Andrew的筆記園地

🎯 內專高頻考點近10年 24 題

閱讀時間約 60 分鐘

⬇ MD
📝 練習相關考題
RA24 題・104–114
內科專科甄審考古題 · 另開新分頁

Rheumatoid Arthritis (RA) Overview

分類： Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR) 最後更新： 2026-07-02 關鍵指引： 2021 ACR RA Pharmacological Treatment Guidelines; EULAR RA Management 2025 update（Ann Rheum Dis 2026）

一、流行病學與病因

  • 全球prevalence約0.5-1%，女：男 = 3:1
  • 發病高峰：40-60歲（但任何年齡均可）
  • Autoimmune disease：T cell 媒介的 chronic synovitis
  • 遺傳：HLA-DR4（Shared Epitope）關聯最強；PTPN22基因
  • 環境：吸菸（最重要環境因子）、牙周病（P. gingivalis, anti-CCP）

📊 流行病學細節（Harrison 22e Ch 370）

  • Incidence 在 25–55 歲間逐年上升 → plateau 至 75 歲 → 之後下降。
  • 近數十年 incidence 下降，但 prevalence 持平——因為 RA 病人活得更久（inferred：治療進步的間接證據）。
  • F : M = 2–3 : 1；但拉丁美洲與非洲部分研究可達 6–8 : 1。estrogen 對免疫同時有刺激與抑制作用，其在 RA 發病中的角色仍未定論。
  • 地理/族群差異極大：北美原住民 Yakima、Pima、Chippewa 部落 prevalence 近 7%（最高）；非洲與亞洲多在 0.2–0.4%（日本 0.2–0.3%、香港 0.1–0.5%、Java 0.1–0.2%）。

圖右為各國 prevalence，圖左列出對應的 risk allele。注意族群特異性：European ancestry 以 HLA-DRB1 *0401/*0404/*0301/*0101 與 PTPN22 為主；Asian ancestry 以 *0405、*0901（Japanese/Malaysian/Korean）與 PADI4、CD244 為主。

🧬 Genetic considerations（考題常見數字）

項目數字
First-degree relative 罹病風險一般人的 2–10 倍
Heritability 估計40–60%（ACPA-positive RA 可能更高）
帶 1 個 shared epitope（SE）allele風險 ×4
帶 2 個 SE allele風險 ×8
RA 病人帶 ≥1 個 SE variant 比例>90%
GWAS 的 >100 個 non-MHC loci 合計可解釋僅 ~5% 的 genetic risk
  • SE 定義：HLA-DRB1 β chain 第三 hypervariable region 的 胺基酸 70–74 共享序列，位於 antigen-binding groove。經 post-translational modification（citrullination、acetylation、carbamylation） 的 peptide 對 SE 有更高 avidity → 解釋為何 SE 增加風險。
  • ⚠️ 保護型 allele：HLA-DRB1 *1301（及較弱的 *1302）對 ACPA-positive RA 有保護作用——別把所有 DRB1 都當致病型。
  • 高風險 vs 中度風險：*0401 風險最高；*0101、*0404、*1001、*0901 為中度。
  • PTPN22（lymphoid tyrosine phosphatase，gain-of-function）：歐洲族群 3–10%，東亞族群幾乎不存在——這是「PTPN22 在台灣病人身上意義有限」的原因。
  • PADI4（peptidyl arginine deiminase type IV，把 arginine 轉成 citrulline 的酵素）：東亞族群風險增加約 2 倍。
  • Epigenetics：DNA methylation pattern 在 RA vs healthy control（含 monozygotic twins）不同；吸菸者帶 SE 時 DNA methylation 較高 → 可能是 smoking × SE 交互作用的分子機轉。

🚬 Environmental factors（Harrison 22e）

  • Smoking 是最可重複驗證的環境因子：RR 1.5–3.5；與 SE allele 協同 → 風險躍升至 20–40 倍；重度吸菸女性風險 ×2.5，且戒菸後 15 年仍持續。
  • ⚠️ 吸菸的風險幾乎只限於 RF / ACPA-positive RA；戒菸雖有其他好處，但未被證實能降低已發病者的 joint inflammation 嚴重度或範圍。
  • 吸入性職業暴露、silica 也增加 RA 風險 → 支持「subclinical lung disease 是 autoantibody 生成的起點」的假說（autoantibody 可早於 joint disease 十年以上）。
  • Periodontitis / Porphyromonas gingivalis：P. gingivalis 是目前已知唯一帶有 PAD 酵素的口腔細菌（可 citrullinate arginine residue）→ 這是 periodontitis–ACPA–RA 連結的分子基礎。
  • Gut microbiome：Prevotella copri 在 early untreated RA 與 at-risk 族群中富集；但目前無共通的 dysbiotic signature，也缺乏直接 immune-modulating 證據。
  • EBV：RA 病人血清/唾液的 anti-EBV IgG titer 較高、synovial fluid 可測到 EBV DNA，但證據多為間接，尚無法證明因果。

二、病理機制

  • Th1/Th17 cell 浸潤 synovium → cytokine（TNF-α, IL-6, IL-1, IL-17）
  • Synovial fibroblast 增殖 → Pannus 形成
  • Pannus 侵蝕 cartilage 與 bone（joint margin erosion）
  • RANKL 過度表達 → Osteoclast 活化 → bone 破壞

🔬 完整 pathogenesis 路徑圖（Harrison 22e Figure 370-4）

照著圖由上而下讀：

  1. Genetics + Environment → 打破 self-tolerance。
  2. APC 呈現 antigen 給 T cell：signal 1 = TCR–MHC II–peptide；signal 2 = CD28–CD80/86 co-stimulation（→ 這就是 abatacept（CTLA-4-Ig） 的作用點）；另有 TLR ligand 提供輔助訊號。
  3. CD4⁺ T cell 分化：
    • T_H1 → IFN-γ、TNF-α、lymphotoxin-β
    • T_H17（由 TGF-β + IL-1 + IL-6 + IL-23 誘導）→ IL-17A、IL-17F、TNF-α、IL-6、GM-CSF
  4. T_H 經 CD40L–CD40 活化 B cell → plasma cell → RF、anti-CCP Ab → immune complex 固定 complement、放大發炎。
  5. Macrophage（M）與 synovial fibroblast（SF）是主要 effector：M 分泌 TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IL-15、IL-18、IL-23；SF 分泌 IL-6、IL-8、IL-1、IL-18、GM-CSF、MMP、chemokine、VEGF。
  6. TNF-α 是樞紐：↑adhesion molecule → leukocyte 湧入；activate SF；angiogenesis；pain sensitization；drive osteoclastogenesis。
  7. 骨破壞 = RANKL/OPG 失衡：RANKL 由 stromal cell（St）、synovial fibroblast、T cell 表現 → 結合 pre-OC 上的 RANK（需 M-CSF 共同作用）→ osteoclast（OC）成熟 → 分泌 cathepsin K 分解 collagen。OPG 是 RANKL 的 decoy receptor。
  8. 🔑 TNF-α ↑ DKK-1 → 抑制 Wnt pathway → 抑制 osteoblast（OB）分化與 bone formation。

🔑 為什麼 RA 只有 erosion、沒有新生骨？（vs PsA / AS）

RA 的 TNF-α 同時做兩件事：①刺激 osteoclastogenesis（骨破壞↑）②經 DKK-1 抑制 Wnt → 抑制 osteoblast（骨生成↓）。兩邊同時往「淨骨流失」推 → pure erosive、無 periostitis/syndesmophyte。 對照 PsA/AS 為 erosion 併 proliferative new bone（periostitis、pencil-in-cup、syndesmophyte）→ 呼應 §四 影像鑑別表。（inferred：此對比為整合 Harrison 機轉段落與本筆記 §四 影像段落所得）

🧫 Pathology 細節（Harrison 22e）

  • Synovial membrane 只有薄薄一層 connective tissue，含兩型 synoviocyte：
    • Type A synoviocyte = macrophage-derived
    • Type B synoviocyte = fibroblast-derived（數量最多，生產 collagen、fibronectin、laminin 等 synovial matrix）
  • Synovial fluid = 血液的 ultrafiltrate，主成分 hyaluronan（glycosaminoglycan，負責黏稠度）+ lubricin（潤滑 cartilage 表面）。
  • Pathologic hallmark 三件事：① synovial inflammation + proliferation ② focal bone erosion ③ articular cartilage 變薄。
  • Pannus = 多層 fibroblast-like synoviocyte + granulation-reactive fibrovascular tissue 組成的增厚膜，侵入 cartilage 與 bone。
  • Inflammatory infiltrate 至少 6 種細胞：T cell（占 30–50%）、B cell、plasma cell、dendritic cell、mast cell、少量 granulocyte；部分病人可形成 lymphoid follicle / germinal center-like structure。
  • RA 的三種骨流失，別混淆：
    型態位置 / 機轉
    Focal marginal erosionpannus–bone interface，synovial membrane 插入 periosteal 表面處（靠近 articular cartilage 邊緣、ligament/tendon sheath 附著點）→ 解釋為何 erosion 好發於 MCP 的 radial side
    Periarticular osteopenia鄰近發炎 joint 的 metaphysis trabecular bone 變薄；MRI 上表現為 bone marrow lesion（含水量高、高度血管化）→ 是 bone erosion 的前驅
    Generalized osteoporosis全身 trabecular bone 變薄 → fragility fracture
  • Cartilage：無血管組織，四層（superficial / middle / deep / calcified）；RA 的 cartilage degradation 從緊鄰 synovial pannus 處開始，特徵是 proteoglycan 廣泛流失（最明顯在鄰近 synovial fluid 的 superficial zone）。
  • ⚠️ IL-17 pathway 的臨床落差：IL-17 在動物與人體研究都被證實促進 joint inflammation 與 cartilage/subchondral bone 破壞，但 anti-IL-17/IL-17R 抗體在 RA 臨床試驗效果不佳（對比其在 PsA/AS 的成功）→ RA 用藥不走 IL-17 這條路。
  • Single-cell RNA-seq 新進展：RA synovial tissue 可依細胞組成分成不同 phenotype（myeloid-dominant / T-and-B-cell / T-cell-and-myeloid / 少發炎細胞而以 endothelial+fibroblast 為主）；關鍵 mediator 包括 IFN-γ-secreting granzyme K⁺ CD8⁺ T cell、peripheral helper CD4⁺ T cell、activated sublining fibroblast、proinflammatory monocyte → 未來個人化用藥的方向。

