MPN & MDS（骨髓增生性腫瘤 & 骨髓增生不良症候群）
參考指引： 2022 WHO Myeloid Neoplasms・2022 NCCN MPN/MDS・2021 ELN MDS・Pocket Medicine 9th Ed. 更新日期： 2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）
一、骨髓增生性腫瘤（Myeloproliferative Neoplasms，MPN）
概述與分類（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
MPN = 多能造血幹細胞的克隆性增殖
| 疾病 | 主要血液異常 | 主要突變 |
|---|---|---|
| Polycythemia Vera（PV，真性紅血球增多症） | 紅血球（Hct ↑）± WBC/PLT ↑ | JAK2 V617F ~95%；其他：JAK2 Exon 12 |
| Essential Thrombocythemia（ET，原發性血小板增多症） | 血小板 ↑（>450,000） | JAK2 ~50%；CALR ~45%；MPL 5-10%；三陰 <5% |
| Primary Myelofibrosis（PMF，原發性骨髓纖維化） | 全血球低下 + 骨髓纖維化 + 淚滴形紅血球 | JAK2 45-50%；CALR 45-50%；MPL 7-10% |
| CML | 白血球增多 + 全骨髓系增生 | BCR-ABL1 fusion（診斷必要） |
| Systemic Mastocytosis | 肥大細胞增生 | KIT D816V（~95%） |
| HES（Hypereosinophilic Syndrome） | 嗜酸性球增多 | FIP1L1-PDGFRα（~15%，男性多） |
關鍵突變標記（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- JAK2 V617F：PV ~95%、ET ~50%、PMF ~50%（功能增益突變）
- CALR Exon 9：ET ~25%、PMF ~35%（無 JAK2/MPL 者）；Type I 預後較好
- MPL：ET 和 PMF 中少數患者
- CSF3R：慢性中性球白血病（CNL）~60%
- SETBP1：非典型 CML（aCML）
二、Polycythemia Vera（PV）（JAMA 2025;333:153）
診斷（WHO 2022）
主要標準：
- Hb >16.5 g/dL（男）/ >16 g/dL（女）或 Hct >49%（男）/ >48%（女）
- BM Biopsy：年齡相關的多細胞增生（Panmyelosis）+ 多形性成熟巨核細胞
- JAK2 V617F 或 JAK2 Exon 12 mutation
次要標準： 低 EPO 水平
≥3 主要標準（或 主要標準 1+3 + 次要標準）= 確診
鑑別診斷： Epo 升高 → 排除 secondary causes（低氧、睡眠呼吸中止、腎/肝腫瘤、Adrenal Disorders）；相對紅血球增多（脫水）
臨床表現（PV 和 ET 共同）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
血管運動症狀（Vasomotor）：
- 高黏滯度（紅血球增多）：頭痛、頭暈、耳鳴、視力模糊
- 血栓（JAK2⊕）： PE、MI、Stroke；Budd-Chiari syndrome；Erythromelalgia（肢端燒灼紅熱）= 微血管缺血
- 出血（血小板功能異常）：瘀青、鼻出血、GI 出血
- 組胺↑（嗜鹼球）→ Aquagenic pruritus（水源性搔癢）、消化性潰瘍
- 尿酸↑（細胞更新）→ Crystal Arthropathies
- 體徵： 多血質（Plethoric）外觀、脾腫大、Hypertension、視網膜靜脈擴張
血栓風險與治療（JAK2⊕ PV）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
治療：
- 放血（Phlebotomy）= 所有 PV：目標 Hct <45%（CYTO-PV trial；NEJM 2013;368:22）；目標鐵缺乏（避免鐵補充）
- Aspirin 低劑量 = 所有 PV（NEJM 2004;350:114）
- 高危（年齡 ≥60 歲 或 有血栓史）或 Hct 難控制：+ Hydroxyurea（HU）
- 年輕患者或懷孕：Ropeg IFNα（Besremi）（NEJM Evid 2023;2:EVIDoa2200335）
- HU 不耐受/無效：Ruxolitinib（JAK1/2 inhibitor）；Ropeg；Busulfan（NEJM 2015;372:426）
