Lymphoma（淋巴瘤）
參考指引： 2022 NCCN DLBCL/Hodgkin/FL・2022 WHO Lymphoid Neoplasms Classification・Pocket Medicine 9th Ed. 更新日期： 2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）
一、分類框架
| 大類 | 常見亞型 | 特點 |
|---|---|---|
| Hodgkin’s Lymphoma（HL） | Classical HL（NLPHL） | Reed-Sternberg cells；高治癒率 |
| 非霍奇金氏淋巴瘤（NHL） | DLBCL（最常見 NHL）、Follicular、Mantle Cell、Marginal Zone、Burkitt、T-cell | 多樣性 |
二、Hodgkin’s Lymphoma（HL）
分類
- Classical HL（cHL，90%）：4種亞型（Nodular Sclerosis 最常見，70%）
- Reed-Sternberg（RS）cells：大型雙核或多核瘤細胞（「Owl eyes」= RS cell）
- CD15⊕、CD30⊕；CD20⊖（EBV⊕ 部分）；RS cells 為克隆性 B 細胞
- 流行病學：~9000 例/年；雙峰分布（15-35 歲 & >50 歲）；男性略多；EBV 與部分 HL 相關（尤其免疫缺損如 HIV）
- Nodular Lymphocyte-Predominant HL（NLPHL，10%）：
- LP cells（Popcorn cells）；CD20⊕、CD15⊖；良好預後
Ann Arbor 分期（Lugano 修訂版，JCO 2013）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| Stage | 描述 |
|---|---|
| I | 單一淋巴結區域 |
| II | 橫膈同側 ≥2 個淋巴結區域 |
| III | 橫膈兩側淋巴結受累 |
| IV | 淋巴結外器官（骨髓、肝）廣泛受累 |
修飾詞（Modifiers）： A（僅 HL）= 無症狀；B（僅 HL）= 發燒、盜汗或體重下降；E = 單一相鄰淋巴結外部位（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
B symptoms（預後差）： 發燒 >38°C、盜汗（夜間）、體重下降 >10%/6個月
HL 組織學亞型（WHO Classification）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| 亞型 | 比例 | 特點 |
|---|---|---|
| Nodular Sclerosis | 60-80% | 膠原帶；縱隔淋巴腺腫；年輕成人；女性略多；多為 Stage I-II |
| Mixed Cellularity | 15-30% | 多形性；年長；男性多；≥50% Stage III/IV；中等預後 |
| Lymphocyte Rich | 5% | 大量正常淋巴球；縱隔少見；男性多；良好預後 |
| Lymphocyte Depleted | <1% | 瀰漫性纖維化；年長男性；確診時已擴散；HIV 患者多見；最差預後 |
HL 預後評分：International Prognostic Score（IPS，JCO 2012）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
風險因子（各1分）： Albumin <4 g/dL、Hb <10.5 g/dL、男性、年齡 >45 歲、Stage IV、WBC ≥15,000/μL、Lymphocytes <600/μL 或 <8% 分類
5 年 PFS：62-88%（依風險因子數量）
治療
Early-stage（I/II）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- PET-adapted ABVD（Doxorubicin + Bleomycin + Vinblastine + Dacarbazine）± RT
- 預後良好：ABVD × 2-4 療程 ± RT（若 PET 第2療程後陰性，可減少化療或 RT）
- 預後不良（>50歲、縱隔腫塊、B症狀、ESR >50、>3個淋巴站）：ABVD × 4-6 + RT（若第2療程後 PET 陰性，停在第4療程）
[舊版資料] Early-stage 一線治療記載為 ABVD × 2-4 個療程 + ISRT（並提及 Nivolumab 替代 Dacarbazine 用於高毒性患者）。PM 9th Ed. 強調 PET 適應性方案決策。（來源：舊版筆記）
Advanced-stage（III/IV）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Nivolumab（anti-PD-1）-AVD：較 PET-adapted A-AVD 有更優 PFS 及毒性（NEJM 2024;391:1379）
