版狀態（截至 2026-06 查證）
- Hypothyroidism：2014 ATA（Jonklaas et al.）仍為 ATA 現行版；沒有 2025 ATA hypothyroidism 指引。2025 新出的是 ETA（歐洲）levothyroxine monotherapy 指引（ETJ 2025）。
- Hyperthyroidism：2016 ATA（Ross et al.）為現行版；沒有 2024 ATA hyperthyroidism 指引（2024 後僅有期刊 review，如 Lancet/JAMA）。
- Thyroid nodule/DTC：2015 ATA（Haugen et al.，2016 刊出）仍為現行版；ultrasound風險分層另有 ACR TI-RADS 2017。
- ⚠️ 上述「現行版」結論為查證所得；若日後 ATA 改版需重新比對。
Key References
- 2014 ATA Hypothyroidism Guidelines（現行版） — Jonklaas J, et al. Thyroid 2014;24(12):1670-1751. PMID: 25266247（2017 ATA 孕期thyroid指引另行補充）
- 2025 ETA Levothyroxine Monotherapy Guideline — European Thyroid Association. Eur Thyroid J 2025;14(4):e250123（LT4 單方治療最佳化；歐洲現行）
- 2016 ATA Hyperthyroidism Guidelines（現行版） — Ross DS, et al. Thyroid 2016;26(10):1343-1421. PMID: 27521067
- 2015 ATA Thyroid Nodule/DTC Guidelines（現行版） — Haugen BR, et al. Thyroid 2016;26(1):1-133. PMID: 26462967
- Burch HB, Cooper DS. Graves’ Disease Review — N Engl J Med 2015;373(8):753-764. PMID: 26287850
- Burch HB, Wartofsky L. “Life-Threatening Thyrotoxicosis: Thyroid Storm.” Endocrinol Metab Clin North Am 1993;22(2):263-277. PMID: 8325286（Burch-Wartofsky Score 原始文獻）
- Amiodarone and Thyroid — JCEM 2021;106:226（需查證確切卷頁）；AIT type I vs II 鑑別與治療
- Hyperthyroidism Review — JAMA 2023;330(15):1472-1483（需查證確切卷頁）; Lancet 2024
- Hypothyroidism Review — Lancet 2024（需查證確切卷頁/PMID）
- Pocket Medicine（內文標註 “Pocket Medicine 9th Ed.“） — Sabatine MS, ed. Pocket Medicine. 9th ed. Wolters Kluwer; 2024（本篇 Epidemiology/Dx/Tx 諸多細節來源）
- LIBRETTO-531（Selpercatinib vs cabozantinib/vandetanib in RET-mutant MTC，一線頭對頭） — Hadoux J, et al. N Engl J Med 2023;389(20):1851-1861. PMID: 37870969. DOI: 10.1056/NEJMoa2309719（selpercatinib 一線顯著優於 cabozantinib/vandetanib；selpercatinib 2024 獲 FDA 完整核准用於 RET-variant MTC）
- ROAR — Dabrafenib + Trametinib for BRAF V600E anaplastic thyroid cancer（原始報告） — Subbiah V, et al. J Clin Oncol 2018;36(1):7-13. PMID: 29072975. DOI: 10.1200/JCO.2017.73.6785（ORR 69%，n=16；首個對 BRAF V600E ATC 有確切療效的systemic治療）
- ROAR — 更新分析（BRAF V600E ATC） — Subbiah V, et al. Ann Oncol 2022;33(4):406-415. PMID: 35026411. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.12.014（ATC cohort 更新療效；亦見全 ROAR basket：Nat Med 2023;29(5):1103-1112. PMID: 37059834）
Harrison’s 22e 整合來源（2026-07-30）
- Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd Edition, Chapter 395: Hypothyroidism — Weetman AP, Mandel SJ, Jameson JL. McGraw Hill; 2026（Table 395-1/395-2/395-3、Fig. 395-1/395-2 原圖已嵌入本篇）
- Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd Edition, Chapter 396: Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis — Weetman AP, Mandel SJ, Jameson JL. McGraw Hill; 2026（Table 396-1/396-2/396-3、Fig. 396-1/396-2/396-3 原圖已嵌入本篇）
