Hypercoagulable States（高凝狀態）
參考指引： 2023 ASH PE/Thrombophilia Guidelines・2023 ACR/EULAR APS Classification Criteria 更新日期： 2026-06-15（currency review）
一、分類
| 類型 | 遺傳性 | 後天性 |
|---|---|---|
| 高危 | Antithrombin deficiency（最高危）、Protein C/S deficiency | APS（Hypercoagulable States）、癌症、HIT |
| 中危 | Factor V Leiden（最常見遺傳性 thrombosis 傾向）、Prothrombin G20210A | 懷孕、OCP、Glomerular Disease、IBD |
| 低危 | MTHFR C677T（高半胱胺酸） | 制動（長時間不動）、手術後 |
二、遺傳性 thrombosis 傾向（Hereditary Thrombophilia）
Factor V Leiden（最常見）
- Autosomal dominant；R506Q mutation
- Factor Va 對 APC（Activated Protein C）有抵抗性 → 無法正常失活 → 凝血持續進行
- Caucasian prevalence ~5%（heterozygote）；heterozygote VTE 風險 × 3-7；homozygote × 50-80
- 診斷：APC Resistance Test 或基因檢測（PCR）
Prothrombin G20210A Mutation
- 第二常見遺傳性 thrombosis 傾向（白種人 ~2-3%）
- Prothrombin mRNA 穩定性↑ → Prothrombin 血中濃度↑ → 過度凝血
- VTE 風險 × 2-3（雜合子）
Protein C / Protein S / Antithrombin Deficiency
| Protein C | Protein S | Antithrombin（AT） | |
|---|---|---|---|
| 功能 | 失活 Va + VIIIa | Protein C cofactor | 抑制 IIa、Xa、IXa |
| VTE 風險 | × 5-10 | × 5-10 | × 10-50（最高） |
| Warfarin 啟動時 | 先短暫降低 PC → paradoxical coagulation（Warfarin-induced skin necrosis）→ 需先 Heparin 橋接 |
Protein C/S 在 acute thrombosis 期（consumption）和 Warfarin 使用時均會下降 → 避免在此時機檢測
MTHFR / Hyperhomocysteinemia
- 輕度風險增加（尤其高 Homocysteine > 15 μmol/L）
- MTHFR mutation 本身（特別是雜合子）：臨床意義有限
- hyperhomocysteinemia：補充 B6/B12/Folate（降低 Hcy，但是否降低 thrombosis 仍爭議）
三、後天性thrombosis 傾向
Antiphospholipid Syndrome（APS，抗磷脂症候群）
分類標準（2023 ACR/EULAR；取代 2006 Sapporo/Sydney；Arthritis Rheumatol 2023;75:1687. PMID 37635643）：
- 入門條件（entry criterion，必須符合）： 在出現 aPL 相關臨床表現的 3 年內，至少 1 次 aPL 檢測陽性
- 加權累加（additive weighted）：6 個臨床 domain（macrovascular VTE、macrovascular arterial thrombosis、microvascular、obstetric、cardiac valve、hematologic）+ 2 個實驗室 domain（LA 功能性 coagulation test；solid-phase ELISA 之 aCL 及/或 anti-β2GPI IgG/IgM）
- 判定：臨床 domain 累計 ≥3 分 且 實驗室 domain 累計 ≥3 分 → 分類為 APS
- 特性：specificity 99%（vs 2006 的 86%），sensitivity 84%（vs 99%）→ 設計用於研究/試驗的高特異性分類，臨床診斷仍須整體判斷
- 重要概念變動：高/中效價、IgG > IgM 給予較高權重；LA 持續陽性權重最高；納入 microvascular 與 cardiac valve domain
實驗室確認原則： aPL 須持續陽性（間隔 ≥12 週重複），避免一過性（infection/藥物）偽陽性
三陽性（Triple positive）= LA ⊕ + aCL ⊕ + anti-β2-GPI ⊕ = 最高 thrombosis 復發風險
Lupus Anticoagulant（LA）：體外延長 aPTT（但體內是 thrombosis 傾向 = 矛盾！）= 最強 thrombosis 預測因子
治療：
| 情況 | 治療 |
