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title: "Rheumatoid Arthritis (RA)"
type: clinical-overview
specialty: AIR
tags: [rheumatoid-arthritis]
updated: "2026"
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# Rheumatoid Arthritis (RA) Overview

**分類：** Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR)
**最後更新：** 2026-06
**關鍵指引：** 2021 ACR RA Pharmacological Treatment Guidelines; **EULAR RA Management 2025 update**（Ann Rheum Dis 2026）

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## 一、流行病學與病因

- 全球盛行率約0.5-1%，女：男 = 3:1
- 發病高峰：40-60歲（但任何年齡均可）
- 自體免疫疾病：T細胞媒介的慢性滑膜炎
- **遺傳**：HLA-DR4（Shared Epitope）關聯最強；PTPN22基因
- **環境**：吸菸（最重要環境因子）、牙周病（P. gingivalis, anti-CCP）

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## 二、病理機制

- Th1/Th17細胞浸潤滑膜 → 細胞激素（TNF-α, IL-6, IL-1, IL-17）
- Synovial fibroblast增殖 → Pannus（翳）形成
- Pannus侵蝕軟骨和骨骼（關節邊緣侵蝕 Erosion）
- RANKL過度表達 → Osteoclast活化 → 骨質破壞

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## 三、臨床表現

### 關節症狀

- **晨僵（Morning stiffness）>60分鐘**（vs OA<30分鐘）
- **對稱性小關節炎**：雙手MCP, PIP, Wrist, MTP（注意：DIP通常不受累，DIP受累→痛風或OA或PsA）
- **典型變形**：
  - Swan-neck deformity（天鵝頸：PIP過伸展，DIP屈曲）
  - Boutonnière deformity（鈕扣孔：PIP屈曲，DIP過伸展）
  - Ulnar deviation（尺側偏斜）
  - Z-deformity（拇指）
- Atlanto-axial subluxation（頸椎C1-C2）：手術/插管前需評估頸椎穩定性

### 關節外表現

| 系統 | 表現 |
|------|------|
| **皮膚** | Rheumatoid nodule（皮下結節，Olecranon）；Vasculitis |
| **眼睛** | [[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/sjögrens-syndrome/sjögrens-syndrome_overview|Sjögren's Syndrome]]'s dry eyes；Scleritis；Episcleritis |
| **肺臟** | ILD（UIP/NSIP）；Pleural effusion；Pulmonary nodule；Caplan syndrome（塵肺）|
| **心臟** | Pericarditis；Accelerated atherosclerosis（CVD風險↑）|
| **神經** | Carpal tunnel syndrome；Mononeuritis multiplex（Vasculitis）|
| **血液** | Felty's syndrome = RA + Splenomegaly + Neutropenia；[[Hematology(HEMA)/anemia/anemia_overview|Anemia]]（ACD）|
| **腎臟** | Amyloidosis（繼發性）；AA amyloid |

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## 四、診斷（2010 ACR/EULAR分類標準）

**評分≥6分 = 確診RA**：

| 項目 | 分數 |
|------|------|
| **關節受累** | 1個中大關節=0; 2-10個小關節=2; >10個關節=5 |
| **血清學** | RF(-) + anti-CCP(-) = 0; 低效價(+) = 2; 高效價(+) = 3 |
| **急性期反應物** | ESR/CRP正常=0; 異常=1 |
| **症狀持續時間** | <6週=0; ≥6週=1 |

**重要抗體**：
- **Anti-CCP（anti-cyclic citrullinated peptide）**：**最特異性（>95%）**，疾病早期即可陽性，預測侵蝕性病程
- **RF（Rheumatoid Factor）**：敏感性70-80%，特異性低（可見於SBE、肝炎、[[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/sle-lupus/sle-lupus_overview|SLE]]、健康老年人）

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## 五、治療（2021 ACR Guidelines + EULAR 2025 update）

> **EULAR 2025 update 核心架構（Ann Rheum Dis 2026;85:991）**：精簡為 5 overarching principles + 9 recommendations。
> - **Phase 1**：診斷後盡早起始 **MTX（首選），ideally 合併 short-term GC** 作 bridging。
> - **Phase 2**：3–6 個月反應不足 → **加 bDMARD**；**JAKi 可選但須先評估 MACE/惡性腫瘤/血栓風險**（位階仍在 bDMARD 之後考量）。
> - **Phase 3**：第一個 b/tsDMARD 失敗 → 換另一個 bDMARD（同類或他類）或 JAKi（衡量風險）。
> - **Tapering**：sustained remission 後 DMARD 可減量，但**停藥常導致 flare**，須謹慎；GC 停用、持續緩解後傾向**維持 DMARD**。

