🔬 IgA Nephropathy（IgAN）/ IgA Vasculitis（IgAV/HSP）

📖 來源：Pocket Medicine 9th Ed. + KDIGO 2025 IgAN/IgAV Guideline（Kidney Int 2025）+ JAMA 2026 Review（Stoneman et al. JAMA 2026;335:799-813） ⚡ 資料更新至：2026-08（整合 JAMA 2026 review：4-hit hypothesis、diagnostic algorithm、MEST-C cutoff、International IgAN Prediction Tool、KDIGO 2025 完整 treatment table、RaDaR 預後數據）

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🔑 核心概念

• IgA nephropathy (IgAN)：最常見的 primary GN（全球），台灣/亞洲尤其常見
• 病理：mesangial IgA deposits → complement 活化 → renal inflammation
• IgA Vasculitis（IgAV，舊稱 Henoch-Schönlein Purpura / HSP）：IgAN + systemic vasculitis（skin、joint、GI 侵犯）
• 🆕 KDIGO 2025 IgAN/IgAV Guideline 重大更新：治療典範轉向早期、機轉導向——除支持治療外，新增 sparsentan（dual ERA/ARB） 與 complement / endothelin 標靶藥（iptacopan、atrasentan）作為高風險 IgAN 選項

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📊 流行病學

• 全球最常見的 immune-mediated glomerular disease；estimated global incidence 1.4–2.5 per 100 000 person-years，但因輕症未被偵測而普遍低估（milder disease 常不做 kidney biopsy）
• Age at diagnosis：mean 34–45 歲（peak incidence 於此區間；JAMA 2026 review 彙整五大 cohort）
  • ⚠️ 舊教科書常寫 peak「20s–30s」，較新的大型 cohort 一致落在 30s–40s，以後者為準
• 男性 > 女性：White 族群約 2:1；但中國 cohort 為 1:1（Table 1）
• Ancestry：Asian 與 European ancestry 最高、African ancestry 最低
  • International Kidney Biopsy Survey（2012-2013，29 國、42 603 筆 biopsy）：IgAN 佔 Japan/Thailand 40%、Europe 22%、North America 12%
  • South Africa（2000-2009，n=1284）僅 5.8%
  • Southern California（2010-2021）biopsy-proven IgAN incidence per 100 000：Asian/Pacific Islander 4.5 > Hispanic/Latino 1.7 > White 1.2 > Black 0.6
• US burden：2025 年 43 位 pathologist 的全國調查外推 → prevalence 54–63 per 100 000，總計 198 887–208 184 人
• 偵測方式：約 60% 是 incidental（health check / urinalysis 上的 hematuria 或 proteinuria 被發現）；有 school urinary screening 的國家（Japan、Taiwan、South Korea）抓到的病例較早期、較輕

表：五大國際 IgAN cohort（RaDaR / VALIGA / Toronto / China / Southern California）的 baseline 與 kidney outcome 對照——注意 eGFR at diagnosis 55–89 mL/min/1.73 m²、10-y kidney survival 54–83% 的跨 cohort 差異，主要反映各國 biopsy threshold 與 screening practice 不同。（JAMA 2026 Table 1；PDF p.4）

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🧬 Pathophysiology — Four-Hit Hypothesis

primary IgAN 需要四個步驟依序發生才會臨床顯現（缺一不可）：

Hit	事件	說明
1	Aberrant production of galactose-deficient IgA1（Gd-IgA1）	由 gut / upper respiratory mucosa 的 B cells、plasma cells 分泌；可由 GI 或 respiratory tract infection 或 altered microbiome 觸發。觸發因子消失後 Gd-IgA1 生產仍持續
2	Gd-IgA1 進入 systemic circulation	被 circulating IgG / IgA 辨識，形成 anti-Gd-IgA1 autoantibodies
3	Formation of Gd-IgA1-containing immune complexes
4	Immune complexes 沉積於 glomerular mesangium	→ local inflammation、complement activation、mesangial cell proliferation、podocyte 與 tubulointerstitial injury

為什麼「四個 hit 都必要」有直接證據（這是理解 IgAN 為何不是單純遺傳病的關鍵）：

• 患者的未發病一等親中，高達 25% 可測到 Gd-IgA1 升高（有 hit 1 卻沒病）
• 日本 healthy kidney donor 的 biopsy 中，16% 可見 glomerular IgA deposition（有 hit 4 卻沒病）

圖：4-hit hypothesis 全圖——上方為 mucosa 端的 Gd-IgA1 生產（hit 1–3），下方對照 healthy glomerulus 與 IgAN glomerulus，顯示 mesangial immune complex 沉積後續發的 complement activation、mesangial hypercellularity、endocapillary hypercellularity、podocyte injury 與 crescent formation。（JAMA 2026 Fig 1；PDF p.3）