RA continuum（preclinical → clinical phase）

RA 不是「某天突然發生」，而是沿著一條 continuum 逐步演變；2012 EULAR 定義了 6 個階段。理解這條線是「window of opportunity」與 pre-RA 介入研究的基礎。

  • 6 個階段：① genetic risk factors → ② environmental risk factors（smoking 最重要）→ ③ localised mucosal autoimmunity（先在 oral/lung/gut mucosa 產生 RA-related antibody）→ ④ systemic autoimmunity（ACPA/RF 進入血流，可早於 clinical arthritis 數年）→ ⑤ musculoskeletal symptoms without clinical arthritis / unclassified arthritis（此時 US/MRI 可見 subclinical synovitis）→ ⑥ clinical RA。
  • 這些階段不一定每位病人都經歷、也不一定照順序（如 seronegative RA）。關鍵洞見：systemic autoimmunity 常先由 mucosal dysbiosis + 局部 antibody 生成啟動（呼應 §一 smoking/periodontitis/P. gingivalis 的 gene–environment 交互）。
  • 高風險族群若 imaging 已見 subclinical synovitis，進展為 inflammatory arthritis 的風險顯著上升 → 是 prevention trial 的招募對象。
  • ⚠️ pre-RA 介入現況：多個 prevention trial（ADJUST-abatacept、PRAIRI-rituximab、dexamethasone、TREAT EARLIER-MTX、STOP RA-HCQ）多半只能延緩而非阻止 RA 發生；EULAR 2025 因此明確不對 pre-RA 下治療建議，僅建議密切追蹤、一旦 clinical synovitis 出現即起始 DMARD。（來源：Di Matteo A et al. Lancet 2023 Seminar，Figure 5）

三、臨床表現

Joint 症狀

  • 晨僵（Morning stiffness）≥30分鐘（inflammatory-type；1987 ACR 舊 criterion 用 ≥60分鐘/1 hour，2010 ACR/EULAR criteria 已移除此項）vs OA <30分鐘（mechanical/gelling，短暫）
  • 對稱性 small-joint arthritis：雙手 MCP, PIP, Wrist, MTP（注意：DIP 通常不受累，DIP 受累→ gout 或 OA 或 PsA）
  • Atlanto-axial subluxation（cervical spine C1-C2）：手術/插管前需評估 cervical spine 穩定性

🩺 Harrison 22e 補充：joint 侵犯的時序與 tendon 病變

  • 起始 pattern 可以是 monoarticular、oligoarticular（≤4 joints）或 polyarticular（>5 joints），通常對稱。部分病人受累 joint 太少而只能歸為 undifferentiated inflammatory arthritis——這群人中壓痛/腫脹 joint 數較多、RF 或 ACPA 陽性、physical disability 分數較高者，日後最可能被確診為 RA。
  • Established RA 最常受累：wrist、MCP、PIP。DIP 受累在 RA 病人身上通常是併存的 OA 造成，而非 RA 本身。

Harrison Figure 370-1：MCP joint swelling + subluxation——注意 MCP 處的紡錘狀腫脹與掌側半脫位。

  • 🔑 Flexor tenosynovitis 是 RA 的常見 hallmark（考點常忽略）→ 造成 ROM 下降、grip strength 下降、“trigger finger”（扳機指）；flexor tendon rupture 最常見的是 flexor pollicis longus。
  • Ulnar styloid 周圍發炎 + extensor carpi ulnaris tenosynovitis → distal ulna subluxation → “piano-key movement” of the ulnar styloid（按下去像琴鍵般彈回）。
  • 足部時序：MTP joint 受累是早期表現；ankle 與 midtarsal region 的慢性發炎通常較晚才出現 → 最終導致 pes planovalgus（“flat feet”，扁平外翻足）。
  • Large joint（knee、shoulder） 在 established disease 常受累，但可在發病後多年仍無症狀。
  • Atlantoaxial subluxation 的 prevalence 近年已下降至 <10%；可造成 compressive myelopathy，但 neurologic manifestation 很少是初始表現，多為隨 C1-C2 不穩逐漸演變。⚠️ 與 spondyloarthritis 不同，RA 很少侵犯 thoracic 與 lumbar spine。

典型 hand deformities（chronic synovitis + ligament laxity + tendon rupture 的後果）

圖片已移除（2026-07-28）

原本此處嵌的教學圖（署名 Dr Ashutosh Srivastav）標註有誤——Boutonnière 那格把 PIP flexion 誤標成 DIP，故整張撤除。以下表格為準。

這些 deformity 是 long-standing、控制不良 RA 的 late finding；共同機轉是 chronic synovitis 侵蝕 → ligament/capsule laxity 與 tendon rupture / subluxation，導致 joint 力學失衡。逐一記機轉（哪個 joint 過伸、哪個 joint 屈曲）比死背名字有用：

Deformity機轉（joint-by-joint）記憶點
Ulnar deviation（ulnar drift）MCP joint 的 fingers 整體偏向 ulnar side（MCP subluxation + extensor tendon 向 ulnar 滑脫）手指往小指側「飄」
Swan-neck deformityPIP hyperextension + DIP flexion像天鵝頸
Boutonnière deformityPIP flexion + DIP hyperextension（central slip rupture，PIP 從破洞「鈕扣孔」凸出）buttonhole；與 swan-neck 恰相反
Z-thumb deformitythumb 的 MCP flexion + IP hyperextensionZ 形拇指
Radial deviation of wristwrist 整體偏向 radial side常與 fingers 的 ulnar deviation 併存 → “zig-zag” / radial-wrist–ulnar-finger 型變
Mallet fingerDIP flexion，因 terminal extensor tendon rupture / avulsion → 指尖下垂（dropped fingertip）無法主動伸直 DIP錘狀指
  • Impact：這些 deformity 造成 reduced hand function、pain & disability，屬不可逆結構性破壞 → 呼應 §五「window of opportunity」：早期 tight control（treat-to-target）目的正是在 deformity 成形前壓制 synovitis。
  • ⚠️ 鑑別：RA 侵犯 MCP / PIP / wrist、不侵犯 DIP；若以 DIP 病變（Heberden node、DIP OA）或 mallet-type 表現為主，先想 OA / trauma / PsA，別一律歸給 RA（mallet finger 本身最常見成因是 trauma，RA 只是眾多成因之一）。

影像對照：long-standing RA 的 deformity + erosion + active synovitis

  • (A) 臨床照：>20 年病程的 polyarticular synovitis + deformity（ulnar deviation、joint subluxation）。
  • (B) X-ray：diffuse structural damage——多處 MCP/PIP 的 severe cartilage loss + bone erosion（紅圈），normal joint architecture 完全喪失。X-ray 是已成形骨破壞的 first-line 影像（EULAR），但早期常正常。
  • (C–F) longitudinal ultrasonography：diffuse synovial hypertrophy（asterisks）+ large bone erosion（arrows），並見 power doppler signal（intrasynovial red spots）→ 代表 active synovitis。US 對 synovial hypertrophy 與 pathological vascularisation（power doppler）敏感，可比 X-ray 更早抓到 inflammation 與 pre-erosive change。（來源：Di Matteo A et al. Lancet 2023 Seminar，Figure 1）

Extra-articular 表現

System表現
SkinRheumatoid nodule（subcutaneous nodule，Olecranon）；Vasculitis
EyeSjögren’s Syndrome’s dry eyes；Scleritis；Episcleritis
LungILD（UIP/NSIP）；Pleural effusion；Pulmonary nodule；Caplan syndrome（pneumoconiosis）
HeartPericarditis；Accelerated atherosclerosis（CVD 風險↑）
NeuroCarpal tunnel syndrome；Mononeuritis multiplex（Vasculitis）
HemeFelty’s syndrome = RA + Splenomegaly + Neutropenia；Anemia（ACD）
RenalAmyloidosis（繼發性）；AA amyloid

🫀 全身器官一覽（Harrison 22e Figure 370-2）

這張圖補足了上表沒有的幾個器官：Oral（xerostomia、periodontitis）、GI（vasculitis）、Endocrine（hypoandrogenism）、Skeletal（osteoporosis）、Renal（membranous nephropathy、secondary amyloidosis）、Cardiac 除 pericarditis 外還有 ischemic heart disease、myocarditis、cardiomyopathy、arrhythmia、mitral regurgitation、Pulmonary 的 organizing pneumonia、Hematologic 的 large granular lymphocyte leukemia 與 lymphoma、Skin 的 purpura、pyoderma gangrenosum。