Ch. 395 Further Reading（原章節列出） 16. Biondi B, et al. Subclinical hypothyroidism in older individuals. Lancet Diabetes Endocrinol 2022;10:129. PMID: 34953533 17. Chaker L, et al. Hypothyroidism. Nat Rev Dis Primers 2022;8:30. 18. Hegedüs L, et al. Primary hypothyroidism and quality of life. Nat Rev Endocrinol 2022;18:230. 19. Jonklaas J, et al. Guidelines for the treatment of hypothyroidism（ATA Task Force on thyroid hormone replacement）. Thyroid 2014;24:1670. PMID: 25266247 20. Lee SY, et al. Assessment and treatment of thyroid disorders in pregnancy and the postpartum period. Nat Rev Endocrinol 2022;18:158. PMID: 34983968 21. van Trotsenburg P, et al. Congenital hypothyroidism: A 2020-2021 consensus guidelines update—an ENDO-European reference network initiative. Thyroid 2021;31:387. PMID: 33272083
Ch. 396 Further Reading（原章節列出） 22. Alexander EK, et al. 2017 Guidelines of the ATA for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid 2017;27:315. PMID: 28056690 23. Biondi B, Cooper DS. Subclinical hyperthyroidism. N Engl J Med 2018;378:2411. PMID: 29924956 24. Burch HB, et al. Management of thyroid eye disease: A Consensus Statement by the American Thyroid Association and European Thyroid Association. Thyroid 2022;32:1439. PMID: 36480280 25. Kim BW. Does radioactive iodine therapy for hyperthyroidism cause cancer? J Clin Endocrinol Metab 2022;107:e448. PMID: 34555150 26. Ross DS, et al. 2016 ATA guidelines for diagnosis and management of hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis. Thyroid 2016;26:1343. PMID: 27521067 27. Wiersinga WM, et al. Hyperthyroidism: Aetiology, pathogenesis, diagnosis, management, complications, and prognosis. Lancet Diabetes Endocrinol 2023;11:282. PMID: 36848916
最後更新：2026-08-11（screenshot-integrate：新增 §〇 Thyroid hormone 的合成與代謝（生理基礎）——嵌入課堂手繪合成流程圖，逐格對照九個步驟（NIS trapping／Na⁺-K⁺-ATPase／apical efflux／oxidation／organification／coupling／endocytosis-proteolysis／MIT-DIT recycling／周邊 5′-deiodination），補圖上未畫的 DUOX2-H₂O₂、pendrin-anoctamin-1、coupling 化學計量，標出圖中兩處教學簡化（I₂、albumin-bound I⁻），並把每一步掛回既有章節的藥理與疾病（thionamide/TPO、RAIU、Wolff-Chaikoff 與 SSKI 給藥時序、Pendred、destructive thyroiditis、sick euthyroid、PTU 抑制周邊轉換）；經 PubMed 查證 5 筆 PMID）
前版 最後更新：2026-07-30（整合 Harrison 22e Ch.395 Hypothyroidism ＋ Ch.396 Hyperthyroidism/Thyrotoxicosis：嵌入 10 張原書 table/figure 原圖；新增 congenital hypothyroidism、autoimmune hypothyroidism 病生理與流行病學、LT4 治療與孕期細節、myxedema coma supportive care、Graves’ 完整病程與 NO SPECS/EUGOGO、ATD/RAI/surgery 實務劑量、ophthalmopathy 治療階梯含 teprotumumab、完整 thyroiditis 分類與各型細節、sick euthyroid 各疾病型態、amiodarone 四種效應與 AIT type 1/2；新增 相關筆記 cross-link 與 Ch.395/396 Further Reading PMID）。前版 2026-06-23（補 ROAR ATC 真實 PMID/卷頁 [29072975 / 35026411]、LIBRETTO-531 PMID、ETA 2025 LT4 指引；新增指引現行版查證狀態；Pocket Medicine 標版次年份）