IgAN 一旦造成 nephron loss，即進入與其他 CKD 相同的惡性循環：殘存 nephron 承受 glomerular hypertension 與 hyperfiltration → 進一步 nephron loss、tubulointerstitial fibrosis、CKD progression。這正是 RASi / SGLT2i / ERA 這類「非疾病特異性」治療在 IgAN 仍必要的理由。

為何 IgAN 是 kidney-limited 而 IgAV 是 systemic——目前仍不清楚，兩者 pathogenic mechanism 與 histology 相似，但 IgAV 另侵犯 skin、joint、GI tract。

Risk Factors for IgAN Development

• Genetic：迄今最大的 meta genome-wide association study（10 146 IgAN cases vs 28 751 controls）找到 30 risk loci，僅解釋 11% 的整體 IgAN risk（→ 環境因子占比高）
• Chronic tonsillitis：日本 4 311 393 名成人的分析中，chronic tonsillitis 者 IgAN incidence 4.93 (95% CI 3.24-7.48) per 10 000 person-years vs 無 tonsillitis 者 1.74 (1.68-1.81)，adjusted HR 2.72 (95% CI 1.79-4.14)

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🩺 臨床表現

大多數患者以 nephritic syndrome 的部分或全部元素表現：nonvisible hematuria、proteinuria、impaired kidney function、hypertension。

表現	比例（JAMA 2026）	說明
Incidental hematuria / proteinuria on urinalysis	約 60%	最大宗；健檢或 school screening 抓到
Visible（gross）hematuria	10–30%	常與 URI 或 GI infection 同步發生 → synpharyngitic hematuria
Rapid loss of kidney function（severe glomerular inflammation，即 RPGN；或 visible hematuria 造成 kidney tubular injury 的 AKI）	<10%	少見但急重；亦見於 superimposed thrombotic microangiopathy 合併 malignant hypertension
Nephrotic syndrome（edema + hypoalbuminemia + proteinuria >3.5 g/d）	<5%	可能代表 background IgAN 疊加 minimal change disease

⚠️ 各表現的相對比例在文獻間差異極大，取決於 study design（地區、年代、prospective vs retrospective、case definition）與該國的 diagnostic pathway——有 school urinary screening 的國家抓到較早期輕症，biopsy 取得受限的 low/middle-income 國家則以重症、晚期表現為主。看到不同教科書給不同百分比時，先看它的 cohort 出身。

理學檢查：多數患者 normal，除 hypertension 外；較少見 peripheral edema。問診要主動問 episodic visible hematuria、frothy urine（提示 proteinuria）、以及 family history of glomerular disease 或 CKD。

Asymptomatic Glomerular Hematuria（non-infectious hematuria）

• 定義：glomerular origin 的 hematuria ± proteinuria，無 renal insufficiency 或 systemic disease
• DDx：IgAN（最常見）、Alport syndrome（X-linked：deafness + renal failure）、Thin basement membrane nephropathy（autosomal dominant，benign）

IgAV（HSP）= systemic IgAN + vasculitis

• triad：purpuric rash（palpable purpura，lower limbs/buttocks）+ arthritis + abdominal pain
• renal involvement：約 50%，病理同 IgAN
• 多見於兒童；成人病程較重
• Complement：nl C3（正常 C3），±↑ IgA

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🧭 Differential Diagnosis & Secondary IgAN

臨床端（尚未 biopsy）

任何造成 proteinuria、hematuria、reduced kidney function 的原因都要考慮：

• Urologic（cystitis、bladder tumor）→ 典型是 hematuria without proteinuria
• 常見 CKD 病因（如 diabetic nephropathy）
• 其他 glomerular disease：postinfectious glomerulonephritis、ANCA-associated glomerulonephritis、lupus nephritis、Alport syndrome（type IV collagen 異常）

Biopsy 端（已知 IgA-dominant glomerulonephritis）

⚠️ 以下四者在 histology 上可以完全無法區分，必須靠 clinical assessment 排除——primary IgAN 是 diagnosis of exclusion：

類別	辨識線索
Primary IgAN	排除以下三者之後才成立
IgA vasculitis（IgAV）	Leukocytoclastic vasculitis rash（palpable purpura，buttocks 與 lower limbs 為主）+ arthralgia/arthritis（膝、踝）+ abdominal pain ± lower GI bleeding
IgA-dominant infection-related glomerulonephritis	發生於 active infection，最常見 Staphylococcus aureus（原始描述於 diabetes + S aureus soft tissue infection）；亦見 Escherichia coli、Streptococcus
Secondary IgAN	見下

Secondary IgAN

已報告與 IgAN 相關的疾病 >50 種：

• GI / hepatic：alcoholic liver cirrhosis、inflammatory bowel disease（IBD）、celiac disease
• Autoimmune：rheumatoid arthritis、axial spondyloarthritis、ankylosing spondylitis、Sjögren syndrome、sarcoidosis
• Infectious：viral hepatitis B / C、HIV
• Dermatologic：psoriasis、dermatitis herpetiformis（celiac 相關的 autoimmune blistering skin disease）
• 其他：cystic fibrosis