📈 Extra-articular manifestation 的關鍵數字（Harrison 22e）

項目數字 / 重點
整體發生率高達 40% 的病人，且可先於 arthritis 出現
高風險族群有吸菸史、早期即出現顯著 physical disability、RF 或 ACPA 陽性者
Constitutionalweight loss、fever、fatigue、malaise、depression、cachexia；⚠️ 病程中任何時候出現 >38.3°C（101°F）發燒，要先想 systemic vasculitis 或 infection，不要直接歸給 RA 本身
Subcutaneous nodule30–40%；好發反覆受壓/摩擦處（forearm、sacral prominence、Achilles tendon）；亦可長在 lung、pleura、pericardium、peritoneum；⚠️ 長期 MTX 使用者約 10% 出現 accelerated nodulosis（機轉不明）
Secondary Sjögren’s約 10% 的 RA 病人
Pleuritis最常見的 pulmonary manifestation；pleural effusion 為 exudative，monocyte 與 neutrophil 增多
ILD整體 prevalence 高達 12%；高達 3.5% 可在 joint symptom 之前就被診斷；與吸菸相關；UIP（peripheral/lower honeycomb）與 NSIP（對稱雙側 ground-glass + fine reticulation + volume loss + traction bronchiectasis）為兩大 pattern；PFT 呈 restrictive + DLCO 下降；⚠️ RA-ILD 預後雖差，但比 IPF 好、且對 immunosuppressive therapy 反應較佳
Pericarditis臨床有症狀者 <10%，但 echo/autopsy 可見 pericardial involvement 近 50%；無症狀 pericardial effusion 高達 20%
Vasculitis過去十年 incidence 大幅下降至 <1%；多見於 long-standing disease + RF/ACPA 陽性 + hypocomplementemia；表現 petechiae、purpura、digital infarct、gangrene、livedo reticularis、下肢大潰瘍
Anemianormochromic normocytic 最常見；貧血程度與發炎程度平行（與 CRP、ESR 相關）；platelet 亦可因 acute-phase reaction 上升；immune-mediated thrombocytopenia 罕見
Felty’s syndrome三聯 = neutropenia + splenomegaly + nodular RA；<1%；晚期重症 RA，白人較多
T-LGL leukemia臨床像 Felty’s，但 T-LGL 可在 RA 病程「早期」就出現（Felty’s 是晚期）→ 這是兩者最實用的鑑別
Lymphoma風險為一般人的 2–4 倍；diffuse large B-cell lymphoma 最常見；風險隨 high disease activity 與 Felty’s syndrome 上升
Cardiovascular disease⚠️ RA 病人最常見的死因；CAD 與 carotid atherosclerosis 發生率高於一般人（即使校正傳統危險因子後仍然如此）；CHF（systolic + diastolic）約 2 倍；inflammatory marker 升高本身即為 CVD 風險指標
Osteoporosisincidence 近一般人的 2 倍；停經後 RA 女性 prevalence 約 1/3；fragility fracture 風險上升，cortical bone 比 trabecular bone 更易受損；hip fracture 是 disability 與 mortality 的重要預測因子

🎯 內專考點（114年）

  • RA-ILD 診斷最有效影像是 HRCT：RA 病人出現 dry cough、dyspnea 而無 infection、fever時要懷疑 RA-ILD 或 drug-related pulmonary toxicity；診斷 ILD 最有效的影像是 high-resolution CT (HRCT)（可分辨 UIP/NSIP/OP，利預後分層），不是 chest X-ray 或 ultrasound。ILD 屬 interstitial/alveolar wall 病變（非 obstructive airway disease），且多種 autoimmune disease（RA、SSc、myositis、Sjögren、SLE）都可合併 ILD；RA-ILD 致病機轉（citrullination、autoantibody、inflammation 與 fibrosis）尚未完全明瞭。評估搭配 PFT/DLCO，並排除 infection 與 methotrexate pneumonitis。 ﹝考 114-116﹞
  • 2023 ACR/CHEST SARD-ILD screening指引：對高風險 systemic autoimmune rheumatic disease 病人，conditionally 建議以 PFT + HRCT chest screening，並強烈反對用 surgical lung biopsy 做screening。 ﹝考 114-116﹞
  • 早期 RA 診斷最具特異性 antibody 是 ACPA（anti-CCP）：對雙側 MCP/PIP swelling 疑似 RA 者，選項中 ACPA 特異性最高且與 erosive disease/較差預後相關；RF 較敏感但特異性差（可見於 Sjögren、chronic infection、老年人）；ANA/CRP 不具 RA 特異性，早期 hand X-ray 可正常。 ﹝考 114-123﹞

🎯 內專考點（113年）

  • 2010 ACR/EULAR 血清學配分：RF 或 ACPA「強陽性」= 3 分：血清學面向最高為 3 分——RF 與 ACPA 皆陰性=0、任一弱陽性（low-positive，≤3× ULN）=2、任一強陽性（high-positive，>3× ULN）=3。陷阱：5 分屬「joint 侵犯」面向（>10 joint 含 ≥1 small joint），非血清學；任一面向都無 4 分配置。總分 ≥6/10 可分類 RA（需 ≥1 個 clinical synovitis joint、無更佳解釋）。 ﹝考 113-119﹞
  • RA 最具特異性 antibody = ACPA（anti-citrullinated protein antibody，臨床以 anti-CCP 檢測）：特異性 ~95%（sensitivity ~65–70%），可早於 arthritis 數年出現、預測 erosive 病程。RF（= anti-IgG Fc antibody）敏感但不特異（亦見於 Sjögren、HCV/endocarditis、老年人）。干擾項對應：anti-SSA→Sjögren/SLE；anti-RNP→MCTD；anti-histone→drug-induced lupus。 ﹝考 113-122﹞

🎯 內專考點（112年）

  • RA 最典型的 hand deformity：尺側偏移（ulnar deviation）、天鵝頸（swan-neck）、鈕扣狀（boutonnière）、Z 形拇指；侵犯 MCP/PIP/wrist，不侵犯 DIP（DIP 受累反指向 OA/PsA/gout）；對稱、晨僵 >1 小時。對照 OA 侵犯 DIP（Heberden）/PIP（Bouchard）、晨僵 <30 分鐘、無 systemic inflammation。 ﹝考 112-123﹞
  • 對診斷 RA 最有幫助的項目組合：多數 small-joint inflammation + RF 陽性 + ACPA（anti-CCP）陽性 + ESR/CRP 上升（對應 2010 ACR/EULAR 分類：involved joint、血清學、急性期反應物、症狀 ≥6 週，總分 ≥6/10）；ACPA specificity >95% 且預示侵蝕性、預後較差，優於 RF。陷阱：low back pain、ANA、ANCA、oral ulcer、cutaneous vasculitis、renal dysfunction 皆非 RA 診斷核心（指向 SpA/SLE/vasculitis）。 ﹝考 112-127﹞
  • 噬血症候群（HLH / MAS）的三個關鍵實驗室方向 = ferritin ↑、fibrinogen ↓、sIL-2R（sCD25）↑：high fever ＋ hepatosplenomegaly ＋ cytopenia ＋ bone marrow 見 hemophagocytosis（本題為 COVID-19 誘發之續發性 HLH）。HLH-2004/HScore 指標中，極高 ferritin（成人常 >10,000 ng/mL 高度提示）、fibrinogen 下降（coagulation factor 消耗）、soluble IL-2 receptor（sIL-2R/sCD25）上升（T cell 活化）三者並存 → 正解為「ferritin↑、fibrinogen↓、sIL-2R↑」。⚠️ MAS 是 AOSD/Still’s 最危及生命的併發症（見下方 AOSD 段），infection（EBV、COVID）、malignancy、autoimmunity 皆可誘發；治療以 corticosteroid ± anakinra/etoposide、並處理誘因。 ﹝考 112-114﹞

🎯 內專考點（111年）

  • 早期 RA（X 光仍正常）最有幫助的檢查 = ACPA（anti-CCP）：年輕女性雙手雙腳對稱 small joint（MCP/PIP）swelling、晨僵、手腳 X 光正常時，選項中以 ACPA 最具診斷價值——特異性 >95%、可預測erosive 病程；RF 較敏感但特異性低（Sjögren、chronic infection、健康老人亦可陽性）；ESR/CRP/ANA 不具 RA 特異性。ACPA(+) 與 smoking 有交互作用（gene-environment，shared epitope）→ 風險顯著上升。 ﹝考 111-079﹞
  • 早期 RA 影像首選 ultrasound/MRI：X 光在早期常正常，joint ultrasound 或 MRI 可早期偵測 synovitis 與 bone erosion，靈敏度高於 X 光。DAS28（含 ESR 或 CRP）是追蹤 disease activity（treat-to-target）用，並非診斷工具。 ﹝考 111-079﹞
  • 60 歲女性 polyarthritis 血清學鑑別：RA 兩項常規檢查為 RF + ACPA（anti-CCP）；雙陽性（RF＋ACPA）分類權重最高、預後較差，宜早期積極治療。干擾項 anti-SSA/Ro、anti-SSB/La 屬 Sjögren 標記，非 RA 常規。鑑別需考慮 OA、CPPD、PMR、晚發 SLE。 ﹝考 111-116﹞
  • RA 最常見 extra-articular 表現 = subcutaneous nodule（rheumatoid nodule）；危險因子為高效價 RF/ACPA、smoking、病程久、male。⚠️ MTX 偶可加速 nodule 形成（accelerated nodulosis），與一般「MTX 控制疾病」方向相反，是易混淆點。 ﹝考 111-123﹞

🎯 內專考點（110年）

  • 確診 RA（RF(+)、ESR/CRP↑、X 光已見 marginal bone erosion）除 NSAID 外應加 = methotrexate（MTX）：MTX 是 RA 的錨定（anchor）DMARD 與第一線，確診後應儘早起始（treat-to-target）以抑制 inflammation、延緩 bone erosion；口服 7.5–15 mg/週起始漸增至 15–25 mg/週，必須併補 folic acid（降 stomatitis/hepatotoxicity/cytopenia），懷孕禁用。陷阱選項 cyclosporine/cyclophosphamide/azathioprine/MMF 多為**其他疾病（vasculitis、lupus nephritis、SSc-ILD）**的 immunosuppressant，非 RA 首選。 ﹝考 110-114﹞
  • RA 的關節外表現（extra-articular）正解組合 = episcleritis ＋ vasculitis ＋ periodontitis：episcleritis/scleritis、rheumatoid vasculitis 為確切 EAM；periodontitis 嚴格說是與 RA 互為因果的雙向共病（P. gingivalis 促瓜胺酸化 → 誘發 anti-CCP），本題靠刪去法成立。⚠️ 陷阱：osteophyte（骨刺）屬 OA、非 RA（RA 為 erosion/osteopenia 而非增生）；hyperthyroidism、polycythemia vera 皆非 RA 表現（RA 血液學為anemia of chronic disease、Felty 症候群＝splenomegaly ＋ neutropenia）。 ﹝考 110-128﹞

