Sjögren’s Syndrome Overview
⚡ 資料更新至：2026-07-02（整合 2016 ACR/EULAR criteria / 2020 EULAR SS / 2026 ERS-EULAR CTD-ILD / JOQUER）
分類： Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR) 最後更新： 2026-07-02 關鍵指引： 2016 ACR/EULAR Primary SS Classification Criteria; 2020 EULAR Sjögren’s Management Recommendations; 2026 ERS/EULAR CTD-ILD
一、流行病學與定義
- autoimmune 外分泌腺（Exocrine gland）破壞 → lacrimal/salivary gland 受累
- 原發性（Primary SS）：獨立疾病
- 繼發性（Secondary SS）：合併 SLE（30%）、RA（25%）、SSc 等其他 CTD；也可合併 hypothyroidism、HIV （來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 好發：中年女性（女：男 = 9:1）；典型發病年齡：40–60 歲 （來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- prevalence：＞1/10,000（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 病理：lymphoplasmacytic infiltration exocrine gland，CD4+ T cell 和 B cell 為主
二、臨床表現
腺體症狀（Sicca symptoms）
| 症狀 | 特徵 |
|---|---|
| Xerostomia（口腔乾燥） | dysphagia、stomatitis、dental caries 增加（saliva 保護作用喪失） |
| Keratoconjunctivitis sicca（乾眼症） | 眼部灼熱/砂礫感、photophobia |
| Parotid gland enlargement（腮腺腫大） | bilateral parotid 腫大，可復發 |
| vaginal dryness | dyspareunia |
| skin 乾燥、nasal 乾燥 |
腺體外表現（Extraglandular，25-50%）
| 系統 | 表現 |
|---|---|
| Joint（最常見） | non-erosive polyarthritis（~60%） |
| Skin | Annular erythema（環形紅斑）；Purpura（cryoglobulin 相關）；Raynaud’s |
| Pulmonary | ILD（NSIP 多見）；LIP（Lymphoid interstitial pneumonia） |
| Renal | Distal Acid-Base Disturbances（dRTA，Type I）→ hypokalemia、nephrolithiasis；interstitial nephritis |
| Neurologic | PNS > CNS（20%）；感覺神經病變（Sensory neuropathy）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.） |
| Hematologic | Lymphopenia, Anemia（ACD）, Thrombocytopenia |
| Malignancy | NHL B-cell lymphoma（MALT lymphoma） → 最嚴重長期併發症（40 倍風險↑） |
| Neonatal lupus | fetal rash 或 heart block（maternal anti-Ro > La）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.） |
| Primary biliary cholangitis（PBC） | lcSSc overlap 中也可見；SS 亦有關聯（來源：Pocket Medicine 9th Ed.） |
Pulmonary（SS-ILD）：Sjögren disease（SjD）是 2026 ERS/EULAR CTD-ILD guideline 的納入疾病之一（NSIP 最常見，亦見 LIP、UIP）；有 dyspnea/dry cough/Velcro crackles 或 DLCO 下降時以 HRCT + PFT 評估。惟該指引對 SjD 的 ILD screening與進展風險評估問題證據不足、未能給出明確建議，需個別化。詳見 CTD-ILD 總覽（Antoniou KM et al. Eur Respir J 2026;67(1):2402533. PMID 40907995）。
Renal（正文重點）—— dRTA 床邊判讀：SjD 最典型 renal involvement 為 distal RTA（Type I）+ interstitial nephritis。床邊四聯：normal anion gap metabolic acidosis（hyperchloremic）+ hypokalemia + 晨/隨機尿 pH 持續 >5.5（acidemia 下無法酸化尿液）+ nephrolithiasis/nephrocalcinosis；可伴 polyuria、muscle weakness（hypokalemia）。處置：oral 鹼化（sodium/potassium citrate 或 bicarbonate）+ 補鉀，並治療底層 SjD。
Lymphoma 風險預測（EULAR-SS）
Predictors of lymphoma development：
- 持續 parotid 腫大
- Palpable purpura