機轉線索：chronic liver disease 造成 IgA-containing immune complex 清除受損；celiac disease 產生 antigliadin IgA antibodies。

流行病學關聯（retrospective claims / cohort 資料）：

• IBD：日本 >4 000 000 成人，IgAN incidence 3.43 (95% CI 2.26-5.21) vs 1.74 (1.68-1.81) per 10 000 person-years，adjusted HR 1.96 (1.29-2.99)
• Psoriasis：UK 1 224 955 成人，moderate-to-severe psoriasis 者 IgAN incidence 7.73 (3.05-17.62) vs 1.71 (1.42-2.06) per 100 000 person-years，adjusted HR 4.75 (1.92-11.76)

⚠️ 證據強度要打折：secondary IgAN 目前沒有共識定義；2022 年一篇 systematic review 分析 72 個 case report，每個相關疾病的報告數多半 <10 例，因此 causality、natural history、treatment effectiveness 都無法下定論。

Secondary IgAN 的治療原則：治療 underlying disease，加上一般 CKD management（lifestyle modification、blood pressure control、ACE inhibitor 或 ARB ± SGLT2i）；不套用 primary IgAN 的 immunosuppression / 標靶藥流程。

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🔬 診斷

何時該懷疑 → 何時該做 kidney biopsy（KDIGO 2025 / JAMA 2026 algorithm）

進入評估的門檻：

• Microscopic hematuria：≥3 RBC per high-power field，≥2 次
• and/or proteinuria：urine ACR ≥3 mg/g、urine PCR ≥200 mg/g、或 24-h urine protein ≥0.15 g/d（repeat testing 確認）

分流：

• Hematuria without proteinuria or reduced eGFR → 先 refer to urology；找不到 urologic cause 才轉 nephrology
• Proteinuria 或 reduced eGFR（±hematuria） → 直接 refer to nephrology

⭐ Kidney biopsy 的三個條件（KDIGO 2025）：

1. 無 contraindication to kidney biopsy
2. IgAN 是 possible diagnosis
3. Proteinuria ≥0.5 g/d 或 UPCR >0.44 g/g

💡 0.5 g/d（≈UPCR 0.44 g/g）是 IgAN 的關鍵數字——它同時是 biopsy threshold、治療 threshold、以及 treatment target（見 §治療）。記一個數字，三處都通。

主要檢查

• UA + urine sediment：dysmorphic RBCs、RBC casts（glomerular origin 確認；dipstick 先做，再以 urine microscopy 確認）
• UPCR / 24-hr urine protein（量化 proteinuria）
• Initial laboratory workup：CBC、serum creatinine、eGFR、metabolic panel、liver function tests、blood cultures（若疑 infection）
• Serologic workup（目的是找 alternative diagnosis，有時可免除 biopsy）：
  • ANA、ENA、ANCA、C3、C4（IgAN 的 C3/C4 通常正常）
  • Hepatitis B、hepatitis C、HIV serology
  • Serum 與 urine protein electrophoresis + serum free light chain ratio
  • Anti-GBM antibodies → 若為 rapidly progressive glomerulonephritis
  • Cryoglobulins + rheumatoid factor → 若有 palpable purpura
  • Anti-PLA2R → 若為 nephrotic syndrome
  • HbA1c
  • ± serum IgA（約 50% ↑，specificity 低，不作診斷用）
• Radiologic workup：kidney ultrasonography 確認有 2 顆 structurally normal kidneys（biopsy 前必做）並排除 urologic cause of hematuria
  • Visible hematuria 者（尤其無 proteinuria 時）→ 應考慮 CT urography with and without IV contrast，找 urologic source of bleeding
• Kidney biopsy（確診 gold standard，由 interventional radiologist 或 nephrologist 執行）：
  • light microscopy：focal 或 diffuse mesangial proliferation 與 extracellular matrix expansion ± crescent in Bowman space
  • IF：IgA-dominant mesangial deposits（essential finding；less commonly 亦見於 capillary walls）
  • C3、IgG、IgM 可以出現，但強度不得大於 IgA（否則要重新考慮診斷）
  • EM：mesangial electron-dense deposits

圖：suspected IgAN 的完整評估流程——上半為 hematuria/proteinuria 的 urology vs nephrology 分流與三大 workup（lab / serologic / radiologic），下半為 kidney biopsy 判讀三步驟：①確認 IgA-dominant glomerulonephritis ②以 clinical assessment 排除 IgAV、secondary IgAN、IgA-dominant infection-related GN ③以 MEST-C score 分類 histologic lesion。（JAMA 2026 Fig 2；PDF p.5）

Oxford MEST-C Classification（預後預測）

KDIGO 2025 要求：每一份 glomeruli ≥8 顆的 IgAN kidney biopsy，pathologist 都必須報 MEST-C score。