四、診斷（2010 ACR/EULAR分類標準）

評分≥6分 = 確診RA：

項目分數
Joint 受累1個中大 joint=0; 2-10個 small joint=2; >10個 joint=5
血清學RF(-) + anti-CCP(-) = 0; 低效價(+) = 2; 高效價(+) = 3
急性期反應物ESR/CRP正常=0; 異常=1
症狀持續時間<6週=0; ≥6週=1

📋 Harrison 22e Table 370-1 原表（2010 ACR/EULAR classification criteria）

  • ⚠️ 原表的 joint involvement 有 5 級（0/1/2/3/5），比本筆記上方簡表細：1 large joint = 0；2–10 large joints = 1；1–3 small joints = 2；4–10 small joints = 3；>10 joints（至少 1 個 small joint）= 5。
  • 適用前提：至少 1 個 joint 有 definite clinical synovitis，且無更好的解釋；≥6/10 分 = definite RA。
  • 🔑 這是 classification criteria 不是 diagnostic criteria——目的是在發病初期挑出「高機率演變成 persistent synovitis + joint damage」的病人以便早期用藥。Radiographic erosion 與 subcutaneous nodule 沒有列入，正因為它們在 early RA 幾乎不會出現（要到晚期才有診斷價值）。
  • vs 1987 舊標準的差異：舊標準要求 symptom >6 週；2010 版不強制（但 ≥6 週給 1 分）。這是因為 virus-related polyarthritis 等 mimic 通常只持續 2–3 週。
  • 約 3/4 的 RA 病人 seropositive（RF 和/或 ACPA 陽性）；1/4 為 seronegative。

重要 antibody：

  • Anti-CCP（anti-cyclic citrullinated peptide）：最特異性（>95%），疾病早期即可陽性，預測 erosive 病程
  • RF（Rheumatoid Factor）：敏感性70-80%，特異性低（可見於SBE、hepatitis、SLE、健康老年人）

🧪 Laboratory features 補充（Harrison 22e）

  • RF 的 isotype：IgM、IgG、IgA 皆可出現，商業實驗室最常測 IgM。
  • Serum IgM RF 在 75% 的 RA 病人陽性 → ⚠️ 陰性不能排除 RA。
  • RF 也見於：primary Sjögren’s、SLE、type II mixed essential cryoglobulinemia、subacute bacterial endocarditis、hepatitis B/C；健康人群 1–5% 可有低效價 RF。
  • Anti-CCP 的 sensitivity 與 RF 相當，但 specificity 接近 95% → 在 early inflammatory arthritis 的鑑別價值最高；anti-CCP 對「預測較差預後」的價值也最大。
  • 同時驗 RF + anti-CCP 有加成價值（部分病人 RF+/CCP−，反之亦然）。
  • ANA 在約 30% 的 RA 病人陽性；部分病人可測到 ANCA（尤其 p-ANCA），⚠️ 但不會有 anti-MPO 或 anti-PR3（有的話要想 ANCA-associated vasculitis）。
  • Synovial fluid（Harrison 22e 數值）：WBC 5,000–50,000/µL（vs OA 這類 noninflammatory 的 <2,000/µL）；與 synovial tissue 不同，synovial fluid 內壓倒性以 neutrophil 為主。

    ⚠️ 來源差異（僅供對照，不影響臨床判讀）：本筆記 §六「Synovial fluid」段採 2,000–50,000/µL（inflammatory fluid 的通用下限），Harrison Ch 370 寫 5,000–50,000/µL（RA 的典型範圍）。兩者不衝突——前者是「inflammatory」的分類切點，後者是 RA 的實際分布。單 joint 急性惡化仍一律抽液排除 septic arthritis（WBC 常 >50,000）。

  • Joint imaging（Harrison 22e）：
    • Plain x-ray 最早的變化是 periarticular osteopenia——但實務上在數位化片子上很難判讀；其他表現為 soft tissue swelling、symmetric joint space loss、juxtaarticular/subchondral erosion（最常見於 wrist、hand 的 MCP/PIP 與足部 MTP）。
    • 🔑 足部：第五 MTP 的 lateral aspect 常最早被侵犯（考點）。
    • MRI 對 synovitis、joint effusion、早期 bone/bone marrow change 敏感度最高；bone marrow edema 是 inflammatory joint disease 的早期徵象，可預測日後 x-ray 與 MRI 上的 erosion。限制是成本與可近性。
    • Ultrasound（含 power Doppler）能偵測到比 plain x-ray 更多的 erosion，並可靠地偵測 synovitis 與 increased joint vascularity（= active inflammation）；優點是 portable、無輻射、便宜；缺點是高度依賴操作者經驗。

Harrison Figure 370-5（advanced RA 右手 x-ray）：黃箭頭 = carpal crowding（腕骨擁擠）、綠箭頭 = 第五 MCP 的 joint space 消失 + subluxation、紅箭頭 = 第四 PIP 的 erosion。

🔍 Differential diagnosis（Harrison 22e，考題陷阱集中區）

疾病與 RA 的區別
Primary Sjögren’s syndrome50% RF 陽性 → 易與 early RA 混淆；但多數 ANA 陽性、約 2/3 有 anti-Ro/SSA
Spondyloarthropathies（PsA、enteropathy-associated）靠 sacroiliitis、其他 enthesopathic feature、psoriasis 或 IBD 區分
Polymyalgia rheumatica（PMR）老年 seronegative RA 最難區分的對象；PMR 以 neck/shoulder girdle 與 lower back/hip girdle 的疼痛僵硬為主；RA 則以 wrist/hand 與 ankle/foot 為主（尤其發病時）
RS3PE（remitting seronegative symmetrical synovitis with pitting edema）顯著的 distal limb pitting edema（RA 少見）；對低劑量 prednisone 反應極快
Chronic tophaceous gout可 mimic severe RA；tophi 易被誤認為 rheumatoid nodule
Hepatitis C–related arthropathy常侵犯手部 small joint、半數 RF 陽性，但 ACPA 通常陰性 → 這是最實用的分辨點

影像在早期 RA 的角色（US / MRI > X-ray）

診斷有疑慮時，imaging 越來越常用來抓 early inflammation 與 structural damage。2014 systematic review：影像對 2010 ACR/EULAR classification 的 pooled sensitivity 0.82、specificity 0.61。

  • 這是一位病程僅 16 週的 early RA 病人 right 3rd MCP joint：(B) X-ray 完全正常，但 ultrasonography 已見異常。
  • (A, C) synovial hypertrophy（asterisks）；(C, E) power doppler signal（red circles）→ active inflammation。
  • (E) 高頻探頭（18 MHz） 可見 bony cortex sharpness 喪失（arrows）→ pre-erosive change，早於 X-ray 可見的 erosion。
  • 臨床要點：early RA、X-ray 正常 ≠ 沒有 disease；高度懷疑時加做 joint US 或 MRI（可測 synovitis / tenosynovitis / osteitis，後者是 bone erosion 的 predictor）。⚠️ 但 US synovitis 非 RA 特異（healthy individuals 也可有），不能單靠 US 診斷 RA——clinical joint swelling 仍是最重要的診斷依據（EULAR 2025 重申）。（來源：Di Matteo A et al. Lancet 2023 Seminar，Figure 2）

影像鑑別診斷：各 arthropathy 的 salient radiographic features

X-ray 上不同 arthropathy 的 hallmark 各異，一張圖對照最快。臨床上看到 hand/wrist X-ray 時，先問三件事：erosion 在哪（marginal vs juxta-articular vs central）、joint space 如何（narrowed vs preserved）、有沒有 new bone formation（osteophyte / periostitis / sclerosis）。

EntityHallmark features
Rheumatoid arthritisMarginal bone erosion（bare area，pannus 侵蝕處）、pannus 充填關節腔；典型為 erosion 明顯但無 new bone formation、periarticular osteopenia
Psoriatic arthritisPeriostitis（new bone formation）、enthesitis、marginal erosion 進展成 “pencil-in-cup” deformity → 有 erosion 也有 proliferative change
GoutTophus（soft tissue mass）、juxta-articular “rat bite” erosion 伴 overhanging edge 與 sclerotic margin；joint space 通常保留至晚期
Pseudogout (CPPD)Cartilage calcification（chondrocalcinosis）、subchondral cyst、decreased joint space、radial hook osteophyte
Haemochromatosis與 CPPD 相似，但 hook osteophyte 更為顯著；subchondral cyst、joint space narrowing
OsteoarthritisOsteophyte、subchondral sclerosis、subchondral cyst、非對稱性 joint space narrowing（無 marginal erosion）
Erosive OAOA 特徵加上 central erosion → “gull wing” appearance（與 RA 的 marginal erosion 對比）

一句話記法

RA = 只有 erosion（marginal），沒有造骨；PsA = erosion + 造骨；Gout = erosion + overhanging edge + tophus，joint space 保留；OA = 造骨為主，erosion 若有則在 central（erosive OA, gull wing）。

（圖片來源：Radiopaedia.org，“Salient features in different arthropathies” illustration，CC BY-NC-SA）

五、治療（2021 ACR Guidelines + EULAR 2025 update）

EULAR 2025 update 核心架構（Ann Rheum Dis 2026;85:991）：精簡為 5 overarching principles + 9 recommendations。