|---|---|
| 靜脈 VTE | Warfarin（INR 2-3）為首選；DOAC 不建議用於 triple-positive（TRAPS：rivaroxaban 動脈事件↑、劣於 warfarin）；單/雙陽性、低風險且無法用 warfarin 者可個別考量 DOAC |
| arterial thrombosis | Warfarin（INR 2-3，± 較高或 + 低劑量 Aspirin）；DOAC 禁用（動脈事件風險高） |
| 妊娠 APS（無thrombosis 史） | Aspirin + LMWH（孕期） |
| Catastrophic APS（CAPS） | 三聯治療：Anticoagulation + High-dose Steroids + TPE（+ IVIg） |
SLE 合併 APS： Hydroxychloroquine（antithrombotic 保護作用）
Microvascular APS
累及 small vessel：diffuse alveolar hemorrhage（DAH）、Livedo reticularis、aPL nephropathy、cardiac injury；cardiac valve 增厚/vegetation、↓ platelet
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
Catastrophic APS（CAPS）= oncologic emergency 等級
定義： <1 週內 ≥3 個 organ system 受累 + ⊕ APLA + tissue microthrombosis；mortality 44%
治療（緊急，不等 biopsy 和實驗室）：
- glucocorticoid + anticoagulation（Heparin → 轉 Warfarin）+ plasma exchange（PE）/ IVIg（三聯療法）
- 考慮 Rituximab + complement inhibitor（Eculizumab）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四、thrombosis 傾向 screening（Thrombophilia Workup）
何時 screening？（2023 ASH 建議）
考慮 screening 的情況：
- 年輕 VTE（<50歲）
- 不尋常部位 VTE（腦靜脈、腸繫膜靜脈、Budd-Chiari）
- 反覆 VTE
- 強烈家族史
- 妊娠反覆流產（懷疑 APS）
不常規 screening（2023 ASH）：
- 初次 VTE + 有明顯誘發因子（手術後、長途旅行）
- screening 結果不改變 anticoagulation 時間時
screening時機注意
| 狀況 | 注意 |
|---|---|
| acute thrombosis 期 | AT、PC、PS 可能降低（consumption）→ 延遲 screening |
| Heparin 使用中 | AT 可能假性降低 |
| Warfarin 使用中 | PC、PS 降低 → 停 Warfarin ≥2 週後才測 |
| 懷孕 | PS 生理性降低 |
PM 補充：thrombosis 傾向 screening 時機（Blood Adv 2023;7:7101）
- 避免在 acute thrombosis 當下送檢（consumption + 短期混淆因素）
- 通常在完成初始治療（3-6 個月）後，評估是否結果會改變長期 anticoagulation 決策或具家族意義
- 如無 thrombosis 史但有強陽性 thrombosis 傾向家族史 → 考慮特異性 screening；若陽性 → 高危情境短期預防
妊娠相關：
- 有 VTE 史或有 2 種遺傳性 thrombosis 傾向（無 VTE 史）→ 產前/產後 thrombosis 預防
- 產後合併 AT3/Protein C/S 缺乏 + 家族史 → thrombosis 預防（Blood Adv 2018;2:3317）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點五、Disorders of Leukocytes —— PM 快速參考
Neutrophilia（>7,500-10,000/μL）
| 病因 | 說明 |
|---|---|
| infection | 通常 bacterial；± toxic granulation、Döhle body |
| inflammation | burn、tissue necrosis、Acute Coronary Syndromes、PE、collagen vascular disease |
| 藥物/毒素 | corticosteroid、β-agonist、lithium、G-CSF；smoking |
| 壓力 | endogenous glucocorticoid 和 catecholamine 釋放 |
| bone marrow 刺激 | hemolytic anemia、immune thrombocytopenia |
