MPN & MDS（bone marrow增生性腫瘤 & bone marrow增生不良症候群）
參考指引： 2022 WHO Myeloid Neoplasms・2022 NCCN MPN/MDS・2021 ELN MDS・Pocket Medicine 9th Ed. 更新日期： 2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）
一、bone marrow增生性腫瘤（Myeloproliferative Neoplasms，MPN）
概述與分類（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
MPN = 多能造血幹細胞的克隆性增殖
| 疾病 | 主要血液異常 | 主要突變 |
|---|---|---|
| Polycythemia Vera（PV） | RBC（Hct ↑）± WBC/PLT ↑ | JAK2 V617F ~95%；其他：JAK2 Exon 12 |
| Essential Thrombocythemia（ET） | platelet ↑（>450,000） | JAK2 ~50%；CALR ~45%；MPL 5-10%；三陰 <5% |
| Primary Myelofibrosis（PMF） | 全blood cell低下 + bone marrow fibrosis + 淚滴形RBC | JAK2 45-50%；CALR 45-50%；MPL 7-10% |
| CML | WBC增多 + 全bone marrow系增生 | BCR-ABL1 fusion（診斷必要） |
| Systemic Mastocytosis | 肥大細胞增生 | KIT D816V（~95%） |
| HES（Hypereosinophilic Syndrome） | 嗜酸性球增多 | FIP1L1-PDGFRα（~15%，男性多） |
關鍵突變標記（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- JAK2 V617F：PV ~95%、ET ~50%、PMF ~50%（功能增益突變）
- CALR Exon 9：ET ~25%、PMF ~35%（無 JAK2/MPL 者）；Type I 預後較好
- MPL：ET 和 PMF 中少數患者
- CSF3R：chronic neutrophilic leukemia（CNL）~60%
- SETBP1：非典型 CML（aCML）
二、Polycythemia Vera（PV）（JAMA 2025;333:153）
診斷（WHO 2022）
主要標準：
- Hb >16.5 g/dL（男）/ >16 g/dL（女）或 Hct >49%（男）/ >48%（女）
- BM Biopsy：年齡相關的多細胞增生（Panmyelosis）+ 多形性成熟巨核細胞
- JAK2 V617F 或 JAK2 Exon 12 mutation
次要標準： 低 EPO 水平
≥3 主要標準（或 主要標準 1+3 + 次要標準）= 確診
鑑別診斷： Epo 升高 → 排除 secondary causes（低氧、睡眠呼吸中止、腎/肝腫瘤、Adrenal Disorders）；相對RBC增多（脫水）
臨床表現（PV 和 ET 共同）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
vessel運動症狀（Vasomotor）：
- 高黏滯度（RBC增多）：頭痛、頭暈、耳鳴、視力模糊
- thrombosis（JAK2⊕）： PE、MI、Stroke；Budd-Chiari syndrome；Erythromelalgia（肢端燒灼紅熱）= capillary ischemia
- hemorrhage（platelet功能異常）：瘀青、鼻hemorrhage、GI hemorrhage
- 組胺↑（嗜鹼球）→ Aquagenic pruritus、peptic ulcer
- uric acid↑（細胞更新）→ Crystal Arthropathies
- 體徵： 多血質（Plethoric）外觀、脾腫大、Hypertension、視網膜靜脈擴張
thrombosis風險與治療（JAK2⊕ PV）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
治療：
- 放血（Phlebotomy）= 所有 PV：目標 Hct <45%（CYTO-PV trial；NEJM 2013;368:22）；目標鐵缺乏（避免鐵補充）
- Aspirin 低劑量 = 所有 PV（NEJM 2004;350:114）
- 高危（年齡 ≥60 歲 或 有thrombosis史）或 Hct 難控制：+ Hydroxyurea（HU）
- 年輕患者或懷孕：Ropeg IFNα（Besremi）（NEJM Evid 2023;2:EVIDoa2200335）