Lesion	說明	Cutoff（Oxford 定義）	臨床意義
M	Mesangial hypercellularity	M0: <50% of glomeruli／M1: >50%	M1 → 較差預後（HR 1.34, 1.11-1.61）
E	Endocapillary hypercellularity	E0: absent／E1: present	活性 lesion（單獨 HR 未達顯著）
S	Segmental glomerulosclerosis	S0: absent／S1: present	chronic lesion
T	Tubular atrophy / interstitial fibrosis	T0: 0–25%／T1: 26–50%／T2: >50%	最強的 histologic predictor（T1 HR 2.28；T2 HR 3.04）
C	Cellular / fibrocellular crescents	C0: absent／C1: ≥1 glomerulus／C2: >25% of glomeruli	活性 lesion；C1 HR 1.80、C2 HR 2.11

• MEST 變數源於 2009 年 265 名成人與兒童、median follow-up 5 年的 retrospective 分析；2016 年在更大的 cohort 才把 crescents（C）加入，證實 glomerular crescents 亦預測較差 outcome。

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📉 進展風險評估（Risk Stratification）

International IgAN Prediction Tool

• KDIGO 2025 推薦使用，於 kidney biopsy 當下套用，預測未來 5–7 年發生「eGFR 下降 50% 或 kidney failure（eGFR <15 mL/min/1.73 m²、dialysis 或 transplant）」的風險
• 由 Europe / North America / China / Japan 的 multiethnic cohort 衍生（derivation n=2781）並外部驗證（validation n=1146）
• 另有 modified version：於 biopsy 後 1–2 年套用（納入類似變數但不需 biopsy 資料）
• 輸入變數：age、eGFR、proteinuria、MAP、race/ethnicity、MEST score、use of RASi、use of immunosuppression

⚠️ 硬性但常被忽略的限制：prediction tool 可用來 refine prognosis 與 patient counseling，但 KDIGO 2025 明確指出不可用來做 treatment decision——因為目前沒有足夠證據把「風險預測值」連結到「治療反應」。看到高分不等於該加藥。

表：IgAN 進展風險因子與 HR 一覽——上半為 International IgAN Prediction Tool 納入的變數（含 race/ethnicity 與 MEST 各項），下半為未納入 tool 但有證據的額外因子（persistent microhematuria、hyperuricemia、obesity、tobacco smoking、thrombotic microangiopathy、crescents、C4d staining）。（JAMA 2026 Table 2；PDF p.7）

額外的可調控 / 不可調控風險因子（未納入 prediction tool）

因子	風險估計	可調控？
Proteinuria（最強的單一 predictor，graded association）	HR 1.69 (1.51-1.88) per g/d	✅
Persistent microhematuria（>5 RBC/HPF vs ≤5）	HR 2.84 (1.06-7.3)	部分
Hyperuricemia	RR 2.50 (1.50-6.10)	✅
Obesity（BMI <23 亞洲標準 / <25 WHO 為 reference）	OR 2.43 (1.66-3.55)	✅
Tobacco smoking	HR 1.58 (1.02-2.46)	✅
Thrombotic microangiopathy（histologic）	HR 8.34 (1.66-41.96) ⚠️ 極寬 CI	❌
C4d-positive staining	HR 2.45 (1.30-4.64)	❌

⭐ Proteinuria <0.5 g/d 者的 10 年 kidney failure risk 低至約 5%——這是「把 proteinuria 壓到 <0.5 g/d」作為治療目標的直接依據。

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💊 治療（🆕 KDIGO 2025 更新；2026 新藥到位）

治療目標（KDIGO 2025，明確量化）

• eGFR decline rate <1 mL/min/1.73 m²／年
• Urine protein <0.5 g/day，理想 <0.3 g/day

誰要治療？

KDIGO 2025 的 “highest risk for progression” 定義很單純：proteinuria >0.5 g/d（或 UPCR >0.44 g/g） → 就啟動下列完整流程。

⚠️ 本筆記早期版本曾列一個「低/中/高風險 vs 5 年 ESRD 風險 %」的三層表（eGFR >60 / 30–60 / <30 搭配 proteinuria 分層）。該三層表未見於 KDIGO 2025 或 JAMA 2026 review，來源不明、數字待查證，臨床請以上方 KDIGO 的單一 proteinuria threshold 與 §進展風險評估 的 International IgAN Prediction Tool 為準。（已記錄於 _wiki_meta/contradictions.md）

治療架構：兩條軸線要同時跑

KDIGO 2025 / JAMA 2026 把 IgAN 治療拆成兩組平行的 driver，不是先後順序：

軸線	目標	藥物
A. IgAN-specific drivers of nephron loss	①阻斷 pathogenic IgA / immune-complex 形成 ②阻斷 immune complex 造成的 kidney injury	targeted-release budesonide、BAFF/APRIL inhibitors（試驗中）／systemic glucocorticoids、iptacopan、其他 complement therapeutics（試驗中）
B. Generic response to IgAN-induced nephron loss	降 glomerular hyperfiltration、降 proteinuria 對 tubulointerstitium 的衝擊、控制 BP	lifestyle、ACEi/ARB、sparsentan、SGLT2i、atrasentan