| asplenia | 手術、acquired（sickle cell disease）、congenital |
| 腫瘤 | 可為 primary（MPN）或 paraneoplastic（lung cancer、GI cancer） |
| leukemoid reaction | >50,000/μL + left shift，非 leukemia；LAP↑（不同於 CML） |
Neutropenia（<1,500/μL）
| 病因 | 說明 |
|---|---|
| congenital | Duffy-null、Chédiak-Higashi、cyclic neutropenia 等 |
| infection | virus（CMV、EBV、HIV）；bacteria（Brucella、TB）；malaria |
| 營養 | B12 或 copper deficiency |
| 藥物/毒素 | chemotherapy、clozapine、methimazole、TMP-SMX、NSAIDs、sulfonamide、phenytoin、alcohol |
| 腫瘤 | MDS、leukemia（AML、ALL、hairy cell leukemia、LGL 等） |
Lymphadenopathy —— 活切指徵
- 傾向活切的因素： >40 歲、>2 cm、部位（supraclavicular fossa 始終異常）、持續 >1 個月
- 注意：consistency/tenderness 不可靠
- 優先 excisional biopsy（優於 fine-needle aspiration）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
🎯 內專考點（113年）
- SARS-CoV-2 infection 後可誘發/惡化多種 autoimmune disease（SLE、RA、APS、T1DM）；malignancy（如 hepatoma）「較少被活化」：COVID-19 透過 molecular mimicry、第一型 IFN 失衡、cytokine storm、NETosis、bystander activation 誘發 autoimmunity，含新發/惡化 SLE、RA、APS（antiphospholipid antibody↑、thrombosis 傾向）、autoimmune thyroiditis、ITP、GBS、MIS-A/C、T1DM；hepatocellular carcinoma 屬 malignancy、致病為 genetic mutation/chronic liver disease，非 infection 後 autoimmune 機轉，故與其他選項本質不同。解此類「何者最不相關」題先分類：把 malignancy/degenerative/infectious 與「autoimmune」分開。臨床提醒：病毒誘發之 antiphospholipid antibody 常為一過性，需間隔 12 週複驗才符 APS 分類，勿據單次陽性過度診斷。 ﹝考 113-117﹞
五、Clinical Pearls
- Factor V Leiden = 最常見遺傳性 thrombosis 傾向（白種人 5%）；APC resistance
- Antithrombin deficiency = 最高風險（× 10-50 VTE 風險）
- APS = Lupus Anticoagulant（LA）是最強 thrombosis 預測因子（矛盾：體外延長 aPTT 但體內thrombosis 傾向）
- Triple positive 或 arterial thrombosis APS = Warfarin；DOAC 不建議/禁用（TRAPS trial）
- CAPS = 三聯治療（AC + Steroids + TPE）+ IVIg
- Protein C/S 不要在 acute 期或 Warfarin 使用中測定（假性低）
- Warfarin-induced skin necrosis = Protein C 缺乏患者啟動 Warfarin 時（先用 Heparin 橋接！）
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2023 ASH VTE/Thrombophilia Guidelines | 2023 | thrombosis 傾向 screening 指引 |
| 2023 ACR/EULAR APS Classification Criteria（Arthritis Rheumatol 2023;75:1687. PMID 37635643） | 2023 | APS 加權累加分類標準（取代 2006 Sapporo/Sydney） |
| TRAPS trial（Blood 2018） | 2018 | Rivaroxaban 劣於 Warfarin（triple-positive APS） |
| Blood Adv 2023;7:7101 | 2023 | thrombosis 傾向 screening 時機更新 |
最後更新：2026-06-15（currency review；改寫 2023 ACR/EULAR APS 加權分類標準、明確 DOAC 於 APS 之限制）