- 支持治療： Allopurinol（痛風）；H2-blocker/Antihistamines（搔癢）
- 🆕 Rusfertide（Hepcidin mimetic，SC）： phase 2（NEJM 2024;390:723）；phase 3 VERIFY trial 達主要終點（clinical responder 77% vs placebo 33%，ASH 2025）→ FDA priority review，PDUFA 目標約 2026 Q3（待核准/查證）；可減少放血依賴 + 控制 Hct
[舊版資料] 治療選項記載為放血 + Aspirin + HU；HU 不耐受 → Ruxolitinib。PM 9th Ed. 補充 Ropeg IFNα 在年輕/孕婦患者的地位及 Busulfan 為第三選擇。（來源：舊版筆記）
預後（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 中位存活（治療後）~13.5 年（Blood 2014）
- Post-PV 骨髓纖維化（Spent phase）：10-20%（通常 10 年後）
- AML 轉化：<2-5% 終生風險
三、Essential Thrombocythemia（ET）（JAMA 2025;333:701）
診斷（排除其他 MPN/CML）
- Platelets >450,000/μL
- BM：Megakaryocyte 增殖（大型成熟巨核細胞，輕微網狀纖維化）
- 排除： PV、PMF（若有非典型巨核細胞或纖維化增加 → 考慮 Pre-PMF，治療相同，但 MF 風險更高）、CML、MDS
ET 突變（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- JAK2 V617F ~50%；CALR ~45%；MPL 5-10%；三陰性 <5%
繼發性血小板增多症鑑別： 炎症（RA、IBD）、感染、外傷、急性出血、缺鐵、脾切除術後、腫瘤（如 HL）
血栓/出血風險
IPSET-thrombosis（ET 血栓評分）：
- 高危：年齡 >60 + 血栓史 + JAK2⊕ + CV 危險因子
- PLT >1,000,000： <1/6 患者為 ET；需檢查 vWF（Acquired vWD）→ 若 Acquired vWD，停用 Aspirin
治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| 風險 | 治療 |
|---|---|
| 低危（<60 歲，無症狀，JAK2⊖） | 觀察 ± Aspirin |
| 中/高危 | Aspirin + Hydroxyurea（HU） |
| HU 不耐 / 年輕患者 | Anagrelide 或 Ropeg IFNα（Besremi）（懷孕友善） |
預後（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 低危患者整體存活 ≈ 一般人群
- AML 轉化：<2-3% 終生；MF 進展：~10%
四、Primary Myelofibrosis（PMF）
繼發性骨髓纖維化鑑別
Primary（PMF）： MPN；Secondary： Post-PV/ET MF；其他血液惡性腫瘤（CML、AML、ALL、MDS）；實體腫瘤（乳癌、攝護腺癌）；自體免疫（SLE）；毒素；肉芽腫（TB、黴菌、結節病）；沉積症（Gaucher’s）
臨床特徵
- Leukoerythroblastic smear：淚滴形紅血球（Tear drop cells/Dacrocytes）+ 幼稚紅血球（NRBC）+ 幼稚白血球（Myelocytes）
- 骨髓纖維化 → 髓外造血（Extramedullary hematopoiesis）→ 巨脾（Splenomegaly）
- 全血球低下（Pancytopenia）
- 全身症狀：盜汗、消瘦、發燒
診斷（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 骨髓穿刺 → 「Dry tap（乾抽）」；骨髓切片 → 嚴重纖維化（Reticulin + Collagen）
- JAK2 V617F 45-50%；CALR 45-50%；MPL 7-10%；三陰 1-2%
- 排除： CML（需 BCR-ABL 陰性）、PV、MDS
預後評分：MIPSS70+v2.0（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
評估因子：
- 臨床：WBC >25,000、Hgb <10、PLT <100、外周血 Blasts ≥2%、全身症狀
- 突變狀態
- 細胞遺傳學
治療（Am J Hematol 2021;96:145）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 無不良預後因子（如輕度貧血或無症狀）： 無需治療
