Interstitial Lung Disease（間質性肺病）
參考指引： 2022 ATS/ERS/JRS/ALAT IPF & Progressive Pulmonary Fibrosis（PPF）Guideline 更新日期： 2026-06（review；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）
一、分類總覽
ILD = 一組以肺間質（alveolar wall、airway walls、perivascular tissue）為主要病變的肺病集合
2022 ATS/ERS Classification
| 分類 | 疾病 |
|---|---|
| Idiopathic Interstitial Pneumonias（IIPs） | IPF、NSIP、DIP、AIP、COP、RB-ILD、LIP |
| Granulomatous ILD | Sarcoidosis、Hypersensitivity pneumonitis（HP） |
| Connective Tissue Disease-ILD（CTD-ILD） | RA、SSc、MCTD、SLE、PM/DM-ILD |
| Rare ILDs | LAM、PLCH（Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis） |
| Smoking-related ILD | DIP、RB-ILD、PLCH |
| Drug-induced ILD | Amiodarone、Nitrofurantoin、Chemotherapy、MTX |
| Occupational/Environmental ILD | Asbestosis、Silicosis、Coal worker’s |
二、IPF（Idiopathic Pulmonary Fibrosis）
Epidemiology & Pathophysiology
- 65-74 歲老年男性（吸菸者）最常見；台灣患病率逐漸升高
- 病理：UIP（Usual Interstitial Pneumonia） pattern → 蜂巢狀 fibrosis（Honeycombing）
- 機轉：重複的 epithelial injury → TGF-β → fibroblast 增生 → 不可逆 fibrosis
Clinical Presentation
- 漸進性勞力性 dyspnea（>6 個月以上）
- dry cough
- Velcro crackles（天鵝絨囉音）：雙側下肺底，細小爆裂聲（Velcro splitting apart 聲）
- 杵狀指（Clubbing，~50%）
- 晚期：hypoxemia、pulmonary hypertension、right heart failure
Diagnosis
HRCT Pattern（診斷關鍵）：
- Typical UIP pattern：Honeycombing（蜂巢）± traction bronchiectasis，以 lower lobe、subpleural、雙側為主
- Probable UIP：Subpleural reticulation + traction bronchiectasis，無 honeycombing
- Alternative Pattern：若有 GGO 為主、centrilobular 分布、micronodules → 考慮 HP 或其他 ILD
Surgical lung biopsy（SLB）：
- 若 HRCT 非典型 → 需 SLB 確診 UIP 組織學
- 多學科討論（MDD）：ILD 中心最佳
IPF 診斷標準：
- HRCT 呈現 typical 或 probable UIP 且
- 排除其他 ILD 原因（CTD、藥物、職業暴露）
- 若 HRCT probable UIP → 加做支氣管肺泡灌洗（BAL）± biopsy
🆕 Biomarkers for IPF
- MMP-7（matrix metalloproteinase）：血中升高與 IPF 進展相關
- SP-A / SP-D（Surfactant proteins）：研究中
- KL-6：亞洲研究較多，IPF active 指標
Management（2022 ATS/ERS 重點）
🟦 Anti-fibrotic Treatment（Class I）：
| 藥物 | 機轉 | 效果 |
|---|---|---|
| Nintedanib（Ofev） | PDGFR、FGFR、VEGFR 抑制 | FVC 下降速率減慢（INPULSIS trial） |
| Pirfenidone（Esbriet） | TGF-β 抑制、anti-fibrotic | FVC 下降減緩（ASCEND trial） |
- 兩藥療效相近，副作用不同
- Nintedanib 主要副作用：diarrhea（~60%）
- Pirfenidone 主要副作用：GI 不適、photosensitivity、rash
🟦 Avoid（Class III，不建議）：
- Triple therapy（Prednisone + Azathioprine + N-acetylcysteine）：PANTHER-IPF trial 顯示有害
- N-acetylcysteine（NAC）單獨：無效（PANTHER-IPF trial）
- Anticoagulants（warfarin）：無效，反而有害（ACE-IPF trial）