### 治療原則：Treat-to-Target（T2T）

**目標**：Remission（臨床緩解）或 Low Disease Activity（LDA）
- DAS28-CRP < 2.6 = Remission
- DAS28-CRP ≤ 3.2 = LDA

**每3個月評估**，若未達目標 → 調整治療

### 藥物階梯

**Step 1（早期/輕中度）**：
- **MTX（Methotrexate）首選DMARD**（Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug）
  - 每週口服7.5-25mg + Folic acid 1mg/day（減少副作用）
  - 副作用：肝毒性（定期LFT）、骨髓抑制、口腔炎、ILD、致畸胎
  - 起效4-8週；充分評估需3-6個月

**Step 2（MTX失效或耐受）**：加另一種cDMARD組合：
- Hydroxychloroquine（HCQ） + MTX + Sulfasalazine（三聯療法）
- Leflunomide（替代MTX或組合）

**Step 3（cDMARD失效）**：生物製劑（bDMARD）

### 生物製劑（2021 ACR）

| 類別 | 代表藥物 | 機制 | 特點 |
|------|---------|------|------|
| **TNF inhibitors（TNFi）** | Etanercept, Adalimumab, Infliximab, Golimumab, Certolizumab | 抑制TNF-α | 最常用，多種給藥途徑；TB再活化風險→篩查IGRA |
| **IL-6 inhibitors** | Tocilizumab, Sarilumab | 阻斷IL-6受體 | MTX不耐受時可單藥；CRP會降至正常（掩蓋感染）|
| **Costimulation blocker** | Abatacept（CTLA4-Ig）| 阻斷T細胞活化（CD28-CD80/86）| 感染風險略低；適合ILD患者 |
| **CD20 inhibitor** | Rituximab | B細胞消耗 | 用於血清陽性RA、合併B細胞淋巴瘤；每6個月一療程 |

**JAK inhibitors（tsDMARD）**：

| 藥物 | 備注 |
|------|------|
| Tofacitinib（Xeljanz）| JAK1/3；口服；2012 FDA |
| Baricitinib（Olumiant）| JAK1/2；口服；2018 FDA |
| Upadacitinib（Rinvoq）| JAK1選擇性；口服；2019 FDA |

> **2022 FDA黑框警告（JAK inhibitors）**：ORAL Surveillance trial 2022 → Tofacitinib vs TNFi：MACE↑、癌症↑（65歲以上、吸菸者、CVD風險高）→ FDA要求黑框警告
> **2021 ACR更新**：JAK inhibitors降至TNFi之後才用（高CVD/腫瘤風險族群謹慎）
> **EULAR 2025 安全性 SLR（Ann Rheum Dis 2026;85:1055）補充**：相較 bDMARD，JAKi 之 **herpes zoster 風險↑**、**VTE 風險↑（主要由 PE driven）**；但 **MACE 未見一致性升高**，**TB 風險未較 bDMARD 高**（TB 風險反而以 infliximab/adalimumab > etanercept）。處方前評估心血管/惡性腫瘤/血栓風險因子（與 FDA 黑框、ACR 立場一致）。

### 輔助治療

- **NSAIDs**：症狀控制（短期）
- **低劑量Glucocorticoids**（Prednisone ≤5-10mg/day）：橋接治療；慢性長期使用最小有效劑量
- **關節內注射類固醇**：急性發作單一關節

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### Difficult-to-Treat RA（D2T RA）

- **EULAR 定義（2021 points to consider）**：≥2 種不同機制 b/tsDMARD 失敗 + 仍有疾病活動/症狀徵象 + 醫師與病人認為「難處理」。
- 處理要點：先**確認是否真為發炎性活動**（排除 fibromyalgia、退化、OA、感染、依從性不佳）；考量 imaging（US/MRI）佐證滑膜炎；機制輪替（switch class）、加強非藥物治療、評估共病與心理社會因素。

## 六、特殊情況

### 感染篩查（生物製劑前）

- **TB篩查**：TST 或 IGRA（TNFi治療前必做）
- **HBsAg + HBcAb**：HBV血清學（TNFi治療可再活化HBV）→ 若HBsAg+ → 抗病毒預防性治療
- HIV篩查

### 手術前評估

- 頸椎X光（Lateral C-spine in flexion/extension）：排除C1-C2 subluxation
- DMARDs：一般持續；生物製劑：手術前1個半衰期停用（術後感染穩定後重啟）

### 懷孕

- **MTX 禁忌**（致畸胎）：備孕3個月前停藥
- **HCQ 安全**
- **TNFi（Certolizumab）**：最安全（不通過胎盤）
- **DMARDs停止**：Leflunomide（胎毒，需Cholestyramine washout）