  • Phase 1：診斷後盡早起始 MTX（首選），ideally 合併 short-term GC 作 bridging。
  • Phase 2：3–6 個月反應不足 → 加 bDMARD；JAKi 可選但須先評估 MACE/惡性腫瘤/血栓風險（位階仍在 bDMARD 之後考量）。
  • Phase 3：第一個 b/tsDMARD 失敗 → 換另一個 bDMARD（同類或他類）或 JAKi（衡量風險）。
  • 無法併用 csDMARD 時的優先單藥：當 MTX 等 csDMARD 不耐受/禁忌而需 b/tsDMARD 單藥（monotherapy）時，IL-6i（tocilizumab/sarilumab）與 JAKi 並列為優先單藥（單藥療效優於單用 TNFi，因後者失去 MTX 加乘）；JAKi 仍須先做 MACE/惡性腫瘤/VTE 風險分層。
  • Tapering：sustained remission 後 DMARD 可減量，但停藥常導致 flare，須謹慎；GC 停用、持續緩解後傾向維持 DMARD。

📋 EULAR 2025 官方全表：5 OAPs + 9 recommendations（Table 1）

原文 Table 1，含每條的 LoE（level of evidence）/ SoR（strength of recommendation）/ LoA（level of agreement，0–10）。本次是史上最精簡（9 條，較 2022 少 2 條），且所有條目 LoA 平均 >9.3，共識極高。

  • 重點變動 vs 2022：舊 rec 4（MTX）+ 5（leflunomide/SSZ）合併成新 rec 4；舊 rec 7（依 prognostic factor 分流換 csDMARD）刪除——理由：MTX+GC 失敗本身即是 poor prognostic sign，直接進 phase 2 加 b/tsDMARD，不再繞第二輪 csDMARD。
  • rec 6（核心）：csDMARD 策略未達標 → 加 bDMARD；JAKi 可考慮但須先做 risk assessment（Efficacy 1a/A，但 Safety 僅 2a/B，位階明確在 bDMARD 之後）。
  • rec 7：b/tsDMARD 應與 csDMARD 併用；不能併 csDMARD 時 IL-6 pathway inhibitor 與 JAKi 優於單用其他 bDMARD。
  • rec 8：第一個 b/tsDMARD 失敗 → 換另一 b/tsDMARD（同類或他類）；若失敗的是 TNFi 或 IL-6Ri，可換 mode of action 或第二個 TNF-/IL-6Ri。
  • rec 9：GC 停用且 sustained remission 後，DMARD continue（可 dose reduction，但別停）。

🔄 EULAR 2025 治療演算法（Phase I / II / III）

  • Phase I：clinical diagnosis → 無 MTX 禁忌則 start MTX；有禁忌則 leflunomide/SSZ。一律 + short-term glucocorticoids（bridging，盡快 reduce & stop）。3 個月未 improve 或 6 個月未達 target → 進 Phase II。
  • Phase II：add a bDMARD；JAKi 僅在 risk assessment 後考慮（footnote 6 列出 JAKi 的 CV/malignancy/VTE 風險因子：age >65、smoking、CVD 風險、malignancy 病史、thromboembolic 風險、combined OC/HRT、major surgery、immobile）。
  • Phase III：change bDMARD（footnote 8：同類或他類）或 JAKi。
  • 各 phase 達標後：continue → sustained remission 時 dose reduction / interval increase（GC 須已停）。（來源：Smolen JS et al. EULAR RA 2025 update，Ann Rheum Dis 2026;85:991，Table 1 + Figure）

治療原則：Treat-to-Target（T2T）

目標：Remission（臨床緩解）或 Low Disease Activity（LDA）

  • DAS28-CRP < 2.6 = Remission；DAS28-CRP ≤ 3.2 = LDA
  • ⚠️ DAS28-CRP < 2.6 會「高估」緩解：2.6 這個閾值是從 DAS28-ESR 推導出來的；DAS28-CRP 系統性偏低（同一疾病活動度給的分數較 ESR 版低），用同一 2.6 切點會把不少「其實還有殘餘活動」的病人誤判成 remission。DAS28 也未納入足部關節、對 residual synovitis 不敏感 → 不宜當作 T2T 的達標唯一依據。

T2T 首選 target = ACR/EULAR Boolean 2.0 remission 或 SDAI/CDAI remission（比 DAS28 嚴格、假陽性少）：

  • Boolean 2.0（2022 修訂）：需同時滿足 TJC28 ≤1、SJC28 ≤1、CRP ≤1 mg/dL、PtGA（病人整體評估 0–10）≤2（2.0 版將原 1.0 的 PtGA ≤1 放寬為 ≤2，以免因單一 PtGA 卡住）。
  • SDAI ≤3.3 = remission（≤11 = LDA）；SDAI = SJC28 + TJC28 + PtGA(0–10) + PhGA(醫師整體 0–10) + CRP(mg/dL)。
  • CDAI ≤2.8 = remission（≤10 = LDA）；CDAI = SJC28 + TJC28 + PtGA + PhGA（不含 CRP，可即時床邊計算）。

每3個月評估，若未達目標 → 調整治療

藥物階梯

Step 1（早期/輕中度）：

  • MTX（Methotrexate）首選DMARD（Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug）
    • 每週口服7.5-25mg + Folic acid 1mg/day（減少副作用）
    • 副作用：hepatotoxicity（定期LFT）、myelosuppression、stomatitis、ILD、teratogenicity
    • 起效4-8週；充分評估需3-6個月

Step 2（MTX失效或耐受）：加另一種cDMARD組合：

  • Hydroxychloroquine（HCQ） + MTX + Sulfasalazine（triple therapy）
  • Leflunomide（替代MTX或組合）

Step 3（cDMARD失效）：biologics（bDMARD）

Biologics（2021 ACR）

類別代表藥物機制特點
TNF inhibitors（TNFi）Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Golimumab, Certolizumab抑制TNF-α最常用，多種給藥途徑；TB再活化風險→screeningIGRA
IL-6 inhibitorsTocilizumab, Sarilumab阻斷 IL-6 receptorMTX不耐受時可單藥；CRP會降至正常（掩蓋 infection）
Costimulation blockerAbatacept（CTLA4-Ig）阻斷 T cell 活化（CD28-CD80/86）infection 風險略低；適合 ILD 患者
CD20 inhibitorRituximabB cell 消耗用於 seropositive RA、合併 B cell lymphoma；每6個月一療程

JAK inhibitors（tsDMARD）：

藥物備注
Tofacitinib（Xeljanz）JAK1/3；口服；2012 FDA
Baricitinib（Olumiant）JAK1/2；口服；2018 FDA
Upadacitinib（Rinvoq）JAK1選擇性；口服；2019 FDA

2022 FDA黑框警告（JAK inhibitors）：ORAL Surveillance trial 2022 → Tofacitinib vs TNFi：MACE↑、cancer↑（65歲以上、smoker、CVD風險高）→ FDA要求黑框警告 2021 ACR更新：JAK inhibitors降至TNFi之後才用（高CVD/腫瘤風險族群謹慎） EULAR 2025 安全性 SLR（Ann Rheum Dis 2026;85:1055）補充：相較 bDMARD，JAKi 之 herpes zoster 風險↑、VTE 風險↑（主要由 PE driven）；但 MACE 未見一致性升高，TB 風險未較 bDMARD 高（TB 風險反而以 infliximab/adalimumab > etanercept）。處方前評估心血管/惡性腫瘤/血栓風險因子（與 FDA 黑框、ACR 立場一致）。

💊 RA 全藥物特性一覽（GC / csDMARD / bDMARD / tsDMARD）

Lancet 2023 Seminar 的完整對照表——含每藥的 target、route/dose、adverse events、在 RA management 的定位，是床邊查劑量與副作用的快速參考。

  • csDMARD dose 速記：MTX 10–25 mg/week（PO/SC/IM）、sulfasalazine 2–3 g/day、leflunomide 20 mg/day（target: dihydroorotate dehydrogenase）、HCQ 200–400 mg/day（注意 retinopathy）。
  • TNFi 給藥：adalimumab SC 40 mg q2w、etanercept SC 50 mg/week、golimumab、certolizumab pegol（無 Fc、孕期最安全）、infliximab IV（依體重、weeks 0/2/6 then q8w）。
  • 其他 bDMARD：rituximab（anti-CD20）IV 1–2 g q6mo（副作用含 HBV reactivation、PML）；abatacept（CD80–CD86 co-stimulation）；tocilizumab / sarilumab（IL-6 receptor）。
  • JAKi target 差異：tofacitinib JAK 1/2/3、baricitinib JAK 1/2、upadacitinib JAK 1（選擇性）、filgotinib JAK 1。class 共通副作用：herpes zoster / VTE / lipid abnormality / （tofacitinib）MACE & malignancy↑（尤其 >65 歲、smoker）。
  • ⚠️ anakinra（IL-1）：在 RA 療效僅 modest，未列入 EULAR/ACR RA 建議（但在 AOSD/Still’s 是主力，見 §八）。（來源：Di Matteo A et al. Lancet 2023 Seminar，Table）

🧾 Harrison 22e Table 370-2：DMARD baseline evaluation + monitoring schedule（Lancet 表沒有的欄位）

上面的 Lancet 表強在 target/dose/adverse event；Harrison 這張表強在「起始前要驗什麼、之後多久追一次」——查房開單、寫 order set 時直接照這張。

Monitoring 速記（考題與實務都常問「多久追一次」）

藥物Initial evaluationMonitoring
Hydroxychloroquine>40 歲或有 prior ocular disease 者做 eye examinationOCT + visual field 每 12 個月
SulfasalazineCBC、LFT、G6PD levelCBC 前 3 個月每 2–4 週，之後每 3 個月
MethotrexateCBC、LFT、viral hepatitis panel（HBsAg + anti-HCV）、chest x-rayCBC、creatinine、LFT 每 2–3 個月
LeflunomideCBC、LFT、viral hepatitis panelCBC、creatinine、LFT 每 2–3 個月
所有 TNF-α inhibitorTuberculosis screening（Mantoux TST 或 IGRA）監測 injection site reaction（infliximab 另需定期 LFT）
AbataceptTB screening監測 infusion reaction
AnakinraTB screening、CBC with differentialCBC 前 3 個月每月 → 之後每 4 個月共 1 年
RituximabCBC、viral hepatitis panelCBC 定期
Tocilizumab / SarilumabTB screeningCBC + LFT 定期
JAK inhibitorsTB screeningCBC、LFT、lipids 定期