圖：IgAN treatment algorithm 全圖——左欄為 IgAN-specific drivers（budesonide / glucocorticoids / iptacopan），右欄為 generic response（lifestyle、ACEi/ARB、sparsentan、SGLT2i、atrasentan），下方橫列為 cardiovascular risk（statin）、variant forms、secondary IgAN 的處理原則。注意 sparsentan 不可與 ACEi/ARB 併用（它本身已含 RASi 成分）。（JAMA 2026 Fig 3；PDF p.11）

Step 1：全部患者的基礎治療（Behavioral / BP / Lipid）

證據多外推自 general CKD population，非 IgAN 專屬 RCT。(inferred: 因此建議強度以 CKD guideline 為底)

1. Blood pressure 目標 <120/70 mmHg（使用 standardized office BP measurement）
   • ⚠️ 這是相對於舊 <130/80 的更新（KDIGO 2025 / JAMA 2026）；須監測 postural hypotension、electrolyte derangement、acute dip in eGFR
2. RASi（ACEi 或 ARB）為 first-line antihypertensive，用到 maximally tolerated dose
3. Lifestyle：
   • Smoking 與 vaping cessation
   • Dietary sodium <2 g/d（<90 mmol/d）
   • Moderate exercise ≥150 min/week（依 cardiovascular 與 physical tolerance）
   • Weight loss，BMI 目標 18.5–24.9
4. Statin（cardiovascular risk）：
   • ≥50 歲 + CKD 且未透析／未移植：eGFR <60 → 1A；eGFR ≥60 → 1B
   • <50 歲：若有 coronary artery disease、diabetes、prior ischemic stroke，或 estimated 10-y cardiovascular risk >10% → 2A

Step 2：Proteinuria >0.5 g/d 的特異性治療

KDIGO 2025 與近年 FDA 核准帶來四類可降 proteinuria / 改變病程的標靶藥：ERA（sparsentan、atrasentan）、complement抑制（iptacopan）、腸道靶向corticosteroid（Nefecon）、系統性corticosteroid。多為臨床試驗的 interim proteinuria endpoint 取得 accelerated approval，長期 eGFR / kidney-failure outcome 仍在累積。

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🅰️ 軸線 A — 減少 immune-complex 形成 / 免疫媒介的 glomerular injury

表：軸線 A 各藥的 KDIGO 2025 建議、efficacy 數據與 adverse effects——targeted-release budesonide、oral methylprednisolone、mycophenolate mofetil、hydroxychloroquine、iptacopan。含完整 dosing protocol 與 methylprednisolone→prednisone 換算。（JAMA 2026 Table 3，跨 PDF p.8–9 接合）

Targeted-release Budesonide（Nefecon）— KDIGO 2025 建議 2B

• 機轉：靶向 distal ileum 釋放 → 抑制 Peyer patch 內 B cells 的 Gd-IgA1 生產（＝直接打 hit 1）
• Dose：16 mg/d × 9 個月，之後 2 週內 taper
• NefIgArd phase 3 RCT（n=364；eGFR 35–90 mL/min/1.73 m²、proteinuria >1 g/d、已在 optimized supportive care）：
  • 2 年後 eGFR 自 baseline 變化 −6.11 (95% CI −8.04 to −4.11) vs −12.00 (−13.76 to −10.15) mL/min/1.73 m²
  • 2-year total eGFR slope 差異 2.95 (1.67-4.58) mL/min/1.73 m²／年，P<.001
  • Time-weighted mean eGFR over 2 y 差異 5.05 (3.24-7.38) mL/min/1.73 m²，P<.0001
• ⚠️ KDIGO practice point 1.4.3.1：9 個月療程未必帶來 proteinuria reduction 或 eGFR stabilization 的 sustained clinical response
• Adverse effects（budesonide vs control）：peripheral edema 17% vs 4%、hypertension 17% vs 3%、muscle spasms 12% vs 4%、acne 11% vs 1%

Systemic Glucocorticoids — KDIGO 2025 建議 2B（僅在 budesonide 不可得時）

⭐ KDIGO 2025 的順位很明確：targeted-release budesonide 優先；systemic glucocorticoids 只在 budesonide 不可得時使用。