🟦 非藥物治療：
- Pulmonary rehabilitation：改善症狀、生活品質
- 長期氧療（LTOT）：PaO₂ ≤55 mmHg 時
- Lung transplant：終末期；雙肺 transplant 優於單肺
🟦 acute 惡化（AE-IPF）：
- 定義：1 個月內突然呼吸惡化 + 新發 GGO/consolidation（HRCT）
- 誘因：infection、surgery、不明原因
- 治療：高劑量 corticosteroid（pulse methylprednisolone 500-1000 mg × 3 天）
- 預後：極差（院內 mortality >50%）
🎯 內專考點（112年）
- IPF 低血氧「最重要」的機制是 diffusion impairment（瀰散障礙）：肺泡間隔 fibrosis、肺泡-capillary 膜增厚使氧氣擴散受限（DLCO 顯著下降），尤其運動時去飽和最明顯。考點答案取瀰散障礙為主因；V/Q mismatch 為次要/運動時加重；shunt 並非主導（且分流的低血氧對純氧反應差，與 IPF 給氧後可改善不符）；hypoventilation、hyperventilation 為明顯不合理干擾項（IPF 屬限制性、常過度換氣、PaCO₂ 正常或偏低）。﹝考 112-036﹞
- 低血氧五大機制速記：V/Q mismatch（最常見）、shunt（對 O₂ 反應差）、diffusion impairment（ILD/IPF、運動去飽和）、hypoventilation（A-a gradient 正常）、低吸入氧分壓（高海拔）。IPF 肺功能 = 限制性（FVC↓、TLC↓）+ DLCO 顯著下降。﹝考 112-036﹞
🎯 內專考點（111年）
- 看數據判 ILD/IPF：限制型 + DLCO 明顯下降。典型臨床（年長、不吸菸、乾咳、下肺 Velcro crackles、HRCT UIP）對應的肺功能應為 FVC↓、FEV₁/FVC 正常或偏高（≥0.80，因 FVC 與 FEV₁ 同步下降）= 限制型，且 DLCO 明顯↓（如 40%） 反映氣體交換障礙；FEV₁/FVC <0.70 是阻塞型（如肺氣腫）→ 排除；FVC 低但 DLCO 正常 + PaCO₂↑ 較像胸壁/neuromuscular 性限制（DLCO 不降），非 ILD。判讀順序：先看比值定阻塞/限制 → 再看 DLCO 區分 ILD（DLCO↓）與單純通氣不足（DLCO 正常）。﹝考 111-032﹞
三、Progressive Pulmonary Fibrosis（PPF）
定義（2022 ATS/ERS 新概念）
PPF = 非 IPF 的 ILD，在 1 年內出現以下 ≥2 條：
- 呼吸症狀惡化
- HRCT 進展（fibrosis 加重）
- 生理進展（FVC ↓5% 或 DLCO ↓10%）
PPF 可見於：
- Hypersensitivity pneumonitis（HP）
- CTD-ILD（RA-ILD、SSc-ILD）
- Sarcoidosis（ILD stage）
- NSIP
- Unclassifiable ILD
🆕 PPF Management（2022 ATS/ERS）
- Nintedanib（Ofev）：PPF 的 conditional recommendation（SENSCIS trial for SSc-ILD；INBUILD trial for other PPF）
- Pirfenidone：在 PPF 中有條件推薦（較少資料）
🎯 內專考點（114年）
- PPF 生理門檻是「絕對值」FVC ↓≥5% 或 DLCO ↓≥10%：若追蹤 FVC 只降 4%、DLCO 只降 8%，單看肺功能尚未達 PPF 生理進展標準；但若同時有症狀加劇 + HRCT 進展（新 honeycombing、traction bronchiectasis 加重），整體仍須高度懷疑進展並重新評估治療。﹝考 114-034﹞
- SSc-ILD 雖最常見 NSIP，但也可呈 UIP-like fibrosis：HRCT 出現 honeycombing + traction bronchiectasis 時偏 fibrotic UIP-like，不應一律歸為 NSIP。﹝考 114-034﹞
- SSc-ILD / PPF anti-fibrotic 首選證據是 nintedanib，非 pirfenidone：nintedanib 有 SENSCIS（SSc-ILD）、INBUILD（PPF）明確 trial 證據；pirfenidone 在此族群證據較不足。﹝考 114-034﹞
- CTD-ILD 進展為 PPF 最常見的不是 SLE：SSc、RA 等才是 CTD-ILD/PPF 的重要來源；「最常見為 SLE、其次硬皮症」的敘述錯誤。﹝考 114-034﹞
四、其他重要 ILD
Sarcoidosis（肉瘤病）
- systemic granulomatous disease（non-caseating granuloma）
- lung（最常見器官）+ lymph nodes、eye、skin、heart（arrhythmia）
- CXR：雙側肺門腺病（BHL，bilateral hilar lymphadenopathy）+ pulmonary infiltrate
- Löfgren syndrome（acute，預後好）：BHL + Erythema nodosum + arthritis + fever