Harrison 版 dosing 重點（與 Lancet 表互補）

  • HCQ 200–400 mg/d，且 ≤5 mg/kg 以降低 retinal toxicity 風險。⚠️ HCQ 未被證實能延緩 radiographic progression → 嚴格說「不算 true DMARD」，臨床上用於 early/mild disease 或作為 combination 的 adjunct。
  • Sulfasalazine：initial 500 mg PO bid → maintenance 1000–1500 mg bid。
  • MTX 10–25 mg/week PO 或 SC + folic acid 1 mg/d（Harrison 用 1 mg/d；本筆記 §六 採每週 ≥5 mg——兩種給法臨床皆通行）。MTX 的抗發炎機轉之一是刺激 adenosine release。
  • Leflunomide = pyrimidine synthesis inhibitor，10–20 mg/d，療效與 MTX 相當。
  • Infliximab 3 mg/kg IV at weeks 0, 2, 6, then q8w（可增量至 10 mg/kg q4w）｜etanercept 50 mg SC weekly 或 25 mg SC biweekly｜adalimumab 40 mg SC q2w｜golimumab 50 mg SC monthly｜certolizumab 400 mg SC weeks 0/2/4 then 200 mg q2w。
  • Abatacept 體重分級 IV：<60 kg 500 mg｜60–100 kg 750 mg｜>100 kg 1000 mg（weeks 0, 2, 4 then q4w）；或 125 mg SC weekly。
  • Rituximab 1000 mg IV × 2（days 0 & 14），可 q24w 以上重複；先給 methylprednisolone 100 mg 預防 infusion reaction。
  • Tocilizumab 4–8 mg/kg IV monthly，或 SC 162 mg q2w（<100 kg）/ q1w（≥100 kg）；sarilumab 200 mg SC q2w。
  • JAKi：tofacitinib 5 mg bid 或 11 mg qd｜upadacitinib 15 mg qd｜baricitinib 2 mg qd。

Harrison 22e 的藥物安全性重點

  • Anti-TNF 禁忌：active infection、對藥物 hypersensitivity、chronic hepatitis B、class III/IV CHF。啟用前一律 LTBI screening（PPD 或 IFN-γ release assay）；陽性者需先治療 LTBI 至少 1 個月才開始 anti-TNF。
  • Rituximab：曾有極罕見的 PML（progressive multifocal leukoencephalopathy） 個案（RA 病人約 1:25,000，多有其他強效免疫抑制劑暴露史）；且顯著抑制 vaccine response（含 SARS-CoV-2 疫苗）。
  • Anti-IL-6R：↑infection、neutropenia、thrombocytopenia（停藥可逆）；↑LDL cholesterol（對 atherosclerosis 的影響未知）；⚠️ ↑GI perforation → 有 diverticulitis 或近期 gastric/duodenal ulcer 病史者應避免。
  • JAKi：↑infection（含 bacterial 與 herpes zoster）、transaminase↑、neutropenia、cholesterol↑、hypertension、serum creatinine↑；近年研究顯示 tofacitinib 相較 TNFi 有較高的 thrombosis、MACE 與 malignancy 風險，且在老年人風險最高。
  • Glucocorticoid：low dose prednisone 5–10 mg/d 可在 DMARD 起效前（常需數週至數月）快速控制；acute flare 可用 1–2 週 burst；severe extraarticular manifestation（如 ILD）可能需要 high-dose；單一或少數 joint 發炎可考慮 intraarticular triamcinolone acetonide（⚠️ 打之前務必排除 joint infection——septic arthritis 常 mimic monoarticular RA flare）。
    • Steroid-induced osteoporosis：依風險給 oral bisphosphonate（alendronate、risedronate）或 IV zoledronic acid；denosumab、teriparatide 亦已核准。
    • ⚠️ 雖然 prednisone（尤其併用 NSAID）增加 peptic ulcer 風險，但目前並無 evidence-based guideline 建議常規併用 PPI 做 GI ulcer prophylaxis（考題陷阱）。
  • NSAID：已不再是 RA 治療核心，僅作 adjunctive 症狀控制；長期使用應盡量減少（gastritis、peptic ulcer、kidney injury）。

🎯 Harrison 22e Table 370-3：ACR/EULAR provisional definition of remission

  • Boolean-based（2011 原版）：同時滿足 TJC ≤1、SJC ≤1、CRP ≤1 mg/dL、PtGA ≤1（0–10 scale）；或 SDAI ≤3.3。
  • ⚠️ 與本筆記 §五「治療原則」段的 Boolean 2.0 差異：2022 修訂版把 PtGA 由 ≤1 放寬為 ≤2（避免因單一 PtGA 卡住而低估 remission 率）。Harrison Ch 370 印的是 2011 原版——兩者不衝突，但答題時要看清楚問的是哪一版。
  • SDAI = SJC28 + TJC28 + PtGA(0–10) + PhGA(0–10) + CRP(mg/dL)。
  • ⚠️ Harrison 明言此定義的限制：未納入 subclinical synovitis 的可能，也未考慮「單純 damage（非發炎）本身就會造成 tender/swollen joint」。
  • Deep remission 後可減藥：早期積極治療達 remission 者，減量不增加 flare 或失去 remission 的風險；但在 established disease 完全停用 DMARD 幾乎必然復發（呼應 EULAR 2025 rec 9「reduce, don’t stop」）。

🔀 ACR vs EULAR 治療策略對照（Lancet Seminar Figure 3）

兩大學會方向大致相同（T2T、MTX first line、window of opportunity），但細節有分歧，考試與臨床都常比較：

  • Glucocorticoid：EULAR 積極用 short-term GC 當 bridging（盡快 taper，理想 <3 個月）；ACR 則傾向不常規給 GC（“No glucocorticoids”），但承認實務上為緩解症狀常需短期使用。這是兩者最鮮明的分歧。
  • 起始選擇（ACR 依 disease activity）：moderate-to-high → MTX；low → 傾向 hydroxychloroquine（tolerability/safety 較佳）。EULAR 一律 MTX unless contraindicated。
  • JAKi 定位：EULAR「risk assessment 後才用」；ACR/FDA「須在至少一個 TNFi 失敗後 + risk assessment」——ACR 對 JAKi 更保守。
  • b/tsDMARD 失敗後：EULAR 可用同機制或他類；ACR conditionally 建議換不同 class。
  • D2T RA：兩者都建議換一個**不同 target（mechanism of action）**的 b/tsDMARD。（來源：Di Matteo A et al. Lancet 2023 Seminar，Figure 3）

輔助治療

  • NSAIDs：症狀控制（短期）
  • 低劑量Glucocorticoids（Prednisone ≤5-10mg/day）：橋接治療；慢性長期使用最小有效劑量
  • 關節內 corticosteroid 注射：急性發作單一 joint

Difficult-to-Treat RA（D2T RA）

  • EULAR 定義（2021 points to consider）：≥2 種不同機制 b/tsDMARD 失敗 + 仍有疾病活動/症狀徵象 + 醫師與病人認為「難處理」。UK registry 中 prevalence 約 6%。
  • 處理要點：先確認是否真為 inflammatory 活動（排除 fibromyalgia、退化、OA、infection、依從性不佳）；考量 imaging（US/MRI）佐證 synovitis；機制輪替（switch class）、加強非藥物治療、評估共病與心理社會因素。

關鍵鑑別：PIRRA vs NIRRA（用 imaging 分流，決定加藥 or 不加）

  • 兩位都是 D2T RA、DAS28-CRP >3.2、失敗多種 DMARD，臨床 MCP 都腫痛（A, B 紅圈）；但 US 呈現完全不同的故事：
    • PIRRA（persistent inflammatory refractory RA）：US 見 diffuse power doppler signal（C；red areas）→ 真的還有 active inflammation → 應繼續調整 DMARD / 換機制。
    • NIRRA（non-inflammatory refractory RA）：US 無 power doppler，但見 joint effusion（D；white dots）+ 結構破壞（joint subluxation、bone erosion） → 症狀來自 chronic damage 而非 active inflammation → 再加免疫抑制藥無益，應轉向 pain management / 復健 / 手術評估，並排除 fibromyalgia。
  • 臨床價值：D2T RA「持續有症狀」不等於「持續有發炎」；用 US power doppler 客觀區分 PIRRA / NIRRA，避免對 non-inflammatory 病人無效地一路加生物製劑。（來源：Di Matteo A et al. Lancet 2023 Seminar，Figure 4）

六、特殊情況

起始 DMARD 前 baseline order set（輪訓實務）

確診 RA、要開始 DMARD 前一次開好（診斷 + 安全性 baseline + 治療前screening）：

  • Autoantibody/inflammatory marker：RF、anti-CCP（ACPA）、ESR、CRP、ANA（鑑別 SLE/overlap）。
  • 影像：雙手 + 雙腳（含 MTP）X 光當 baseline（足部常最早 erosion；早期可正常 → 高度懷疑時加 joint ultrasound/MRI 找 synovitis/erosion）。
  • 器官/血液 baseline：CBC/diff、LFT（AST/ALT/Alb）、Cr/eGFR（決定 MTX 劑量與能否用 NSAID）。
  • Infection 前篩：HBsAg + anti-HBc（±anti-HBs）、anti-HCV、TB（IGRA 或 TST）、HIV；chest X-ray（baseline ILD/TB）。
  • 生育年齡女性：驗孕（MTX/leflunomide teratogenic）；同時衛教避孕。
  • （用 HCQ 前）基線眼科視野/OCT；長期需定期追蹤 retinal toxicity。