• Reduced-dose methylprednisolone protocol：
  • 0.4 mg/kg/d（max 32 mg/d）× 2 個月，之後每月減 4 mg/d，總療程 6–9 個月
  • 等效 prednisone：0.5 mg/kg/d（max 40 mg/d），2 個月後開始 taper，總計 6–9 個月
  • 換算：methylprednisolone 1 mg ＝ prednisone/prednisolone 1.25 mg
• TESTING trial（n=503）：
  • 原始試驗因治療組 2 例死亡而提早中止，之後以 lower methylprednisolone dose（0.4 mg/kg/d）+ TMP-SMX prophylaxis 的修改 protocol 重啟
  • Mean follow-up 4.2 年：composite（40% eGFR decline、kidney failure、或 death due to kidney disease）74 (28.8%) vs 106 (43.1%)，HR 0.53 (0.39-0.72)，P<.001；absolute annual event rate difference −4.8% (−8.0 to −1.6) 每年
  • Serious adverse events（full-dose 組為主）：severe infection requiring hospitalization 17 (7%) vs 3 (1%)、GI bleeding 3 vs 1、fracture/osteonecrosis 3 vs 0、new-onset diabetes 2 vs 0
• 必配套的預防措施（KDIGO practice point 1.4.3.2）：
  • Antimicrobial prophylaxis against Pneumocystis jirovecii
  • Antiviral prophylaxis 於 hepatitis B carriers
  • Gastroprotection 與 bone protection
• 會放大 glucocorticoid 毒性的病人特徵（practice point 1.4.3.3）：eGFR <30 mL/min/1.73 m²、diabetes/prediabetes、obesity、latent infection（viral hepatitis、tuberculosis）、active peptic ulceration、uncontrolled psychiatric illness、osteoporosis、cataracts

Mycophenolate Mofetil（MMF）— 僅 practice point 1.4.3.4，族群特異

• Chinese patients：在需要 glucocorticoid-sparing 時可考慮
• Non-Chinese patients：證據不足，不支持使用
• Dose：1.5 g/d × 12 個月，之後減量至 0.75–1.0 g/d 維持至少 6 個月
• MAIN trial（n=170）：composite（doubling of serum creatinine、ESKD、或 death from kidney/cardiovascular cause）6 (7.1%) vs 18 (21.2%)（optimized supportive care 組），adjusted HR 0.23 (0.09-0.63)，P=.008
• Serious adverse events 4/85 (4.7%) vs 1/85 (1.2%)；infection 17% vs 11%、GI symptoms 12% vs 0%、transaminases 6% vs 1%

Hydroxychloroquine — 僅 practice point 1.4.3.4，族群特異

• Chinese patients：optimized supportive care 之後仍屬高風險者可考慮
• Non-Chinese patients：證據不足
• Dose 依 eGFR：eGFR >60 → 400 mg/d；45–59 → 300 mg/d；30–44 → 200 mg/d（mL/min/1.73 m²）
• Liu et al 2019（n=60）：6 個月 proteinuria 變化 −48.4% (IQR −64.2 to −30.5) vs +10.0% (IQR −38.7 to 30.6)，P<.001
• 無 serious adverse events；需每年 retinal screening

🆕 Iptacopan（Fabhalta）— oral factor B inhibitor

• 機轉：抑制 alternative complement pathway（＝打 hit 4 之後的 glomerular inflammation）
• Dose：200 mg twice daily
• APPLAUSE-IgAN phase 3 RCT（n=443；interim 分析 250 人）：
  • 36 週 adjusted geometric mean 24-h uPCR 0.56 vs 0.91 g/g，geometric mean ratio 0.62 (95% CI 0.51-0.74)，2-sided P<.001 → 較 placebo 低 38.3% (95% CI 26.0-48.6)
  • URTI 20/222 (9%) vs 16/221 (7.2%)
• 用藥前必須完成 encapsulated organism vaccination：Neisseria meningitidis、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae type B
• ⚠️ 狀態：FDA accelerated approval 已下，但試驗發表在 KDIGO 2025 定稿之後，故僅出現在 guideline 的 §1.6 horizon scanning，未進入 KDIGO 的 management algorithm；2 年 eGFR 結果仍待公布，將決定能否轉為 full approval

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🅱️ 軸線 B — 處理 IgAN-induced nephron loss（generic response）

表：軸線 B 各藥的 KDIGO 2025 建議、efficacy 與注意事項——RASi（含 ramipril/perindopril/losartan/candesartan 的實際劑量範圍）、SGLT2i（DAPA-CKD 與 EMPA-KIDNEY 的 IgAN subgroup）、DEARA sparsentan（PROTECT）、selective ETA antagonist atrasentan（ALIGN）。（JAMA 2026 Table 4；PDF p.10）

RASi（ACEi / ARB）— KDIGO 2025 建議 1B，所有 IgAN 患者

• 用到 maximally tolerated dose：ramipril 2.5–10 mg/d、perindopril 4–16 mg/d、losartan 25–100 mg/d、candesartan 8–32 mg/d
• Cochrane meta-analysis（3 studies, n=199）：vs placebo/no treatment，proteinuria MD −0.71 g/24h (95% CI −1.04 to −0.39)；vs symptomatic treatment（3 studies, n=168）MD −1.16 (−1.52 to −0.81)
• Creatinine clearance（2 studies, n=127）：MD +23.26 mL/min (10.40-36.12)
• ⚠️ 但 remission、kidney failure、doubling of serum creatinine 均無顯著組間差異——RASi 的 IgAN 專屬 hard-outcome 證據其實不強（inferred: 這也是為何近年重心轉向 ERA / SGLT2i / 標靶藥）
• Contraindication（practice point 1.4.4.2）：low blood pressure、bilateral renal artery stenosis、hyperkalemia
• Adverse effects：hyperkalemia、acute dip in eGFR、cough（ACEi）、angioedema