- 治療：輕度自行緩解；有症狀/器官受累 → Prednisolone
Hypersensitivity Pneumonitis（HP，hypersensitivity pneumonitis）
- 接觸 organic antigen（avian protein、mold、farmer’s lung、hot tub）→ 肺部免疫反應
- acute：數小時後 fever、cough、GGO
- chronic：fibrosis（若持續暴露）→ 可進展為 PPF
- 關鍵：詳細環境暴露史（avoid antigen 是治療核心）
- BAL：lymphocytosis（CD4/CD8 ratio 降低）
- 治療：避免過敏原（最重要）+ corticosteroid（acute 期）
CTD-ILD
| CTD | 最常見 ILD pattern | 特點 |
|---|---|---|
| RA-ILD | UIP（預後差）、NSIP | RA 患者 10-20% 有 ILD |
| SSc-ILD（硬皮症） | NSIP（最常見） | SSc 最常見死亡原因 |
| PM/DM-ILD（inflammatory myositis） | NSIP、OP | Anti-MDA5 → 快速進展型 |
| Sjögren’s Syndrome’s | NSIP、LIP | |
| SLE | NSIP、Pleuritis、DAH |
SSc-ILD Treatment：
- Nintedanib（Class I，SENSCIS trial 2019）：減緩 FVC 下降
- Mycophenolate mofetil（MMF）：免疫調節、改善 FVC（SLS II trial）
- Cyclophosphamide：替代選項
五、ILD 診斷工具
| 工具 | 用途 |
|---|---|
| HRCT（首選） | UIP pattern、HP pattern、GGO 分布 |
| PFT | 限制型（TLC↓）、DLCO↓ |
| BAL | Lymphocytosis（HP/Sarcoidosis）、Alveolar hemorrhage、Infection |
| Serology | ANA、Anti-dsDNA（SLE）、RF、Anti-CCP（RA）、Anti-MDA5/Jo-1（PM/DM）、Anti-Scl-70（SSc） |
| Surgical Lung Biopsy（SLB） | 非典型 HRCT 或臨床診斷不確定時 |
| Bronchoscopy + Transbronchial Biopsy（TBB） | 較小損傷；診斷率低於 SLB |
| Cryobiopsy | 介於 SLB 和 TBB 之間（近年使用增加） |
六、ILD 的多學科討論（MDD）
- 2022 ATS/ERS 強調：ILD 診斷應在 ILD 中心的多學科討論（MDD） 進行
- 成員：胸腔科醫師、放射科、病理科（+ 風濕科）
- MDD 診斷準確性優於單科評估
七、Clinical Pearls
- Velcro crackles = IPF 的臨床特徵（下肺底，inspiratory）
- Honeycombing on HRCT = Typical UIP = IPF until proven otherwise
- Anti-fibrotic（Nintedanib or Pirfenidone）治療 IPF：不可逆轉 fibrosis 但可減慢 FVC 下降
- Avoid steroids in IPF（monotherapy）：可能有害；PANTHER 已確認
- PPF = 新概念（2022）：非 IPF 的 ILD 也可能進展，需 nintedanib
- SSc-ILD：NSIP pattern，用 nintedanib + MMF
- HP 治療核心：離開過敏原（鳥類、熱浴桶、農夫肺）
- Sarcoidosis + heart（Cardiac sarcoid）：VT/VF、AV block，需 ICD 評估
- Anti-MDA5 + PM/DM：預警快速進展型 ILD，mortality 高，需積極治療
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2022 ATS/ERS/JRS/ALAT IPF & PPF Guideline（AJRCCM） | 2022 | 診斷、治療、PPF 定義 |
| INPULSIS trial（NEJM 2014） | 2014 | Nintedanib for IPF |
| ASCEND trial（NEJM 2014） | 2014 | Pirfenidone for IPF |
| SENSCIS trial（NEJM 2019） | 2019 | Nintedanib for SSc-ILD |
| INBUILD trial（NEJM 2019） | 2019 | Nintedanib for PPF |
| PANTHER-IPF trial（NEJM 2012） | 2012 | Triple therapy 有害（停止 prednisone+aza+NAC） |
🔗 相關筆記
- Chest X-Ray — Basic Interpretation — interstitial pattern 的 CXR 分支（reticular / nodular / low vs high attenuation）與 Fleischner 術語定義