- A-AVD（Brentuximab vedotin + AVD）：前期方案（ECHELON-1 trial，NEJM 2018）
[舊版資料] Advanced-stage 記載為 BV-AVD 一線（ECHELON-1 trial，NEJM 2018）。PM 9th Ed.（2024）更新為 Nivolumab-AVD 優於 A-AVD（NEJM 2024）。（來源：舊版筆記）
Relapsed/Refractory（r/r）HL：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Salvage 化療 + PD-1 blockade → Auto-HSCT ± RT
- Brentuximab vedotin（BV）：Anti-CD30 ADC；Post-ASCT 可獲得部分長期緩解（Blood 2016）
- Pembrolizumab / Nivolumab（PD-1 inhibitor）：r/r cHL（NEJM 2015;372:311）
- cHL 高度表達 PD-L1/PD-L2（9p24.1 amplification）→ 對免疫療法高度敏感
NLPHL（非典型 HL）治療：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Stage I-II（80%）：RT vs chemoRT；4年 PFS 88%，OS 96%；考慮 Rituximab（因大多數 NLPHL RS cells CD20⊕）
- Stage III-IV：聯合化療（同典型 HL）
晚期治療毒性：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 第二原發癌：風險增加 4.6 倍長達 40 年；乳癌（RT 後）→ 40 歲或 RT 後 8-10 年開始篩查；NHL
- 心血管疾病（RT 或 Anthracycline）：Statin 可降低心功能異常風險（JAMA 2023;330:528）
- 肺毒性（Bleomycin）；甲狀腺功能低下（頸部 RT）→ 每年 TSH 檢查
三、NHL 分類框架（WHO 2022，Leukemia 2022;36:1720）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
NHL 流行病學： 79 種亞型；~70,000 新病例/年；中位診斷年齡 65 歲；男性略多；85% B 細胞來源
| 類型 | 代表疾病 | 相關基因異常 |
|---|---|---|
| Mature B cell（成熟B細胞） | Burkitt → DLBCL → Mantle Cell → Marginal Zone → Hairy Cell → Follicular → CLL/SLL | 8q24 c-MYC；BCL2/MYC/MLL2；t(11;14) BCL1-IgH → Cyclin D1；BRAF V600E；IGH-BCL2；IGHV/TP53/ATM/SF3B1 |
| Mature T cell & NK cell | Peripheral T-cell；Mycosis Fungoides/Sézary；Anaplastic Large-cell；Angioimmunoblastic | TET2/DNMT3A；ALK1（部分） |
治療原則：
- Rituximab（anti-CD20）= 所有 CD20⊕（B 細胞）淋巴瘤的治療骨架
- 高度侵略性：治療目標為治癒；侵略性：目標治癒；惰性：以症狀管理/疾病控制為主
四、DLBCL（Diffuse Large B-Cell Lymphoma，瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤）
最常見 NHL（~25-30%）
分子標記（重要！）
| 標記 | 意義 |
|---|---|
| GCB（Germinal Center B-cell） | 良好預後；BCL2 translocation |
| ABC（Activated B-cell） | 差預後；NF-κB pathway |
| Double-hit lymphoma（DHL）：MYC ⊕ + BCL2 or BCL6 | 最差預後；R-CHOP 不足 |
| Triple-hit（MYC+BCL2+BCL6） | 更差預後 |
| MYC ⊕ alone（Single-hit） | 中等 |
IPI（International Prognostic Index，Blood 2007）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 風險因子：年齡 >60、Stage III/IV、≥2 個淋巴結外部位、ECOG PS ≥2、LDH >正常值
- 4年 OS：55-94%（依分數）
治療
一線：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Polatuzumab（anti-CD79b）-R-CHP（Pola-R-CHP）：NEJM 2021;386:351