SGLT2i — KDIGO 2025 建議 2B（proteinuria >0.5 g/d）

• Dose：dapagliflozin 10 mg/d 或 empagliflozin 10 mg/d
• ⚠️ 目前沒有 IgAN 專屬 RCT，證據來自 2 個 CKD trial 的 post hoc IgAN subgroup：
  • DAPA-CKD IgAN subgroup（n=270）：primary composite（≥50% eGFR decline、kidney failure、或 kidney/cardiovascular death）6 (4%) vs 20 (15%)，HR 0.29 (95% CI 0.12-0.73)，P=.005
  • EMPA-KIDNEY IgAN subgroup（n=817）：composite 51/413 (12.3%) vs 67/404 (16.6%)，HR 0.67 (0.46-0.97)；eGFR decline −2.33 vs −4.12 mL/min/1.73 m²／年（absolute difference 1.78, 1.13-2.44）
• ⚠️ Uncertainty：DAPA-CKD 與 EMPA-KIDNEY 的族群年紀較大、eGFR 較低，因此年輕且 eGFR >60 的 IgAN 是否同樣獲益仍不確定；與 immunomodulatory / immunosuppressive therapy 併用的安全性 unproven
• Adverse effects：urinary tract 與 mycotic genital infection、acute dip in eGFR

🆕 Sparsentan — DEARA（dual endothelin & angiotensin receptor antagonist），KDIGO 2025 建議 2B

（詳見下方 §Sparsentan 專節）

🆕 Atrasentan — selective endothelin A receptor antagonist

• Dose：0.75 mg/d；可作為 sparsentan 的替代
• ALIGN phase 3 RCT（n=340；interim 分析 270 人）：36 週 mean uPCR reduction −38.1% (95% CI −43.9 to −31.7) vs −3.1% (−12.4 to 7.3)；uPCR 自 1450 → 882 mg/g（placebo 1484 → 1375 mg/g）
• Adverse events：anemia 11/169 (6.5%) vs 2/170 (1.2%)
• ⚠️ 狀態：試驗發表於 KDIGO 2025 定稿之後，FDA accelerated approval 已下但尚未納入 KDIGO guideline；2 年 eGFR 結果待公布

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🆕 Sparsentan（Filspari）— KDIGO 2025 建議（2B）

• Dual endothelin & angiotensin receptor antagonist（DEARA）：單一分子同時拮抗 AT1 receptor 與 endothelin-A receptor
• Dose：400 mg/d（自 200 mg/d 起，14 天後視耐受度上調）
• FDA 2024 年完全核准（先 2023 accelerated approval）
• PROTECT phase 3 RCT（n=406，vs irbesartan 300 mg/d）：
  • 36 週 proteinuria reduction −46.9% (95% CI −53.4 to −39.5) vs −5.9% (−17.9 to 7.9)
  • 110 週：proteinuria 降 43% vs 4%，geometric least-squares mean ratio 0.60 (0.50-0.72)
  • eGFR slope（week 6→110）−2.7 vs −3.8 mL/min/1.73 m²／年，difference 1.1 (0.1-2.1)，P=.04
  • Total eGFR slope to 110 wk：−2.9 vs −3.9，difference 1.0 (−0.03 to 1.94)，P=.06（未達顯著）
• ⚠️ KDIGO 2025 關鍵警語：sparsentan 不可與 ACEi/ARB 併用，必須「取代」RASi——因為它本身已含 angiotensin II antagonist + endothelin antagonist
• 副作用：dizziness 15% vs 6%、hypotension 13% vs 4%；另有 hepatotoxicity（需監測 LFTs，REMS）、teratogenicity、fluid retention；其餘同 RASi
• PROTECT 中 treatment-related adverse events 無顯著組間差異

📋 新藥法規與 guideline 狀態一覽

藥物	機轉	FDA 狀態	KDIGO 2025 狀態	可否與 RASi 併用
Targeted-release budesonide	Gut-targeted corticosteroid（hit 1）	2021 accelerated → 2023 full；適應症 UPCR ≥1.5 g/g	建議 2B（軸線 A 首選）	✅
Systemic glucocorticoids	廣泛 immunosuppression	—	建議 2B（僅 budesonide 不可得時）	✅
Sparsentan	DEARA	2023 accelerated → 2024 full	建議 2B	❌ 必須取代 RASi
SGLT2i	↓hyperfiltration	已有 CKD 適應症	建議 2B	✅
Iptacopan	Oral factor B inhibitor	2024-08 accelerated approval	❌ 僅列於 §1.6 horizon scanning，未入 algorithm	✅
Atrasentan	Selective ETA antagonist	2025-04 accelerated approval；適應症 biopsy-proven IgAN、UPCR ≥1 g/d、eGFR ≥30、已用最大耐受 RASi	❌ 試驗發表於 guideline 定稿後，未納入	✅
MMF / hydroxychloroquine	Immunomodulation	—	僅 practice point，限 Chinese patients	✅