- AlloSCT = 唯一可能治癒方案（年輕高危患者）
- 支持治療： 輸血；EPO 若 Epo <500（風險：脾腫大加劇）
JAK 抑制劑（JAK inhibitors）：
| 藥物 | 機制 | 適應症 | 備注 |
|---|---|---|---|
| Ruxolitinib（Jakafi） | JAK1/2 | 首選；任何 PLT | 縮脾 + 症狀改善 + 存活改善（NEJM 2012;366:787 & 799） |
| Fedratinib（Inrebic） | JAK2 | Ruxolitinib 失敗後 | 需查 Thiamine（Wernicke 腦病風險）（JAMA Onc 2015） |
| Pacritinib（Vonjo） | JAK2/FLT3/ACVR1 | PLT <50,000 | 2022 FDA（JAMA Onc 2018） |
| Momelotinib（Ojjaara） | JAK/ACVR1 | PLT >50,000 + 貧血 | 2023 FDA（Lancet 2023;401:269） |
[舊版資料] Fedratinib 記載為 2019 FDA；Pacritinib 2022 FDA；Momelotinib 2023 FDA for MF with anemia。PM 9th Ed. 補充 Pacritinib 適用於 PLT <50,000 及 Momelotinib 適用於 PLT >50,000 + 貧血的具體情境。（來源：舊版筆記）
預後： 中位存活 ~6 年（JCO 2012）；AML 轉化：~8%/年
五、MDS（Myelodysplastic Syndromes，骨髓增生不良症候群）
定義
克隆性造血幹細胞疾病 → 骨髓造血障礙 + 血球發育異常（Dysplasia）→ 血球低下 + 可能轉化為 AML
- 流行病學：4 例/10 萬人；中位年齡 ~70 歲；男性多（1.8×）
- 病因：特發性 或 繼發（烷化劑化療後）；放射線、苯暴露 ↑ 風險
- 臨床：貧血（85%，MCV ↑ + RDW ↑）、中性球低下（50%）、血小板低下（40-65%）
- 診斷：外周血抹片（Oval macrocytes、Pseudo-Pelger-Huët anomaly）+ 骨髓（≥10% 異型性 ± RS 或 >5% blasts）
- 分子：TP53、GATA2、RUNX1、TET2、ZRSR2、ASXL1 等；細胞遺傳學：del(5q)、-7、del(7q)、+8、del(20q)
排除鑑別： AML（≥20% blasts 或特定細胞遺傳）、CMML（Mono >1×10⁹/L）、B12/葉酸/銅缺乏、HIV、EtOH、鉛/砷
WHO 2022 分類（Leukemia 2022;36:1703）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| 分類 | 特點 | Blast 比例 |
|---|---|---|
| MDS-5q | Del(5q)；低 blasts | <5% BM；<2% PB |
| MDS-SF3B1 | SF3B1 mutation；低 blasts | <5% BM；<2% PB |
| MDS-biTP53 | 雙等位基因 TP53 突變 | <20% BM 和 PB |
| MDS, NOS | 異型性（Dysplasia） | <20% BM |
| MDS-IB1 | 輕度 blasts 增加 | 5-9% BM 或 2-4% PB |
| MDS-IB2 | 中度 blasts 增加 | 10-19% BM 或 2-19% PB 或 Auer rods |
| MDS with fibrosis | 網狀纖維染色增加 | 5-19% BM 或 2-19% PB |
[舊版資料] 舊版筆記使用 MDS-SLD/MLD/EB1/EB2 分類（WHO 2016）。PM 9th Ed. 使用 WHO 2022 更新分類（MDS-5q、MDS-SF3B1、MDS-biTP53 等）。（來源：舊版筆記）
預後評分：IPSS-M（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
IPSS-M（Molecular IPSS）= 取代 IPSS-R 的最新工具（NEJM Evid 2022）
- 評估因子：年齡、骨髓 blast %、血球低下情況、細胞遺傳學、個別突變基因
- 計算工具：https://mds-risk-model.com/
- 治療強度依 IPSS-M 分數、年齡、體能狀態（PS）、移植適合性決定
治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
任何 IPSS-M 風險，PS 差的患者 → 支持治療：
- 輸血、G-CSF、ESA（Erythropoiesis-Stimulating Agents）、TPO-mimetics
