Interstitial Lung Disease（間質性肺病）
參考指引： 2022 ATS/ERS/JRS/ALAT IPF & Progressive Pulmonary Fibrosis（PPF）Guideline 更新日期： 2026-06（review；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）
一、分類總覽
ILD = 一組以肺間質（alveolar wall、airway walls、perivascular tissue）為主要病變的肺病集合
2022 ATS/ERS Classification
| 分類 | 疾病 |
|---|---|
| Idiopathic Interstitial Pneumonias（IIPs） | IPF、NSIP、DIP、AIP、COP、RB-ILD、LIP |
| Granulomatous ILD | Sarcoidosis、Hypersensitivity pneumonitis（HP） |
| Connective Tissue Disease-ILD（CTD-ILD） | RA、SSc、MCTD、SLE、PM/DM-ILD |
| Rare ILDs | LAM、PLCH（Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis） |
| Smoking-related ILD | DIP、RB-ILD、PLCH |
| Drug-induced ILD | Amiodarone、Nitrofurantoin、Chemotherapy、MTX |
| Occupational/Environmental ILD | Asbestosis、Silicosis、Coal worker’s |
二、IPF（Idiopathic Pulmonary Fibrosis）
Epidemiology & Pathophysiology
- 65-74 歲老年男性（吸菸者）最常見；台灣患病率逐漸升高
- 病理：UIP（Usual Interstitial Pneumonia） pattern → 蜂巢狀纖維化（Honeycombing）
- 機轉：重複的上皮損傷 → TGF-β → 纖維母細胞增生 → 不可逆纖維化
Clinical Presentation
- 漸進性勞力性呼吸困難（>6 個月以上）
- 乾咳
- Velcro crackles（天鵝絨囉音）：雙側下肺底，細小爆裂聲（Velcro splitting apart 聲）
- 杵狀指（Clubbing，~50%）
- 晚期：低氧血症、肺高壓、右心衰
Diagnosis
HRCT Pattern（診斷關鍵）：
- Typical UIP pattern：Honeycombing（蜂巢）± traction bronchiectasis，以下葉、胸膜下、雙側為主
- Probable UIP：Subpleural reticulation + traction bronchiectasis，無 honeycombing
- Alternative Pattern：若有 GGO 為主、centrilobular 分布、micronodules → 考慮 HP 或其他 ILD
外科肺活組織切片（SLB）：
- 若 HRCT 非典型 → 需 SLB 確診 UIP 組織學
- 多學科討論（MDD）：ILD 中心最佳
IPF 診斷標準：
- HRCT 呈現 typical 或 probable UIP 且
- 排除其他 ILD 原因（CTD、藥物、職業暴露）
- 若 HRCT probable UIP → 加做支氣管肺泡灌洗（BAL）± 切片
🆕 Biomarkers for IPF
- MMP-7（matrix metalloproteinase）：血中升高與 IPF 進展相關
- SP-A / SP-D（Surfactant proteins）：研究中
- KL-6：亞洲研究較多，IPF 活動性指標
Management（2022 ATS/ERS 重點）
🟦 Anti-fibrotic Treatment（Class I）：
| 藥物 | 機轉 | 效果 |
|---|---|---|
| Nintedanib（Ofev） | PDGFR、FGFR、VEGFR 抑制 | FVC 下降速率減慢（INPULSIS trial） |
| Pirfenidone（Esbriet） | TGF-β 抑制、抗纖維化 | FVC 下降減緩（ASCEND trial） |
- 兩藥療效相近，副作用不同
- Nintedanib 主要副作用：腹瀉（~60%）
- Pirfenidone 主要副作用：GI 不適、光敏感、皮疹
🟦 Avoid（Class III，不建議）：
- Triple therapy（Prednisone + Azathioprine + N-acetylcysteine）：PANTHER-IPF trial 顯示有害
- N-acetylcysteine（NAC）單獨：無效（PANTHER-IPF trial）
- Anticoagulants（warfarin）：無效，反而有害（ACE-IPF trial）
🟦 非藥物治療：
- 肺復健：改善症狀、生活品質
- 長期氧療（LTOT）：PaO₂ ≤55 mmHg 時
- 肺移植：終末期；雙肺移植優於單肺
🟦 急性惡化（AE-IPF）：
- 定義：1 個月內突然呼吸惡化 + 新發 GGO/consolidation（HRCT）
- 誘因：感染、手術、不明原因
- 治療：高劑量 corticosteroid（pulse methylprednisolone 500-1000 mg × 3 天）
- 預後：極差（院內死亡率 >50%）
三、Progressive Pulmonary Fibrosis（PPF）
定義（2022 ATS/ERS 新概念）
PPF = 非 IPF 的 ILD，在 1 年內出現以下 ≥2 條：
- 呼吸症狀惡化
- HRCT 進展（纖維化加重）