- HU 不耐受/無效：Ruxolitinib（JAK1/2 inhibitor）；Ropeg；Busulfan（NEJM 2015;372:426）
- 支持治療： Allopurinol（痛風）；H2-blocker/Antihistamines（pruritus）
- 🆕 Rusfertide（Hepcidin mimetic，SC）： 機制 = hepcidin 類似物結合 ferroportin → 限制腸道鐵吸收與巨噬細胞釋鐵 → 降低 erythropoiesis、減少放血依賴並控制 Hct。
- 證據鏈： phase 2 REVIVE trial（randomized withdrawal）responder 60% vs placebo 17%（p=0.002），放血次數由 ~8.7/年 降至 ~0.6/年（Kremyanskaya et al. NEJM 2024;390:723. PMID: 38381675）。
- phase 3 VERIFY trial 達主要終點：clinical responder 76.9% vs placebo 32.9%（p<0.0001）、Hct <45% 維持率 62.6% vs 14.4%、放血次數 0.5 vs 1.8（ASH 2025 口頭報告；完整期刊全文截至 2026-06 尚未上 PubMed，trial 數據待正式 publication 查證）。
- FDA 狀態（截至 2026-06-24，確定敘述）： 已獲 Breakthrough Therapy designation；Takeda/Protagonist 之 NDA 於 2026-03 獲 FDA 受理並給予 priority review，PDUFA 目標 2026 Q3；尚未正式核准上市（仍 pending）。
[舊版資料] 治療選項記載為放血 + Aspirin + HU；HU 不耐受 → Ruxolitinib。PM 9th Ed. 補充 Ropeg IFNα 在年輕/孕婦患者的地位及 Busulfan 為第三選擇。（來源：舊版筆記）
預後（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 中位存活（治療後）~13.5 年（Blood 2014）
- Post-PV bone marrow fibrosis（Spent phase）：10-20%（通常 10 年後）
- AML 轉化：<2-5% 終生風險
三、Essential Thrombocythemia（ET）（JAMA 2025;333:701）
診斷（排除其他 MPN/CML）
- Platelets >450,000/μL
- BM：Megakaryocyte 增殖（大型成熟巨核細胞，輕微網狀fibrosis）
- 排除： PV、PMF（若有非典型巨核細胞或fibrosis增加 → 考慮 Pre-PMF，治療相同，但 MF 風險更高）、CML、MDS
ET 突變（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- JAK2 V617F ~50%；CALR ~45%；MPL 5-10%；三陰性 <5%
secondary platelet增多症鑑別： 炎症（RA、IBD）、infection、外傷、acute hemorrhage、缺鐵、脾切除術後、腫瘤（如 HL）
thrombosis/hemorrhage風險
IPSET-thrombosis（ET thrombosis評分）：
- 高危：年齡 >60 + thrombosis史 + JAK2⊕ + CV 危險因子
- PLT >1,000,000： <1/6 患者為 ET；需檢查 vWF（Acquired vWD）→ 若 Acquired vWD，停用 Aspirin
治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| 風險 | 治療 |
|---|---|
| 低危（<60 歲，無症狀，JAK2⊖） | 觀察 ± Aspirin |
| 中/高危 | Aspirin + Hydroxyurea（HU） |
| HU 不耐 / 年輕患者 | Anagrelide 或 Ropeg IFNα（Besremi）（懷孕友善） |
預後（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 低危患者整體存活 ≈ 一般人群
- AML 轉化：<2-3% 終生；MF 進展：~10%
四、Primary Myelofibrosis（PMF）
secondary bone marrow fibrosis鑑別
Primary（PMF）： MPN；Secondary： Post-PV/ET MF；其他血液malignancy（CML、AML、ALL、MDS）；實體腫瘤（乳癌、攝護腺癌）；自體免疫（SLE）；毒素；肉芽腫（TB、黴菌、結節病）；沉積症（Gaucher’s）
臨床特徵