- R-CHOP（Rituximab + Cyclophosphamide + Doxorubicin + Vincristine + Prednisone）：標準方案（NEJM 2002）
- Double-hit/Triple-hit → DA-EPOCH-R（dose-adjusted）（更強烈）
- Statin 於 Anthracycline 前使用（降低心臟毒性）
一線強化（新）：
- Pola-R-CHP（Polatuzumab vedotin + R-CHP）：POLARIX trial（NEJM 2022）：2年 PFS 改善（76.7% vs 70.2%）；2022 FDA 核准
Relapsed/Refractory（r/r）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 早期 r/r（<12個月）：直接進行 CAR-T 治療
- 晚期復發（>12個月）：Salvage 化療；若化療後無緩解則 CAR-T
- 第二次復發及之後（≥3線）：新型免疫療法（Bispecific antibodies）
- Auto-SCT（若化療敏感，晚期復發）
- CAR-T cell therapy：
- Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）：2017 FDA；ZUMA-1 trial（≥2線）；ZUMA-7 = 早期 r/r 二線
- Tisagenlecleucel（Kymriah）：2018 FDA
- Lisocabtagene maraleucel（Breyanzi）：2021 FDA；TRANSFORM trial（早期 r/r 二線）
- CD20 × CD3 Bispecific antibodies（≥3線，monotherapy）：
- Epcoritamab（Epkinly）：皮下注射；2023 FDA for r/r DLBCL ≥2線後
- Glofitamab（Columvi）：固定療程（fixed-duration）；2023 FDA for r/r DLBCL ≥2線後
- 定位：通常保留於 CAR-T 後或不適合 CAR-T 者（二線 CAR-T 仍為標準）
五、Follicular Lymphoma（FL，濾泡淋巴瘤）
最常見惰性 NHL；t(14;18）→ BCL2 過表達 → 對凋亡有抵抗性
特點： 反覆復發但長期存活（median OS >15年）；可轉化為 DLBCL（Richter transformation ~3%）
治療
Grade 1-2（低度惡性）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 局部→ RT（可治癒）
- 無症狀 / 低腫瘤負荷 → 觀察（Active Surveillance）
- 症狀 / 高負荷 → Rituximab 或 Obinutuzumab（anti-CD20）+ 化療（Bendamustine、CVP、Lenalidomide）（NEJM 2017;377:1331）
- 後續療法：T-cell engagers 或 CAR-T
Grade 3B（高度，類似 DLBCL）→ R-CHOP
新藥（bispecific 為 r/r FL 主軸）：
- Mosunetuzumab（CD20 × CD3 bispecific）：2022 FDA for r/r FL ≥2線（首個 bispecific for FL）
- Epcoritamab + R²（Rituximab + Lenalidomide）：🆕 2025-11 FDA for r/r FL ≥1線後（EPCORE FL-1 trial）；首個 bispecific 組合方案 for FL
- Odronextamab（Ordspono，CD20 × CD3 bispecific）：r/r FL（已於部分地區核准）
- Copanlisib（PI3K inhibitor）、Umbralisib（註：多個 PI3K inhibitor 因毒性/存活疑慮已退場，使用受限）
- CAR-T：Axicabtagene、Tisagenlecleucel for r/r FL（含 Grade 3B-transformed）
六、邊緣帶淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma，MZL）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 類型： Nodal MZL、Extranodal MZL/MALT（最常見）、Splenic MZL
- 相關因素： 慢性感染和自體免疫疾病
- 胃 MALT：H. pylori（根除治療 = 根治關鍵）
- HCV；Sjögren’s Syndrome’s syndrome
- 治療： 類似 Follicular Lymphoma（NEJM 2022;386:568）