- 低 complement（C4↓）
- Cryoglobulinemia
- CD4 T cell lymphopenia
- serum Monoclonal band（IgM）
三、診斷（2016 ACR/EULAR Classification Criteria）
入選標準：oral/ocular 乾燥症狀 或 可疑 SS
5 項加權評分，總分 ≥4 分即符合 primary SS（sensitivity 96%、specificity 95%）（Shiboski CH, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69(1):35-45. PMID: 27785888；亦同步發表於 Ann Rheum Dis 2017;76:9-16）：
| 項目（item） | 分數（weight） |
|---|---|
| 小唾液腺biopsy（Labial salivary gland biopsy）：focal lymphocytic sialadenitis 且 focus score ≥1 foci/4 mm² | 3 |
| Anti-SSA/Ro 陽性 | 3 |
| Abnormal ocular staining score（OSS）≥5（或 van Bijsterveld ≥4），至少一眼 | 1 |
| Schirmer test ≤5 mm/5 min，至少一眼 | 1 |
| Unstimulated whole salivary flow rate ≤0.1 mL/min | 1 |
適用前提（inclusion）：須有眼乾/口乾症狀或 ESSDAI 系統表現可疑 SS。排除條件：頭頸放療史、active HCV（PCR 陽性）、AIDS、sarcoidosis、amyloidosis、GVHD、IgG4-related disease（後者見下方 114 年考點）→ 這些屬 mimics，不可用此 criteria 分類。
重要 antibody：
- Anti-SSA/Ro（~50%）：即使 ANA 陰性也要查（因 Ro 為 cytoplasmic antigen）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Anti-SSB/La（~30%）：較特異
- ANA（50–80% 陽性）、RF（60–80% 陽性）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
診斷檢查：
- Schirmer test：在 eyelid 置濾紙評估 tear secretion
- Corneal staining：評估 cornea/conjunctiva 活力喪失之上皮
- minor salivary gland（唇腺、淚腺或腮腺）biopsy：lymphocytic infiltration（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
乾眼症評估：
- Schirmer test：濾紙 5 分鐘浸濕 <5mm = 乾眼
- Tear break-up time（BUT）<10 秒 = 異常
- Rose bengal / Lissamine Green staining：corneal staining 評估
四、治療（2020 EULAR SS Recommendations）
腺體/局部症狀（含劑量）
| 症狀 | 治療（劑量） |
|---|---|
| Dry eye（乾眼） | artificial tears / lubricant eye drops（首選，preservative-free 可頻繁點）；Ciclosporin 0.05% 眼藥（Restasis）BID；Lifitegrast 5%（Xiidra，LFA-1 拮抗劑）BID（2016 FDA 核准）；局部 NSAID / 短期 topical corticosteroid（嚴重 inflammation）；嚴重者 autologous serum tear drops；淚點栓（punctal plugs） |
| Dry mouth（口乾） | 唾液替代品 / saliva substitutes、勤喝水、無糖口香糖刺激；含氟防齲；Pilocarpine（M3 muscarinic agonist）5 mg PO QID（最高 ~30 mg/day）或 Cevimeline 30 mg PO TID（促唾液/淚液分泌） |
| parotid 腫大 | 觀察（多數 benign）；NSAIDs（新發 unilateral firm mass→biopsy 排除 lymphoma） |
分泌促進藥（secretagogue）共通禁忌/注意：narrow-angle glaucoma、未控制的 asthma/COPD、有症狀 bradycardia 應避免或謹慎；常見 AE 為 sweating、nausea、urinary frequency（cholinergic 作用）。
系統症狀（含劑量）
| 症狀 | 治療（劑量） |
|---|---|
| arthritis / fatigue | Hydroxychloroquine（HCQ） 200–400 mg/day（≤5 mg/kg/day 實際體重，降 retinal toxicity）：常用於 arthralgia/myalgia，但 JOQUER RCT（JAMA 2014, PMID 25027140）對乾燥、pain、fatigue 的主要終點為陰性（HCQ 未優於 placebo）→ 證據有限，非疾病修飾；NSAIDs 症狀緩解；規律運動 |
| 嚴重 extraglandular（CNS/PNS/renal/hematologic） | systemic glucocorticoid（如 prednisone）induction + steroid-sparing：Azathioprine / Methotrexate / Mycophenolate（MMF）/ Leflunomide（皆 off-label） |