- 生理進展（FVC ↓5% 或 DLCO ↓10%）
PPF 可見於：
- Hypersensitivity pneumonitis（HP）
- CTD-ILD（RA-ILD、SSc-ILD）
- Sarcoidosis（ILD stage）
- NSIP
- Unclassifiable ILD
🆕 PPF Management（2022 ATS/ERS）
- Nintedanib（Ofev）：PPF 的 conditional recommendation（SENSCIS trial for SSc-ILD；INBUILD trial for other PPF）
- Pirfenidone：在 PPF 中有條件推薦（較少資料）
四、其他重要 ILD
Sarcoidosis（肉瘤病）
- 全身性 granulomatous disease（非乾酪化肉芽腫）
- 肺部（最常見器官）+ 淋巴腺、眼、皮膚、心臟（心律不整）
- CXR：雙側肺門腺病（BHL，bilateral hilar lymphadenopathy）+ 肺浸潤
- Löfgren syndrome（急性，預後好）：BHL + Erythema nodosum + 關節炎 + 發燒
- 治療：輕度自行緩解；有症狀/器官受累 → Prednisolone
Hypersensitivity Pneumonitis（HP，過敏性肺炎）
- 接觸有機抗原（鳥類蛋白、霉菌、農夫肺、熱浴桶）→ 肺部免疫反應
- 急性：數小時後發燒、咳嗽、GGO
- 慢性：纖維化（若持續暴露）→ 可進展為 PPF
- 關鍵：詳細環境暴露史（avoid antigen 是治療核心）
- BAL：lymphocytosis（CD4/CD8 ratio 降低）
- 治療：避免過敏原（最重要）+ 類固醇（急性期）
CTD-ILD
| CTD | 最常見 ILD pattern | 特點 |
|---|---|---|
| RA-ILD | UIP（預後差）、NSIP | RA 患者 10-20% 有 ILD |
| SSc-ILD（硬皮症） | NSIP（最常見） | SSc 最常見死亡原因 |
| PM/DM-ILD（炎症性肌炎） | NSIP、OP | Anti-MDA5 → 快速進展型 |
| Sjögren’s Syndrome’s | NSIP、LIP | |
| SLE | NSIP、Pleuritis、DAH |
SSc-ILD Treatment：
- Nintedanib（Class I，SENSCIS trial 2019）：減緩 FVC 下降
- Mycophenolate mofetil（MMF）：免疫調節、改善 FVC（SLS II trial）
- Cyclophosphamide：替代選項
五、ILD 診斷工具
| 工具 | 用途 |
|---|---|
| HRCT（首選） | UIP pattern、HP pattern、GGO 分布 |
| PFT | 限制型（TLC↓）、DLCO↓ |
| BAL | Lymphocytosis（HP/Sarcoidosis）、Alveolar hemorrhage、Infection |
| Serology | ANA、Anti-dsDNA（SLE）、RF、Anti-CCP（RA）、Anti-MDA5/Jo-1（PM/DM）、Anti-Scl-70（SSc） |
| Surgical Lung Biopsy（SLB） | 非典型 HRCT 或臨床診斷不確定時 |
| Bronchoscopy + Transbronchial Biopsy（TBB） | 較小損傷；診斷率低於 SLB |
| Cryobiopsy | 介於 SLB 和 TBB 之間（近年使用增加） |
六、ILD 的多學科討論（MDD）
- 2022 ATS/ERS 強調：ILD 診斷應在 ILD 中心的多學科討論（MDD） 進行
- 成員：胸腔科醫師、放射科、病理科（+ 風濕科）
- MDD 診斷準確性優於單科評估
七、Clinical Pearls
- Velcro crackles = IPF 的臨床特徵（下肺底，inspiratory）
- Honeycombing on HRCT = Typical UIP = IPF until proven otherwise
- Anti-fibrotic（Nintedanib or Pirfenidone）治療 IPF：不可逆轉纖維化但可減慢 FVC 下降
- Avoid steroids in IPF（monotherapy）：可能有害；PANTHER 已確認
- PPF = 新概念（2022）：非 IPF 的 ILD 也可能進展，需 nintedanib
- SSc-ILD：NSIP pattern，用 nintedanib + MMF
- HP 治療核心：離開過敏原（鳥類、熱浴桶、農夫肺）
- Sarcoidosis + 心臟（Cardiac sarcoid）：VT/VF、AV block，需 ICD 評估
- Anti-MDA5 + PM/DM：預警快速進展型 ILD，死亡率高，需積極治療
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2022 ATS/ERS/JRS/ALAT IPF & PPF Guideline（AJRCCM） | 2022 | 診斷、治療、PPF 定義 |
| INPULSIS trial（NEJM 2014） | 2014 | Nintedanib for IPF |
| ASCEND trial（NEJM 2014） | 2014 | Pirfenidone for IPF |
| SENSCIS trial（NEJM 2019） | 2019 | Nintedanib for SSc-ILD |
| INBUILD trial（NEJM 2019） | 2019 | Nintedanib for PPF |
| PANTHER-IPF trial（NEJM 2012） | 2012 | Triple therapy 有害（停止 prednisone+aza+NAC） |