- Leukoerythroblastic smear：淚滴形RBC（Tear drop cells/Dacrocytes）+ 幼稚RBC（NRBC）+ 幼稚WBC（Myelocytes）
- bone marrow fibrosis → 髓外造血（Extramedullary hematopoiesis）→ 巨脾（Splenomegaly）
- 全blood cell低下（Pancytopenia）
- 全身症狀：盜汗、消瘦、fever
診斷（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- bone marrow穿刺 → 「Dry tap（乾抽）」；bone marrow biopsy → 嚴重fibrosis（Reticulin + Collagen）
- JAK2 V617F 45-50%；CALR 45-50%；MPL 7-10%；三陰 1-2%
- 排除： CML（需 BCR-ABL 陰性）、PV、MDS
預後評分：MIPSS70+v2.0（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
評估因子：
- 臨床：WBC >25,000、Hgb <10、PLT <100、外周血 Blasts ≥2%、全身症狀
- 突變狀態
- 細胞遺傳學
治療（Am J Hematol 2021;96:145）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 無不良預後因子（如輕度anemia或無症狀）： 無需治療
- AlloSCT = 唯一可能治癒方案（年輕高危患者）
- 支持治療： 輸血；EPO 若 Epo <500（風險：脾腫大加劇）
JAK 抑制劑（JAK inhibitors）：
| 藥物 | 機制 | 適應症 | 備注 |
|---|---|---|---|
| Ruxolitinib（Jakafi） | JAK1/2 | 首選；任何 PLT | 縮脾 + 症狀改善 + 存活改善（NEJM 2012;366:787 & 799） |
| Fedratinib（Inrebic） | JAK2 | Ruxolitinib 失敗後 | 需查 Thiamine（Wernicke encephalopathy風險）（JAMA Onc 2015） |
| Pacritinib（Vonjo） | JAK2/FLT3/ACVR1 | PLT <50,000 | 2022 FDA（JAMA Onc 2018） |
| Momelotinib（Ojjaara） | JAK/ACVR1 | PLT >50,000 + anemia | 2023 FDA（Lancet 2023;401:269） |
[舊版資料] Fedratinib 記載為 2019 FDA；Pacritinib 2022 FDA；Momelotinib 2023 FDA for MF with anemia。PM 9th Ed. 補充 Pacritinib 適用於 PLT <50,000 及 Momelotinib 適用於 PLT >50,000 + anemia的具體情境。（來源：舊版筆記）
預後： 中位存活 ~6 年（JCO 2012）；AML 轉化：~8%/年
四之二、⚠️ MPN → MDS / AML 轉化（Disease transformation，臨床必抓的警訊）
為什麼重要： MPN 是 chronic disease，但會「進階」：PV/ET → post-PV/ET myelofibrosis（spent phase），再 → secondary AML（sAML）；PMF 本身轉 AML 風險最高。sAML/MPN-blast phase 預後極差（中位存活常 <6 個月，對標準chemotherapy反應差），因此門診追蹤的核心任務之一就是早期抓到轉化訊號。
各疾病的轉化風險（粗估）：
- PV： post-PV MF 10–20%（多在 10 年後）；AML 轉化 <2–5% 終生（HU 暴露不增加leukemia的證據不一致，但 P32/烷化劑/Busulfan 明確增加）。
- ET： MF 進展 ~10%；AML <2–3% 終生（最低）。
- PMF： AML 轉化 ~8%/年（最高），是 MIPSS70+v2.0 高危的主要死因。
🚨 轉化 / 進展的臨床警訊（門診見到要警覺、安排 BM 複查 + repeat cytogenetics/NGS）：
- Blast↑： 周邊血或bone marrow blasts 上升（PB blast ≥2% 已是 PMF 不良因子；趨近 10–19% → 進入 accelerated/MDS-like；≥20% = AML）。
- 新發/演化的細胞遺傳異常（clonal evolution）： 如新出現 -7/del(7q)、複雜核型、TP53 mutation/17p 異常（強烈 AML 驅力）；追加 ASXL1、SRSF2、IDH1/2、RUNX1 等 high-molecular-risk 突變。