七、毛細胞白血病（Hairy Cell Leukemia）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- BRAF V600E 陽性 >95%
- TRAP（Tartrate-resistant acid phosphatase）陽性
- 一線： Cladribine + Rituximab（JCO 2020;38:1527）
- 早期復發（<24個月）： Vemurafenib + Rituximab
- 晚期復發（>24個月）： 重複一線（NEJM 2021;384:1810）
八、Burkitt Lymphoma（伯基特氏淋巴瘤）
- MYC translocation（最常：t(8;14) → c-MYC）→ 急進性高增殖
- 「Starry sky」appearance（組織學）：大量有絲分裂 + 吞噬碎片的巨噬細胞
- Tumor lysis syndrome（TLS）高危！→ 所有患者需預防性治療
- 治療：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Dose-adjusted EPOCH-R（NEJM 2013;369:1915）
- CODOX-M/IVAC（Cyclophosphamide + Vincristine + Doxorubicin + 高劑量 Methotrexate / Ifosfamide + Etoposide + 高劑量 Cytarabine + Rituximab）（Blood 2008;112:2248）
- 所有患者接受 CNS 預防（Methotrexate）及 TLS 預防
- High-grade B-cell lymphoma（Double/Triple-hit）： 預後差，常用 DA-EPOCH-R
九、Mantle Cell Lymphoma（MCL）
- t(11;14）→ Cyclin D1 過表達（bcl-1 rearrangement）= 診斷標誌
- CD5⊕、CD19⊕、CD20⊕；cyclin D1 IHC ⊕
- 行為：侵略性（但有些惰性變體）；GI 侵犯常見；中位 OS ~5年
- 治療：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 年輕/健康： 誘導化療 ± BTK inhibitor → Auto-SCT + Rituximab 維持
- 老年/虛弱： 低強度化療或 BTKi + Rituximab 維持（AJH 2022;97:638）
- 共價 BTK inhibitors（Acalabrutinib、Zanubrutinib；Ibrutinib MCL 適應症已撤回）
- Pirtobrutinib（非共價 BTKi）：2023 FDA for r/r MCL（共價 BTKi 失敗後仍有效）
- Brexucabtagene autoleucel（CAR-T）：2020 FDA for r/r MCL（BTKi 後）
十、CLL/SLL（Chronic Lymphocytic Leukemia / Small Lymphocytic Lymphoma）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
定義：
- CLL 與 SLL 是同一疾病：克隆性、功能不全的成熟 B 淋巴球
- CLL： >5,000/μL 惡性細胞；SLL： <5,000/μL 惡性細胞，無淋巴腺腫或脾腫大
- 最常見的成人白血病；>20,000 新病例/年；中位確診年齡 71 歲
臨床表現：
- 常無症狀，因 CBC 淋巴球增多被發現；10-20% 有 B symptoms
- 淋巴腺腫（80%）、肝脾腫大（50%）
- 自體免疫溶血性貧血（AIHA，~10%）、ITP（~1-2%）
- 低免疫球蛋白血症 ± 中性球低下 → 感染
- Richter transformation（~5%）→ 轉化為高惡性淋巴瘤（預後差）
診斷：
- 末梢血液抹片：淋巴球增多（成熟小型細胞）；「Smudge cells」（塗抹細胞）
- 流式細胞術：CD5⊕、CD19⊕、CD20⊕（dim）、CD23⊕；表面 Ig dim
- 基因：del(17p)/TP53 = 預後差；Trisomy 12 = 中性；del(13q14) 和 IGHV 突變 = 預後較好
Rai 分期系統：
| Stage | 描述 | 中位存活 |
|---|---|---|
| 0 | 淋巴球增多（Lymphocytosis only） | >10年 |
| I | ⊕ 淋巴腺腫 | 7-10年 |
| II | ⊕ 肝脾腫大 | |
| III | ⊕ 貧血（非 AIHA） | 1-2年 |
| IV | ⊕ 血小板減少（非 ITP） | 1-2年 |
治療（JAMA 2023;329:918）：
- 觀察： 除非「active disease」（Rai III/IV、症狀、進行性疾病、難治 AIHA/ITP、反覆感染）
- 一線（無共識）：
- BTK inhibitor（如 Acalabrutinib）：長期維持