| Vasculitis / 難治嚴重 organ involvement | Rituximab（anti-CD20，難治性 organ involvement 時使用；常用 1000 mg IV ×2 doses，間隔 2 週）；危及生命之 vasculitis 可加 cyclophosphamide |
⚠️ 重要原則：目前 尚無任何已核准的 SS systemic disease-modifying 藥物；上述 systemic 免疫調節劑（HCQ 除外的多數）皆為依 2020 EULAR 建議的 off-label 使用，治療仍以對症 + 器官導向為主（2020 EULAR, Ramos-Casals M, et al. Ann Rheum Dis 2020;79(1):3-18. PMID: 31672775）。
TRACTISS trial（Rituximab，n=133，anti-Ro 陽性、有 fatigue + oral dryness 的 primary SS）：rituximab vs placebo 在第 48 週未達主要終點（fatigue 或 oral dryness ≥30% VAS 改善之比例；rituximab 39.8% vs placebo 36.8%，adjusted OR 1.13, 95% CI 0.50–2.55），且非 cost-effective；僅 unstimulated salivary flow 有改善（Bowman SJ, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69(7):1440-1450. PMID: 28296257）。SGUS 子研究顯示 rituximab 改善 salivary gland ultrasound 分數（PMID: 29275334），故仍保留於難治嚴重 organ involvement。
Ianalumab（VAY736，anti-BAFF-R mAb，雙重 B cell 耗竭 + BAFF-R 阻斷）：phase 2b 已正式發表——300 mg SC 每 4 週，第 52 週 ESSDAI / ESSPRI 持續改善、安全性可接受（Dörner T, et al. Arthritis Rheumatol 2025;77(5):560-570. PMID: 39557617）。phase 3（NEPTUNUS 計畫）已被多篇 2026 回顧文獻報導為「首個達到 ESSDAI 主要終點之 phase 3 程式」，但截至 currency review 尚無 NEPTUNUS 之獨立同儕審查 primary-results 全文被 PubMed 索引（正式發表/PMID 待查證）。其他新興標的（亦無 SS 適應症核准）：telitacicept（BAFF/APRIL）亦傳 phase 3 達標、nipocalimab / efgartigimod（FcRn）、CD40/CD40L blockade、JAK/TYK2/BTK inhibitor 等試驗進行中（彙整自 2026 reviews：Patel V, et al. Curr Opin Immunol 2026;100:102743. PMID: 41780098；Bhurani M, et al. Intern Med J 2026. PMID: 42033155）。
疾病活動度追蹤工具
- ESSDAI（EULAR SS Disease Activity Index）：醫師評估的「系統/器官活動度」（12 個 domain：glandular、joint、skin、lung、renal、peripheral nervous、CNS、hematologic、lymph node/lymphoma、muscular、體質、生物學等加權），用於評估 extraglandular 疾病活動與臨床試驗主要終點。
- ESSPRI（EULAR SS Patient Reported Index）：病人自評症狀——乾燥（dryness）、疼痛（pain）、疲勞（fatigue）三項 0–10 平均，反映主觀症狀負擔（與 ESSDAI 常不平行）。
- 實務：ESSDAI 追系統活動（決定是否升級免疫治療）、ESSPRI 追症狀（sicca/fatigue 管理）。
輪訓重點：lymphoma red flag → biopsy/轉血液科流程
SjD 最嚴重長期併發症為 salivary gland MALT lymphoma（NHL，風險約 ↑40 倍）。出現以下 red flag 應提高警覺：
- 新發 unilateral、硬實（firm）parotid/submandibular gland 腫塊（vs 過去 bilateral 柔軟反覆腫大）；
- 腫塊快速增大、固定、或伴 pain；
- 新發 lymphadenopathy / splenomegaly；
- 伴隨高危因子：持續 parotid 腫大、可觸及紫斑（palpable purpura）、cryoglobulinemia、低 C4、serum 單株球蛋白（monoclonal band）、CD4 lymphopenia、salivary gland biopsy 見 germinal center。
流程：red flag → imaging（ultrasound/MRI）+ tissue biopsy（salivary gland/lymph node core 或 excisional biopsy） 確認 → 陽性/高度懷疑 → 轉血液腫瘤科 staging 與治療。⚠️ 單靠 FNA 常不足以分型 lymphoma，多需 core/excisional biopsy。
特殊情況
Neonatal Lupus：
- maternal Anti-Ro/SSA 陽性 + 懷孕 → fetal congenital heart block（Congenital Heart Block, CHB）
- 母親（通常 SS 或 SLE）自己可無症狀
- 處理：孕期每週 fetal echocardiographic monitoring（20-28 週）；若 CHB：Dexamethasone、pacemaker