低/極低危（IPSS-M）：
- ESA（若 Epo <500）；TPO-mimetics；輸血（監控鐵過載，使用 Ferritin）
- Lenalidomide（尤其 MDS-5q）
- Luspatercept（TGF-β 中和）：SF3B1 突變疾病特別有效（Lancet Hem 2024;11:646）
- Imetelstat（Telomerase inhibitor）：ESA 難治/不適合患者（Lancet 2024;403:249）
中/高危（IPSS-M）：
- Azacitidine（DNA methyltransferase inhibitor）：HMA 首選（AZA-001 trial）
- Decitabine 或 口服 Decitabine/Cedazuridine（ASTX727，Inqovi）：2020 FDA
- Venetoclax 加入 HMA 評估中（Lancet 2024;11:186）
- AlloSCT：唯一治癒方案（醫學適合患者，JCO 2021;39:3328）
[舊版資料] 治療分類記載為 IPSS-R；PM 9th Ed. 使用 IPSS-M 分類。低危增加 Imetelstat（2024 FDA）；高危 Venetoclax + HMA 仍在評估中。（來源：舊版筆記）
六、Clinical Pearls
- PV = JAK2 ~95%；Hct 目標 <45%（放血 + Aspirin）；高危 + HU；年輕/孕婦 + Ropeg IFNα
- PV 放血依賴者：Rusfertide（hepcidin mimetic）phase 3 VERIFY 陽性，FDA 審查中（待核准）
- ET： JAK2 ~50%，CALR ~45%；PLT >1,000,000 → 查 vWF（Acquired vWD 時停 ASA）
- PMF = 淚滴形紅血球（Dacrocytes）+ Leukoerythroblastic + 巨脾；Dry tap
- MF JAK inhibitor 選擇：Ruxolitinib（首選）；Pacritinib（PLT <50k）；Momelotinib（PLT >50k + 貧血）
- IPS-M = 現代 MDS 預後工具（取代 IPSS-R）
- MDS 2022 WHO：MDS-SF3B1（SF3B1 mutation）、MDS-5q（del 5q）、MDS-biTP53 為新分類重點
- MDS 低危 = Luspatercept（SF3B1/環形鐵粒）+ Lenalidomide（del5q）+ Imetelstat（ESA 難治）
- MDS 高危 = HMA（Azacitidine 首選）→ AlloSCT（治癒）
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| Pocket Medicine 9th Ed.（pp.364-379） | 2024 | MPN/MDS 分類、分期、治療更新 |
| 2022 WHO Myeloid Neoplasms Classification（Leukemia 2022;36:1703） | 2022 | MPN/MDS 分類更新 |
| COMFORT-I/II trials（NEJM 2012;366:787 & 799） | 2012 | Ruxolitinib for MF |
| MEDALIST trial（NEJM 2020） | 2020 | Luspatercept for MDS |
| COMMANDS trial（Lancet 2023） | 2023 | Luspatercept 擴大 MDS 適應症 |
| AZA-001 trial（Lancet Oncol 2009） | 2009 | Azacitidine 改善高危 MDS OS |
| IPSS-M（NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2200008） | 2022 | 最新 MDS 分子預後評分 |
| Ropeg IFNα（NEJM Evid 2023） | 2023 | PV 年輕患者/懷孕的首選 |
| Momelotinib（Lancet 2023;401:269） | 2023 | MF + 貧血患者的 JAK inhibitor |
| Rusfertide phase 2（NEJM 2024;390:723） | 2024 | Hepcidin mimetic for PV |
| VERIFY trial（phase 3, ASH 2025） | 2025 | Rusfertide 達主要終點；FDA priority review（PDUFA ~2026 Q3，待核准） |
最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）