- 新發或惡化的blood cell低下： 原本RBC/platelet高的 PV/ET 轉成進行性 anemia / thrombocytopenia / 需要輸血（cytopenia 而非 cytosis）→ 高度提示往 MF/MDS/AML 走。
- 輸血依賴（transfusion dependence）： 新發 RBC transfusion dependence 是預後惡化與轉化的重要指標。
- 進行性脾腫大 + 全身症狀： spleen快速變大、體重驟降、盜汗、fever、LDH 持續上升（髓外造血 + 高 cell turnover）。
- 周邊血出現 leukoerythroblastic picture / 淚滴RBC新發 → 提示 fibrotic transformation。
處置原則： 一旦疑似轉化 → 重做 BM aspiration/biopsy + cytogenetics + NGS panel 確認 blast% 與分子變化；MPN-blast phase / sAML 的唯一可能治癒 = AlloSCT（常以 HMA±venetoclax 當 bridging）。
五、MDS（Myelodysplastic Syndromes，bone marrow增生不良症候群）
定義
克隆性造血幹細胞疾病 → bone marrow造血障礙 + blood cell發育異常（Dysplasia）→ blood cell低下 + 可能轉化為 AML
- 流行病學：4 例/10 萬人；中位年齡 ~70 歲；男性多（1.8×）
- 病因：特發性 或 繼發（烷化劑chemotherapy後）；放射線、苯暴露 ↑ 風險
- 臨床：anemia（85%，MCV ↑ + RDW ↑）、中性球低下（50%）、platelet低下（40-65%）
- 診斷：外周血抹片（Oval macrocytes、Pseudo-Pelger-Huët anomaly）+ bone marrow（≥10% 異型性 ± RS 或 >5% blasts）
- 分子：TP53、GATA2、RUNX1、TET2、ZRSR2、ASXL1 等；細胞遺傳學：del(5q)、-7、del(7q)、+8、del(20q)
排除鑑別： AML（≥20% blasts 或特定細胞遺傳）、CMML（Mono >1×10⁹/L）、B12/葉酸/銅缺乏、HIV、EtOH、鉛/砷
WHO 2022 分類（Leukemia 2022;36:1703）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| 分類 | 特點 | Blast 比例 |
|---|---|---|
| MDS-5q | Del(5q)；低 blasts | <5% BM；<2% PB |
| MDS-SF3B1 | SF3B1 mutation；低 blasts | <5% BM；<2% PB |
| MDS-biTP53 | 雙等位基因 TP53 突變 | <20% BM 和 PB |
| MDS, NOS | 異型性（Dysplasia） | <20% BM |
| MDS-IB1 | 輕度 blasts 增加 | 5-9% BM 或 2-4% PB |
| MDS-IB2 | 中度 blasts 增加 | 10-19% BM 或 2-19% PB 或 Auer rods |
| MDS with fibrosis | 網狀纖維染色增加 | 5-19% BM 或 2-19% PB |
[舊版資料] 舊版筆記使用 MDS-SLD/MLD/EB1/EB2 分類（WHO 2016）。PM 9th Ed. 使用 WHO 2022 更新分類（MDS-5q、MDS-SF3B1、MDS-biTP53 等）。（來源：舊版筆記）
預後評分：IPSS-R vs IPSS-M（新手必讀對照）
先搞懂兩代工具的差別：
| 項目 | IPSS-R（Revised，2012） | IPSS-M（Molecular，2022；Bernard et al. NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2200008. PMID: 38319256） |
|---|---|---|
| 納入變項 | bone marrow blast %、細胞遺傳學（5 組）、Hb、ANC、PLT（僅臨床+染色體） | IPSS-R 變項 + 31 個基因突變（如 TP53^multihit、FLT3、MLL-PTD、SF3B1、ASXL1、RUNX1…） |
| 風險分組 | 5 組（Very low → Very high） | 6 組（Very low → Very high） |
| 計算 | 各項加總分數 | 加權連續分數 → 線上計算器 https://mds-risk-model.com/ |
| 表現 | 仍廣用、簡便 | 預後鑑別力全面優於 IPSS-R，約 46% 病人被重新分層（多數上調風險） |