Renal tubular acidosis（dRTA, Type I）：
- distal renal tubule H⁺ 排泄障礙 → hypokalemia + hyperchloremia + metabolic acidosis
- 治療：oral Bicarbonate + KCl 補充
🎯 內專考點（114年）
- IgG4-related disease 會 mimic Sjögren：中年男性、眼乾口乾、eyelid swelling、bilateral parotid/lacrimal gland 與 cervical lymphadenopathy、ANA/anti-SSA/anti-SSB 皆陰性、amylase↑（可合併 autoimmune pancreatitis）→ 較符合 IgG4-RD 而非典型 Sjögren（Sjögren 多女性、SSA/SSB 常陽性）。IgG4-RD 病理：storiform fibrosis、obliterative phlebitis、IgG4+/IgG+ plasma cell ratio >40%；serum IgG4 常升高但非必然、亦非單獨確診；治療多以 glucocorticoid induction，復發/難治可用 rituximab。仍須 biopsy 排除 lymphoma。 ﹝考 114-122﹞
- 風濕病孕期用藥安全分類：HCQ 是孕期建議可持續使用的安全藥（舊 FDA 語言「對 fetal 無危險」；亦可降低 SLE flare 與 anti-SSA/Ro 相關 fetal cardiac 併發症風險）。teratogenic/fetal toxicity 需避免：MTX、mycophenolate mofetil (MMF)、cyclophosphamide、leflunomide。多數 anti-TNF 在孕期可依病情使用（certolizumab placental transfer 最低），並非「對 fetal 有危險」的代表。其他 pregnancy-compatible：sulfasalazine、azathioprine、低劑量 prednisone。 ﹝考 114-120﹞
- neonatal lupus ＝ maternal anti-SSA/Ro（±anti-SSB/La）經 placental transfer：2 週大 infant 臉部環狀紅斑/斑塊（annular，好發光照部位） → 應檢查「母親」serum anti-SSA/Ro antibody（不是查嬰兒 IgE/IgA，也不是查父親）。母親常無症狀或日後才發病（Sjögren／SLE）。皮疹多於數月內隨 maternal antibody 代謝自行消退；最嚴重併發症＝congenital complete heart block（不可逆、常需 pacemaker），故 anti-Ro(+) 孕婦須做 fetal cardiac monitoring。 ﹝考 114-118﹞
- 最易發生 extranodal lymphoma 的 autoimmune disease = primary Sjögren（pSS）：pSS 併發 non-Hodgkin lymphoma（多為 glandular MALT 型）風險居各風濕病之首（相對風險數十倍，明顯高於 SLE、RA、DM、SSc）；病理源於 chronic lymphoepithelial sialadenitis 的 marginal zone B cell。高危因子與轉變徵象見前述 lymphoma 段；新發 firm mass 宜 biopsy。 ﹝考 114-126﹞
🎯 內專考點（112年）
- 乾燥症 lymphoma（多為 parotid MALT 型）危險預測因子：持續性 parotid/salivary gland enlargement、低 C4（及低 C3）、mixed cryoglobulinemia、purpura/cutaneous vasculitis、lymphadenopathy、splenomegaly、單株球蛋白（monoclonal band）、CD4 lymphopenia、salivary gland biopsy 見生發中心（germinal center） 皆預示 lymphoma 風險上升。預警轉變：glandular 由 symmetric 腫大轉為unilateral 硬實、快速增大、伴 lymphadenopathy時應 biopsy 排除 lymphoma（整體 NHL/MALT 風險約增 40 倍）。 ﹝考 112-120﹞
🎯 內專考點（111年）
- pSS「最易演變 lymphoma」的異常 = 持續性 parotid 腫大等高危因子：曾有 parotid 腫大史的乾燥症病人，持續性 parotid 腫大、lymphadenopathy/splenomegaly、可觸及紫斑、cryoglobulinemia、低 C4、CD4 低/CD4:CD8 比低、單株球蛋白、RF 陽性、lymphopenia皆預示 lymphoma。病理多為salivary gland MALT lymphoma（marginal zone B cell），源於 chronic lymphoepithelial sialadenitis；新發 firm mass 宜 biopsy。 ﹝考 111-118﹞
- pSS 的 extraglandular 併發症：含renal（interstitial nephritis/distal RTA）、pulmonary（ILD）、peripheral neuropathy、cutaneous purpura/vasculitis、cryoglobulinemia、arthralgia、Raynaud；最嚴重者為 MALT lymphoma。distal RTA 線索：normal anion gap metabolic acidosis＋hypokalemia＋urine calcium 高/nephrolithiasis、morning urine pH 偏高。 ﹝考 111-125﹞