MTX 監測時程

  • 起始或加量期：CBC + LFT + Cr 每 2–4 週（至穩定劑量）；穩定後 每 8–12 週一次。
  • 每週固定給藥 + folic acid ≥5 mg/week（降口腔炎、肝毒、血球減少）。
  • 停藥/查因門檻：ALT/AST > 3× ULN、顯著 cytopenia、新發 dry cough/dyspnea（疑 MTX pneumonitis）→ 停藥並評估。避免飲酒。

疫苗（immunosuppression治療前，越早越好）

  • 開始immunosuppression/bDMARD 前補齊：herpes zoster recombinant zoster vaccine（RZV, Shingrix，inactivated）、pneumococcal（PCV + PPSV23）、每年 influenza、COVID-19、（依風險）HBV。
  • ⚠️ Live vaccine（MMR、varicella、oral typhoid、yellow fever、intranasal influenza、live herpes zoster Zostavax）在使用 bDMARD/JAKi/高劑量immunosuppression期間禁用 → 需接種者於起始 biologics 前提前完成。
  • RZV 為 inactivated，immunosuppression中仍可接種（JAKi 使用者 herpes zoster 風險↑ → 更應接種）。

Synovial fluid（RA vs 其他）

Infection screening（biologics 前）

  • TBscreening：TST 或 IGRA（TNFi治療前必做）
  • HBsAg + HBcAb：HBV serology（TNFi治療可再活化HBV）→ 若HBsAg+ → antiviral prophylaxis
  • HIVscreening

台灣健保 bDMARD / JAKi 給付（實務重點）

  • 一般需符合：已足量使用 ≥2 種 csDMARD（其中含足量 MTX，療程 ≥6 個月）仍治療失敗、疾病仍高度活動（多以 DAS28 > 5.1 佐證，並附 joint 數/inflammatory marker）。
  • 給付前須 TB（IGRA/胸片）與 HBV（HBsAg/anti-HBc）screening陰性或已妥善處置；核准後需定期繳交療效資料續用。
  • 實際條文（品項、續用門檻、停用規定）依健保署現行「藥品給付規定」為準，開藥前查最新版本。

手術前評估（2022 ACR/AAHKS 圍手術期用藥）

  • Cervical spine X 光（Lateral C-spine in flexion/extension）：排除 C1-C2 subluxation（插管風險）。
  • csDMARD（MTX、HCQ、leflunomide、sulfasalazine）圍手術期繼續、不停藥（不增加 infection，且停藥反易 flare）。
  • bDMARD：安排手術於該藥給藥週期的末端（即跳過一個給藥間隔後開刀，例：adalimumab q2w → 約第 3 週手術），術後傷口癒合、無 infection 徵象後（約 14 天）重啟。
  • JAKi（tofacitinib/baricitinib/upadacitinib）：術前停 3 天。
  • 長期口服 GC：維持原本每日劑量（不建議 supraphysiologic「stress dose」）。

懷孕

  • MTX 禁忌（teratogenic、abortifacient）：傳統建議備孕前停 3 個月；惟 2020 ACR 生殖健康指引認為實務上停 1 個月（約一個月經週期）即可嘗試受孕，全程續補 folic acid。
  • Leflunomide：致畸；備孕/懷孕前需 cholestyramine washout 並驗證血中濃度。
  • HCQ 安全（懷孕可續用，且對 SLE/APS 有益）；Sulfasalazine 可續（補葉酸）。
  • TNFi：多數可用至孕期；Certolizumab（無 Fc、不經胎盤主動運輸）最安全，可全程使用。
  • 哺乳：HCQ、SSZ、多數 TNFi 相容；MTX/leflunomide/JAKi 禁用。
  • 🆕 疾病活動度的自然變化（Harrison 22e）：高達 75% 的 RA 女性在懷孕期間症狀整體改善，但產後不久常 flare。孕期 flare 一般以 low-dose prednisone 處理。⚠️ active inflammatory disease 本身與較差的 pregnancy outcome 相關 → 控制疾病活動度仍是優先事項（不是「懷孕就一律停藥」）。
  • 🆕 Harrison 補充：abatacept、anti-IL-6R、rituximab、JAKi 的孕期資料不足，一律於受孕時停用；anti-TNF 一般被接受為安全，但現行 guideline 建議於第三孕期停用。

老年 RA 病人（Harrison 22e）

  • 高達 1/3 的 RA 在 60 歲以後才發病；老年病人常因擔心藥物毒性而被治療得比較不積極。
  • 研究顯示 csDMARD 與 biologic 在老年與年輕病人同樣有效且安全——唯一可能的例外是 JAKi（MACE/malignancy/thrombosis 風險在老年人最高）。
  • ⚠️ 老化本身在第 7、8 個十年帶來 renal function 逐步下降 → MTX 主要經腎排除，處方前必須評估 renal function 並下修劑量；NSAID 同理。
  • 多重共病使老年病人 infection 風險升高。

七、Clinical Pearls

Anti-CCP最特異（>95%），早期診斷RA和預測侵蝕性病程

MTX首選DMARD，需加Folic acid（減少口腔炎、肝毒性）

JAK inhibitors（2022 FDA）：65歲以上/吸菸/CVD風險高 → MACE和腫瘤風險↑，謹慎使用

TNFi使用前：screeningTB（IGRA）、Hepatitis（避免再活化）

Tocilizumab（IL-6i）：CRP 會被抑制到正常，不能用 CRP 追蹤 infection！

C1-C2 subluxation：cervical spine RA 患者插管/手術前必須評估 cervical spine 穩定性

Felty's syndrome = RA + splenomegaly + neutropenia

晨僵>60分鐘：inflammatory arthritis；<30分鐘：degenerative（OA）

📉 Clinical course & prognosis（Harrison 22e Ch 370）

  • 約 10% 符合 ACR classification criteria 的 inflammatory arthritis 病人會在 6 個月內自發緩解（seronegative 者尤其如此）→ 這是「不要看到一次 polyarthritis 就下終身診斷」的依據。
  • 但絕大多數呈現持續且進行性的疾病活動度，時強時弱；少數呈間歇性爆發＋緩解交替；極少數為不可遏止的 severe erosive disease（現代治療時代已少見）。
  • Disability（HAQ 測量）的兩個來源：
    • 早期以「joint inflammation」為主要 determinant（可逆，治療有效）
    • 晚期以「joint damage」為主要 determinant（soft tissue/cartilage/bone 累積破壞，大部分不可逆）
    • 🔑 這正是 window of opportunity 與 treat-to-target 的理論根據。
  • 超過一半的病人在發病 10 年後無法工作（舊資料）；新療法與早期介入已改善就業率並降低請假天數。
  • ⚠️ Mortality 為一般人的 2 倍；死因以 respiratory illness、cardiovascular disease、infection 為主。
  • Median life expectancy 縮短：男性平均 7 年、女性平均 3 年。
  • 短命的高風險族群：systemic extraarticular involvement、low functional capacity、low socioeconomic status、low education、chronic prednisone use。

🔬 Disease activity 指標的分類（Harrison 22e，容易搞混）

類型工具用途
Dichotomous（有/無反應）ACR 20 / 50 / 70 improvement criteria臨床試驗的 endpoint，比較兩組間的 responder 比例
Continuous（連續量表）DAS、SDAI、CDAI、RAPID3臨床實務追蹤 disease status 與治療反應

🔑 常見誤用：ACR20/50/70 是「試驗用的反應率」，不是床邊追蹤工具；床邊追蹤請用 DAS28 / SDAI / CDAI / RAPID3。

🏃 Physical activity、輔具與手術（Harrison 22e）

  • 所有 RA 病人都應開立 exercise / physical activity 處方（ACR 有 integrative intervention guideline，含 diet 與 exercise 的實證建議）。
  • 有效者：dynamic strength training、community-based comprehensive physical therapy、physical-activity coaching（目標每週 150 分鐘 moderate-to-vigorous） → 改善肌力、perceived health status，並改善 DAS-28 與 inflammatory marker。
  • Foot orthotics 減少 painful valgus deformity 的足痛與功能受限；wrist splint 適度使用可減痛，但可能降低靈巧度、對握力的影響不一。
  • Surgery：對 hand、wrist、foot 效果最顯著。
    • Large joint（knee、hip、shoulder、elbow）進階病變 → total joint arthroplasty 為首選。
    • MCP arthroplasty 最常見的假體是 silicone implant，適用於嚴重活動度下降、明顯 flexion contracture、MCP 疼痛併影像異常、嚴重 ulnar drift 者。
    • Arthrodesis 與 total wrist arthroplasty 保留給嚴重疼痛與功能受損者。
    • 前足 hallux valgus 可 arthrodesis 或 arthroplasty；難治的後足疼痛主要以 arthrodesis 處理。

🌏 Global challenges（Harrison 22e）

  • 開發中國家：診斷延遲、專科可近性差 → 就診時疾病活動度與 disability 更高。
  • Infection 風險是最大顧慮：因 glucocorticoid 與多數 DMARD 造成的免疫抑制，部分開發中國家的 RA 治療者 TB 發生率大幅上升 → 需要遠比已開發國家更全面的篩檢與更寬鬆的 isoniazid prophylaxis。
  • HBV/HCV 與 HIV prevalence 較高 → 影響 DMARD 選擇（如 rituximab 與 viral hepatitis reactivation 相關）；antiretroviral therapy 可近性差也限制 HIV 控制與 DMARD 選項。
  • HCQ、sulfasalazine、methotrexate 在全球多數地區都可取得，是資源有限時的務實起點。