- Venetoclax + Obinutuzumab（NEJM 2023;388:1739）
- 二線及之後： 選擇不同機制的藥物
- BTK inhibitors：Zanubrutinib（NEJM 2023;388:319）、Pirtobrutinib（NEJM 2023;389:33）
- Venetoclax
- 難治性：考慮 Allo-HSCT（唯一可治癒方案）
HIV 相關 NHL：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- HIV⊕ 相對風險 60-100×；NHL 為 AIDS 定義性惡性腫瘤
- DLBCL/Immunoblastic：CD4 <100，EBV 相關；Burkitt：CD4 >200 亦可發生（CD4 <50 避免 Rituximab）
- 原發性 CNS 淋巴瘤：CD4 <50，EBV 相關；治療：高劑量 MTX ± Temozolomide ± RT ± Auto-HSCT
十一、Clinical Pearls
- HL = Reed-Sternberg cells（Owl eyes）；CD15⊕ CD30⊕；ABVD 早期 PET adapted
- Advanced HL 更新：Nivolumab-AVD（PD-1）優於 A-AVD（BV-AVD）（NEJM 2024）
- r/r cHL = Pembrolizumab/Nivolumab（PD-1）高度敏感（PD-L1/L2 高表達）
- IPS 7 因子評分 → HL 晚期預後（5年 PFS 62-88%）
- DLBCL 一線 = Pola-R-CHP（POLARIX trial，2022）已取代 R-CHOP（部分機構）
- DLBCL Double-hit = DA-EPOCH-R（更強）；早期 r/r = CAR-T（<12個月，二線）
- DLBCL ≥3線 = CD20×CD3 bispecific（Epcoritamab / Glofitamab，2023 FDA）
- r/r FL = bispecific 主軸；Epcoritamab+R²（2025-11 FDA，≥1線）
- MCL r/r = 共價 BTKi → Pirtobrutinib（非共價）→ Brexucabtagene CAR-T
- FL = t(14;18) + BCL2；觀察 or Obinutuzumab/R + 化療；Mosunetuzumab（2022 FDA bispecific）
- MZL gastric MALT = H. pylori 根除（治癒）
- Hairy Cell = BRAF V600E⊕ >95%；Cladribine + Rituximab
- Burkitt = MYC translocation + TLS 高危 + CNS 預防；EPOCH-R 或 CODOX-M/IVAC
- MCL = t(11;14) + Cyclin D1 ⊕；BTKi + 化療 → Auto-SCT（年輕）
- CLL：Smudge cells；Rai 分期；BTKi 或 Venetoclax+Obinutuzumab 一線
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| Pocket Medicine 9th Ed.（pp.380-394） | 2024 | HL/NHL/CLL 分類、分期、治療 |
| POLARIX trial（NEJM 2022） | 2022 | Pola-R-CHP vs R-CHOP for DLBCL |
| ECHELON-1 trial（NEJM 2018） | 2018 | BV-AVD vs ABVD for advanced HL |
| Nivolumab-AVD trial（NEJM 2024;391:1379） | 2024 | Nivolumab-AVD vs A-AVD for advanced HL |
| TRANSFORM trial（JCO 2023） | 2023 | Liso-cel for early r/r DLBCL |
| Mosunetuzumab FDA Approval（2022） | 2022 | Bispecific for r/r FL |
| 2022 WHO Lymphoid Neoplasms Classification（Leukemia 2022;36:1720） | 2022 | 最新分類更新 |
| Epcoritamab / Glofitamab FDA Approvals | 2023 | CD20×CD3 bispecific for r/r DLBCL（≥3線） |
| Epcoritamab+R² FDA Approval（EPCORE FL-1） | 2025 | Bispecific 組合 for r/r FL（≥1線） |
| Pirtobrutinib FDA Approval | 2023 | 非共價 BTKi for r/r MCL |
最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）