五、Clinical Pearls
Anti-SSA/Ro = neonatal lupus/CHB（即使母親無症狀），孕婦必須screening
Primary SS → NHL B-cell lymphoma 風險↑40 倍（MALT），定期追蹤（parotid 腫大、cryoglobulin）
Labial salivary gland biopsy（唇腺biopsy）= 最高分診斷標準（3分）
HCQ = SS arthritis/fatigue 首選
Schirmer test ≤5mm/5min = 乾眼症確診
dRTA（Type I）= SS renal 特徵性表現：hypokalemia + hyperchloremia + normal anion gap metabolic acidosis
SS vs RA 差異：SS 為 non-erosive arthritis；RA 有 DIP 外 erosion；SS 有明顯乾燥症狀
Pilocarpine 5 mg QID / Cevimeline 30 mg TID（M3 muscarinic agonist）：促進唾液/淚液分泌，禁忌：narrow-angle glaucoma、未控制 asthma
TRACTISS：Rituximab 對 SS 的 fatigue/口乾「主要終點失敗」（PMID: 28296257）→ 不常規用於 sicca/fatigue；保留給難治嚴重 organ involvement
Ianalumab（anti-BAFF-R）phase 2b 正式發表（PMID: 39557617）；phase 3（NEPTUNUS）回顧文獻報導達 ESSDAI 主要終點，但獨立 primary-results 全文/PMID 待查證。目前 SS 仍無已核准 systemic disease-modifying 藥，治療以對症 + 器官導向為主
🔗 相關筆記
- Autoantibody 判讀（anti-Ro/SSA、anti-La/SSB）
- SLE（overlap、anti-Ro、孕期用藥）
- CTD-ILD 總覽（Sjögren-ILD）
- IgG4-Related Disease（最重要 mimic：男性、SSA/SSB 陰性、amylase↑）
六、References
- 2016 ACR/EULAR Primary SS Classification Criteria — Shiboski CH, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69(1):35-45. PMID: 27785888（同步刊於 Ann Rheum Dis 2017;76:9-16）
- 2020 EULAR SS Management（topical + systemic） — Ramos-Casals M, et al. Ann Rheum Dis 2020;79(1):3-18. PMID: 31672775
- TRACTISS（rituximab，主要終點 fatigue/oral dryness 失敗） — Bowman SJ, et al. Arthritis Rheumatol 2017;69(7):1440-1450. PMID: 28296257
- TRACTISS SGUS substudy（rituximab 改善 salivary gland ultrasound 分數） — Fisher BA, et al. Ann Rheum Dis 2018;77(3):412-416. PMID: 29275334
- Ianalumab phase 2b（52-week，SS） — Dörner T, et al. Arthritis Rheumatol 2025;77(5):560-570. PMID: 39557617
- Sjögren 新療法 / phase 3 進展回顧（含 ianalumab、telitacicept phase 3 報導；NEPTUNUS primary-results 全文/PMID 待查證） — Patel V, et al. Curr Opin Immunol 2026;100:102743. PMID: 41780098；Bhurani M, et al. Intern Med J 2026. PMID: 42033155
- Labial salivary gland histopathology 標準化（focus score 定義） — Fisher BA, et al. Ann Rheum Dis 2017;76(7):1161-1168. PMID: 27965259
- Sjögren Syndrome and Lymphoma — Nocturne G, Mariette X. Best Pract Res Clin Rheumatol 2015（卷頁待查證）
- JOQUER（Hydroxychloroquine in primary Sjögren，主要終點陰性） — Gottenberg JE, et al. JAMA 2014;312(3):249-258. PMID: 25027140
- 2026 ERS/EULAR CTD-ILD Clinical Practice Guidelines（含 Sjögren-ILD） — Antoniou KM, et al. Eur Respir J 2026;67(1):2402533. PMID: 40907995
最後更新：2026-06-23（A− 修補：補局部/分泌促進藥劑量；治療經 PubMed 查證 TRACTISS PMID 28296257、ianalumab phase 2b PMID 39557617；修正 2016 ACR/EULAR criteria 引用為 PMID 27785888；ianalumab phase 3 NEPTUNUS 改為原則性描述「primary-results 全文/PMID 待查證」；底稿曾整合 Pocket Medicine 9th Ed.）