八、Adult-Onset Still’s Disease（AOSD）及相關疾病

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

Adult-Onset Still’s Disease（AOSD）

  • 罕見 autoinflammatory syndrome，incidence <4/百萬/年；雙峰發病：15-25歲及36-46歲
  • Systemic juvenile idiopathic arthritis（sJIA）可能為相同疾病
  • Yamaguchi診斷標準（需≥5條件，其中≥2主要標準；排除 infection、malignancy、其他 rheumatic disease）：
    • 主要標準：
      1. Fever ≥39°C，持續≥1週（常每日或每天兩次 high fever）
      2. Arthralgia/arthritis ≥2週
      3. Still’s rash（與 fever 呈間歇性）
      4. WBC ↑（PMN≥80%）
    • 次要標準：sore throat、lymphadenopathy、hepatosplenomegaly、AST/ALT/LDH↑、ANA陰性、RF陰性
  • Still’s rash（>85%）：non-pruritic 黃橙色 macular/maculopapular rash，主要在 trunk 或 extremities，隨 fever 出現（Koebner phenomenon）
  • 實驗室：ESR↑、CRP↑、Ferritin 極高、IL-18↑
  • 治療：輕症 NSAIDs；中重症 corticosteroid；IL-1（Anakinra/Canakinumab）或 IL-6（Tocilizumab）抑制；難治性考慮 JAKi 或 TNFi/MTX（以 arthritis 為主時）
  • 預後：長期緩解、緩解復發，或慢性（尤其 arthritis）；注意Macrophage Activation Syndrome（危及生命）

Relapsing Polychondritis（復發性多發性軟骨炎）

  • cartilage 組織的 inflammatory 破壞；發病年齡40-60歲，男女相等，約1/百萬/年
  • 臨床表現（多部位 chondritis）：
    • Auricular chondritis（特徵性，保留 earlobe）：紅腫熱痛
    • Non-erosive inflammatory arthritis
    • Costochondritis（肋軟骨炎）
    • Nasal chondritis（saddle nose deformity）
    • Laryngotracheobronchial chondritis（Airways collapse，危及生命）
    • Valvular heart disease
    • Scleritis/episcleritis；cochleovestibular dysfunction
  • 鑑別診斷：VEXAS syndrome（尤其老年 male，hematologic abnormality，UBA1 mutation）
  • 約20-40%合併其他 autoimmune disease（RA、SLE、Sjögren’s、IBD）或 hematologic malignancy
  • 診斷：ESR/CRP；若懷疑 VEXAS 查 UBA1 somatic mutation；biopsy 示 proteoglycan depletion + perichondrial fibrosis + Ig/C3 沉積
  • screening：pulmonary function（PFTs）、chest CT；ECG、echocardiography
  • 治療：corticosteroid 首選；輕症 arthritis→NSAIDs；MTX 或其他 DMARD（corticosteroid 節省）；器官威脅性→CYC

🔗 相關筆記

九、References

  1. EULAR RA Management 2025 update — Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2026;85(6):991-1009. PMID: 41826212

  2. EULAR RA safety SLR（informing 2025 update; JAKi/bDMARD safety） — Laskou F, et al. Ann Rheum Dis 2026;85(6):1055-1072. PMID: 41951459

  3. 2021 ACR RA Pharmacological Treatment Guidelines — Fraenkel L, et al. Arthritis Rheumatol 2021;73(7):1108-1123

  4. 2019 EULAR RA Management — Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2020;79(6):685-699

  5. 2022 ORAL Surveillance（JAK inhibitor safety） — Ytterberg SR, et al. NEJM 2022;386(4):316-326

  6. 2010 ACR/EULAR RA Classification Criteria — Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(9):1580-1588

  7. Smolen JS, et al. “Rheumatoid Arthritis.” Lancet 2016;388(10055):2023-2038 7b. Rheumatoid arthritis（Seminar；epidemiology / pathogenesis / imaging / ACR-EULAR 治療對照 / D2T / precision medicine / prevention） — Di Matteo A, Bathon JM, Emery P. Lancet 2023;402(10416):2019-2033. PMID: 38240831. DOI（本篇 Figure 1–5 與 drug Table 已截圖整合）

  8. 2020 ACR Reproductive Health in RMD Guideline（MTX 停藥可短至 1 個月等） — Sammaritano LR, et al. Arthritis Rheumatol 2020;72(4):529-556. PMID: 32090480. DOI

  9. 2022 ACR/AAHKS Perioperative Management of Antirheumatic Medication（elective THA/TKA） — Goodman SM, et al. Arthritis Rheumatol 2022;74(9):1464-1473. PMID: 35722708. DOI

  10. ⭐ Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd Edition — Chapter 370: Rheumatoid Arthritis — Shah A, St. Clair EW. McGraw Hill, 2026.（本次 digest 全章；Figures 370-1～370-5 與 Tables 370-1～370-3 已截原圖嵌入）

Harrison Ch 370 “Further Reading”（PMID 為原文所印，未經本環境二次查證）

  1. Aletaha D, Smolen JS. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis: A review. JAMA 2018;320:1360. PMID: 30285183
  2. Catrina AI, et al. Mechanisms leading from systemic autoimmunity to joint-specific disease in rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol 2017;13:79. PMID: 27974851
  3. Gravallese EM, Firestein GS. Rheumatoid arthritis: Common origins, divergent mechanisms. NEJM 2023;388:529. PMID: 36780677
  4. Moreland LW, et al. A randomized comparative effectiveness study of oral triple therapy versus methotrexate plus etanercept in early aggressive RA（TEAR trial）. Arthritis Rheum 2012;64:2824. PMID: 22508468
  5. Karimi J, et al. Genetic implications in the pathogenesis of rheumatoid arthritis; an updated review. Gene 2019;702:8.（原文未附 PMID）
  6. Erickson AR, et al. Clinical features of rheumatoid arthritis. In: Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology, 10th ed. Elsevier, 2017:1167–1186.

引用透過 PubMed 查證：ref 8（2020 ACR 生殖健康）、ref 9（2022 ACR/AAHKS 圍手術期）已核對 PMID/卷期；ref 1–2（EULAR 2025 / safety SLR）PMID 由任務指派提供；ref 11–15 的 PMID 直接抄錄自 Harrison Ch 370 原文的 Further Reading 清單，本環境無 PubMed MCP 故未二次核對。台灣健保 bDMARD/JAKi 給付條文以健保署現行「藥品給付規定」為準。

最後更新：2026-07-28（digest Harrison’s 22e Ch 370: Rheumatoid Arthritis 全章（Shah A, St. Clair EW）並嵌入 9 張原文圖表：Fig 370-1 MCP swelling/subluxation、Fig 370-2 extraarticular manifestations 全身圖、Fig 370-3 global prevalence + genetic associations、Fig 370-4 pathogenesis 完整路徑圖、Fig 370-5 advanced RA x-ray、Table 370-1 classification criteria 原表、Table 370-2 DMARD baseline evaluation + monitoring schedule、Table 370-3 ACR/EULAR remission definition。補強 §一 epidemiology/genetics/environment 數字（SE ×4/×8、DRB1*1301 保護、亞洲 *0405/*0901、PTPN22 東亞缺、PADI4 ×2、smoking RR 1.5–3.5 與 SE 協同 20–40×）、§二 pathology 與 TNF-α–DKK-1–Wnt 解釋「RA 為何只有 erosion 無新生骨」、§三 flexor tenosynovitis/piano-key sign/足部時序與 extraarticular 完整數字、§四 lab/imaging/differential（PMR、RS3PE、HCV arthropathy）、§五 monitoring schedule 與藥物安全性、§六 pregnancy 75% 改善與老年病人、§七 prognosis 與 disease activity 指標分類。同章 Further Reading 6 筆已加入 References）

前次更新：2026-07-28（移除 §三「典型 hand deformities」下方的教學圖 ra-hand-deformities-lecture-20260711-01.jpg——該圖 Boutonnière 那格把 PIP flexion 誤標為 DIP，屬標註錯誤，經使用者指認後撤除圖檔；同節的文字表格內容正確，予以保留並加註說明）

前次更新：2026-07-19（§四 新增「影像鑑別診斷：各 arthropathy 的 salient radiographic features」對照表：RA marginal erosion + pannus vs PsA periostitis/pencil-in-cup vs gout overhanging edge/tophus vs CPPD chondrocalcinosis vs haemochromatosis hook osteophyte vs OA/erosive OA gull wing；來源：使用者提供之 Radiopaedia 示意圖，已以 ![[arthropathies-salient-radiographic-features-radiopaedia-20260719-01.png]] 嵌入，內容與既有 §四 影像敘述及 crystal-arthropathies 筆記一致，無矛盾）

前次更新：2026-07-11（新增「典型 hand deformities」表：ulnar deviation / swan-neck / boutonnière / Z-thumb / radial deviation of wrist / mallet finger 的 joint-by-joint 機轉 + causes〔chronic synovitis／ligament laxity／tendon rupture〕與 impact；來源：使用者提供之 “Hand Deformities in Rheumatoid Arthritis” 教學圖。⚠️ 該圖已於 2026-07-28 移除（標註錯誤，見上）；本節文字表格不受影響）

前次更新：2026-07-09（細讀並整合 2 篇原文 + 直接截圖 9 張重要圖表：EULAR 2025 update〔Table 1 recommendations 全表、Phase I/II/III 治療演算法〕與 Lancet 2023 Seminar〔Fig 1 long-standing RA 影像、Fig 2 early RA US/x-ray、Fig 3 ACR vs EULAR 對照、Fig 4 D2T RA PIRRA/NIRRA、Fig 5 RA continuum、DMARD 全藥物特性 Table〕；新增 RA continuum/preclinical、影像角色、PIRRA vs NIRRA 內容；Di Matteo Lancet 2023 PMID 經 PubMed 查證加入 References）

前次更新：2026-07-02（補 T2T Boolean 2.0/SDAI/CDAI 與 DAS28-CRP 高估緩解、EULAR 2025 無法併用 csDMARD 時 IL-6i/JAKi 優先單藥、輪訓 order set/MTX 監測/疫苗/關節液/台灣健保給付、MTX 備孕停藥 2020 ACR、2022 ACR/AAHKS 圍手術期；底稿整合 EULAR RA 2025 update / Pocket Medicine 9th Ed.）

關係圖譜

反向連結