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## 七、Clinical Pearls

> [!tip] **Anti-CCP最特異**（>95%），早期診斷RA和預測侵蝕性病程

> [!tip] **MTX首選DMARD**，需加Folic acid（減少口腔炎、肝毒性）

> [!tip] **JAK inhibitors**（2022 FDA）：65歲以上/吸菸/CVD風險高 → MACE和腫瘤風險↑，謹慎使用

> [!tip] **TNFi使用前**：篩查TB（IGRA）、[[Gastroenterology(GI)/hepatitis/hepatitis_overview|Hepatitis]]（避免再活化）

> [!tip] **Tocilizumab（IL-6i）**：CRP會被抑制到正常，不能用CRP追蹤感染！

> [!tip] **C1-C2 subluxation**：頸椎RA患者插管/手術前必須評估頸椎穩定性

> [!tip] **Felty's syndrome = RA + 脾大 + 嗜中性球低下**

> [!tip] **晨僵>60分鐘**：炎症性關節炎；<30分鐘：退化性（OA）

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## 八、Adult-Onset Still's Disease（AOSD）及相關疾病

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### Adult-Onset Still's Disease（AOSD）
- 罕見自發性發炎症候群，發生率 <4/百萬/年；雙峰發病：15-25歲及36-46歲
- 全身型幼年特發性關節炎（sJIA）可能為相同疾病
- **Yamaguchi診斷標準（需≥5條件，其中≥2主要標準；排除感染、惡性腫瘤、其他風濕病）**：
  - **主要標準**：
    1. 發燒 ≥39°C，持續≥1週（常每日或每天兩次高熱）
    2. 關節痛/關節炎 ≥2週
    3. Still's rash（與發燒呈間歇性）
    4. WBC ↑（PMN≥80%）
  - **次要標準**：咽喉痛、淋巴腺病、肝脾腫大、AST/ALT/LDH↑、ANA陰性、RF陰性
- **Still's rash（>85%）**：無癢性黃橙色斑疹/斑丘疹，主要在軀幹或四肢，隨發燒出現（Koebner phenomenon）
- 實驗室：ESR↑、CRP↑、**Ferritin 極高**、IL-18↑
- 治療：輕症NSAIDs；中重症類固醇；**IL-1（Anakinra/Canakinumab）或IL-6（Tocilizumab）抑制**；難治性考慮JAKi或TNFi/MTX（以關節炎為主時）
- 預後：長期緩解、緩解復發，或慢性（尤其關節炎）；注意**Macrophage Activation Syndrome（危及生命）**

### Relapsing Polychondritis（復發性多發性軟骨炎）
- 軟骨組織的炎症破壞；發病年齡40-60歲，男女相等，約1/百萬/年
- **臨床表現（多部位軟骨炎症）**：
  - **耳廓軟骨炎**（特徵性，**保留耳垂**）：紅腫熱痛
  - 非侵蝕性炎症性關節炎
  - 肋軟骨炎（Costochondritis）
  - 鼻軟骨炎（鞍鼻變形）
  - 喉氣管支氣管軟骨炎（Airways collapse，危及生命）
  - 心臟瓣膜病
  - 鞏膜炎/外層鞏膜炎；耳蝸前庭功能障礙
- 鑑別診斷：VEXAS症候群（尤其老年男性，血液學異常，UBA1突變）
- 約20-40%合併其他自體免疫病（RA、SLE、Sjögren's、IBD）或血液惡性腫瘤
- 診斷：ESR/CRP；若懷疑VEXAS查UBA1體細胞突變；切片示蛋白多醣耗竭+軟骨膜纖維化+Ig/C3沉積
- 篩查：肺功能（PFTs）、胸部CT；心電圖、心臟超音波
- 治療：類固醇首選；輕症關節炎→NSAIDs；MTX或其他DMARD（類固醇節省）；器官威脅性→CYC

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## 九、References

1. **EULAR RA Management 2025 update** — Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2026;85(6):991-1009. PMID: 41826212
2. **EULAR RA safety SLR（informing 2025 update; JAKi/bDMARD safety）** — Laskou F, et al. Ann Rheum Dis 2026;85(6):1055-1072. PMID: 41951459
3. **2021 ACR RA Pharmacological Treatment Guidelines** — Fraenkel L, et al. Arthritis Rheumatol 2021;73(7):1108-1123
4. **2019 EULAR RA Management** — Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2020;79(6):685-699
5. **2022 ORAL Surveillance（JAK inhibitor safety）** — Ytterberg SR, et al. NEJM 2022;386(4):316-326
6. **2010 ACR/EULAR RA Classification Criteria** — Aletaha D, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(9):1580-1588
7. Smolen JS, et al. "Rheumatoid Arthritis." Lancet 2016;388(10055):2023-2038

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最後更新：2026-06-15（整合 EULAR RA 2025 update / Pocket Medicine 9th Ed.）