重點差異與「何時用」：
- IPSS-M 把分子突變正式納入：TP53^multihit / FLT3 / MLL-PTD 是最強不良預後因子；SF3B1 mutation 偏好（favorable），但會被共突變（如同時帶 RUNX1）修正。
- 何時用 IPSS-M： 已有 NGS panel 結果（≥SF3B1/TP53/ASXL1 等）時優先用 IPSS-M，因為它能糾正 IPSS-R 的低估/高估（尤其把部分 IPSS-R「中危」病人正確上調到高危 → 影響是否走 AlloSCT）。
- 何時仍用 IPSS-R： 無分子檢測、資源受限、或快速床邊估計時；IPSS-M 計算器允許部分突變缺值（用平均值補）但缺越多越不準。
- 治療強度依 IPSS-M 分數 + 年齡 + 體能狀態（PS）+ transplant適合性綜合決定。
治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
任何 IPSS-M 風險，PS 差的患者 → 支持治療：
- 輸血、G-CSF、ESA（Erythropoiesis-Stimulating Agents）、TPO-mimetics
低/極低危（IPSS-M）：
- ESA（若 Epo <500）；TPO-mimetics；輸血（監控鐵過載，使用 Ferritin）
- Lenalidomide（尤其 MDS-5q）
- Luspatercept（TGF-β 中和）：SF3B1 突變疾病特別有效（Lancet Hem 2024;11:646）
- Imetelstat（Telomerase inhibitor）：ESA 難治/不適合患者（Lancet 2024;403:249）
中/高危（IPSS-M）：
- Azacitidine（DNA methyltransferase inhibitor）：HMA 首選（AZA-001 trial）
- Decitabine 或 口服 Decitabine/Cedazuridine（ASTX727，Inqovi）：2020 FDA
- Venetoclax 加入 HMA 評估中（Lancet 2024;11:186）
- AlloSCT：唯一治癒方案（醫學適合患者，JCO 2021;39:3328）
[舊版資料] 治療分類記載為 IPSS-R；PM 9th Ed. 使用 IPSS-M 分類。低危增加 Imetelstat（2024 FDA）；高危 Venetoclax + HMA 仍在評估中。（來源：舊版筆記）
🎯 內專考點（111年）
- 鑑別「primary多血症（PV）vs 次發性RBC增多」：EPO 升高反而指向次發性（PV 的 EPO 偏低）→ 為「支持 PV」選項中的例外：PV 因 endogenous RBC 生成 → EPO 受負回饋而降低（WHO 次要標準）；EPO 升高見於次發性多血症（缺氧：chronic肺病、睡眠呼吸中止、高海拔、右至左分流、高親和力血紅素；異位 EPO：腎細胞癌、hepatocellular carcinoma、子宮肌瘤）。支持 PV 的特徵：JAK2 V617F/exon 12 突變、脾腫大、WBC與platelet同時增多（全bone marrow增生）、plasma容積擴張（次發性僅RBC單一增加、無脾腫大）。 ﹝考 111-134﹞
🎯 內專考點（112年）
- 要「證明 PV」先驗 JAK2（非 CALR/RUNX1/ASXL1/TET2）：絕對RBC增多（如女性 Hct 54%）+ 三系增生 → PV >95–98% 帶 JAK2 突變（V617F ~95%、exon 12 ~3%），為 WHO 主要診斷標準，確診首選驗 JAK2、陰性再驗 exon 12（並查serum EPO，PV 多偏低）。陷阱選項：CALR 見於 ET/PMF 而PV 幾乎不帶；RUNX1 主要見於 AML/MDS/家族性platelet疾病；ASXL1 為跨 MPN/MDS 的預後不良附加突變；TET2 為常見 clonal hematopoiesis/MPN 伴隨突變、非 PV 特異——四者皆不能據以確診 PV。 ﹝考 112-130﹞
🎯 內專考點（110年）
- PV 最常見的基因突變 = JAK2（V617F）：primary多血症（polycythemia vera）約 95–98% 帶 JAK2 突變（exon 14 V617F ~95%、少數 exon 12），使 JAK-STAT 持續活化、RBC不依賴 EPO 增生 → 為 WHO 主要診斷標準。陷阱選項：CALR、MPL 主要見於 ET/PMF（JAK2 陰性者），PV 極罕見；DNMT3A 屬 clonal hematopoiesis/見於 AML-MDS；IDH1/2 見於 AML、膠質瘤等——皆非 PV 驅動突變。MPN driver 口訣：PV→JAK2(>95%)；ET/PMF→JAK2~50–60% > CALR > MPL（三者互斥）。 ﹝考 110-134﹞
六、Clinical Pearls
- PV = JAK2 ~95%；Hct 目標 <45%（放血 + Aspirin）；高危 + HU；年輕/孕婦 + Ropeg IFNα
- PV 放血依賴者：Rusfertide（hepcidin mimetic）— REVIVE(P2)/VERIFY(P3) 均陽性；已獲 FDA priority review，PDUFA 2026 Q3，截至 2026-06 尚未核准
- 轉化警訊（任一 MPN 追蹤都要抓）：blast↑、新發細胞遺傳異常（-7/TP53）、新發 cytopenia / 輸血依賴 → 重做 BM + cytogenetics + NGS；sAML 唯一治癒 = AlloSCT
- ET： JAK2 ~50%，CALR ~45%；PLT >1,000,000 → 查 vWF（Acquired vWD 時停 ASA）
- PMF = 淚滴形RBC（Dacrocytes）+ Leukoerythroblastic + 巨脾；Dry tap
- MF JAK inhibitor 選擇：Ruxolitinib（首選）；Pacritinib（PLT <50k）；Momelotinib（PLT >50k + anemia）
- IPSS-M = 現代 MDS 預後工具（IPSS-R + 31 基因突變；重新分層 ~46% 病人，TP53^multihit/FLT3/MLL-PTD 最差、SF3B1 偏好）；有 NGS 結果優先用 IPSS-M，否則退回 IPSS-R
- MDS 2022 WHO：MDS-SF3B1（SF3B1 mutation）、MDS-5q（del 5q）、MDS-biTP53 為新分類重點
- MDS 低危 = Luspatercept（SF3B1/環形鐵粒）+ Lenalidomide（del5q）+ Imetelstat（ESA 難治）
- MDS 高危 = HMA（Azacitidine 首選）→ AlloSCT（治癒）
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| Pocket Medicine 9th Ed.（pp.364-379） | 2024 | MPN/MDS 分類、分期、治療更新 |
| 2022 WHO Myeloid Neoplasms Classification（Leukemia 2022;36:1703） | 2022 | MPN/MDS 分類更新 |
| COMFORT-I/II trials（NEJM 2012;366:787 & 799） | 2012 | Ruxolitinib for MF |
| MEDALIST trial（NEJM 2020） | 2020 | Luspatercept for MDS |
| COMMANDS trial（Lancet 2023） | 2023 | Luspatercept 擴大 MDS 適應症 |
| AZA-001 trial（Lancet Oncol 2009） | 2009 | Azacitidine 改善高危 MDS OS |
| Bernard et al. NEJM Evid 2022;1:EVIDoa2200008. PMID: 38319256 | 2022 | IPSS-M：MDS 分子預後評分，重新分層 ~46% 病人，全面優於 IPSS-R |
| Ropeg IFNα（NEJM Evid 2023） | 2023 | PV 年輕患者/懷孕的首選 |
| Momelotinib（Lancet 2023;401:269） | 2023 | MF + anemia患者的 JAK inhibitor |
| Kremyanskaya et al.（REVIVE, phase 2）NEJM 2024;390:723. PMID: 38381675 | 2024 | Rusfertide（hepcidin mimetic）PV：responder 60% vs placebo 17% |
| VERIFY trial（phase 3, ASH 2025 口頭報告） | 2025 | Rusfertide responder 76.9% vs 32.9%（p<0.0001）；完整期刊全文待查證（截至 2026-06 未上 PubMed） |
| Kremyanskaya et al.（hepcidin pathway review）Blood 2026;147:1278. PMID: 41100735 | 2026 | PV/MF hepcidin 通路調節劑綜述（rusfertide、momelotinib、pacritinib） |
最後更新：2026-06-24（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；補 Rusfertide VERIFY/FDA 狀態、IPSS-M vs IPSS-R 對照、MPN→MDS/AML 轉化警訊；2026 currency review）