特殊情況

• Variant forms of primary IgAN（IgAN with nephrotic syndrome、IgAN with AKI、IgAN with RPGN）：KDIGO 2025 有獨立的 treatment recommendation（詳見 guideline eTable 5）
  • RPGN + crescentic IgAN：pulse steroids ± cyclophosphamide（急症治療，同其他 RPGN）
• Secondary IgAN：治療 underlying disease + 一般 CKD management（lifestyle、BP control、ACEi/ARB ± SGLT2i），不套用 primary IgAN 的標靶流程
• IgAV（HSP）nephritis：輕度 → 支持治療；中重度 → steroids ± immunosuppression（同 IgAN）

⚠️ 目前無解的臨床問題（JAMA 2026 明列）

1. 沒有 head-to-head trial：budesonide、sparsentan、iptacopan、atrasentan 之間的相對療效與使用順序完全未知
2. 合併使用（combination）是否合理、如何組合，目前不清楚
3. 療程長度與是否需要 repeat course 均未確立
4. 被排除於試驗之外因而缺乏證據的族群：children/adolescents、kidney transplant 患者、eGFR <30 mL/min/1.73 m²、proteinuria 0.75–1.0 g/d、懷孕或計畫懷孕者
5. 可近性與費用：新藥在許多國家不可得或無法負擔

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📈 預後

Kidney outcome

• ⚠️ 重大更新：JAMA 2026 review 引 UK RaDaR national registry（n=2299 biopsy-proven adults）——超過一半的 primary IgAN 患者在診斷後 20 年內發生 kidney failure；50% 達到 composite（death、kidney failure、或 eGFR <15 mL/min/1.73 m²）的中位時間為 診斷後 10.8 年 (IQR 10.0-12.0)，中位年齡 49 歲
  • 本筆記舊版寫「20–30% 在 20 年內進展至 ESRD」（引用格式可疑、已標待查證）→ 以 RaDaR 的 >50% 為準；已記錄於 _wiki_meta/contradictions.md
  • 另有 up to 50% 在診斷後 10 年內發生 kidney failure 的估計（JAMA abstract）
• Southern California integrated health system（n=655 biopsy-proven adults）：27% (179/655) 發生 kidney failure，median 2.6 年 (IQR 0.6-5.7)，median age 48.8 歲
• eGFR decline rate → 10 年 kidney failure risk（診斷年齡 30–39 歲者，RaDaR）：

eGFR decline	10 年內發生 kidney failure 的比例
3 mL/min/1.73 m²／年	100%
2 mL/min/1.73 m²／年	80%
1 mL/min/1.73 m²／年	38%
0.5 mL/min/1.73 m²／年	19%

⭐ 這張表就是 KDIGO 「把 eGFR decline 壓到 <1 mL/min/1.73 m²／年」 這個治療目標的量化來源——差 0.5 vs 1 vs 2 mL/min/年，10 年結局是 19% vs 38% vs 80%。

• Proteinuria <0.5 g/d 者：10 年 kidney failure risk 低至約 5%

最重要的不良預後指標

1. Proteinuria（最強的單一 predictor，且為 graded association）——持續 >1 g/d 風險顯著
2. eGFR 下降速率
3. Hypertension（MAP）
4. Oxford MEST-C：T1/T2 最強（T2 HR 3.04），其次 crescents（C1/C2）、M1

Mortality

• Swedish population-based cohort（n=3622 IgAN vs 18 041 matched controls）：IgAN 者 death risk 增加 1.53 倍，absolute excess mortality 3.2 per 1000 person-years，median life expectancy 縮短 6 年

Kidney Transplant 後的 IgAN recurrence

• 多數 IgAN 導致 kidney failure 者仍建議 kidney transplant，但 IgAN 會在 transplanted kidney 復發
• Europe / North America / South America 的 multicenter cohort：cumulative incidence of recurrence 10 年 19% (95% CI 12%-26%)、15 年 23% (14%-34%)
• Recurrence → graft failure HR 3.69 (95% CI 2.04-6.66)
• 10 年 death-censored graft survival：有 recurrence 76% vs 無 recurrence 89%

其他

• 台灣/亞洲患者：因 school urinary screening 抓到較早期病例，cohort 預後看似較佳（lead-time / selection 效應，非族群本身較良性）(inferred)
• IgAV 成人：腎預後較兒童差（需積極治療）

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⚠️ Clinical Pearls

1. URI 後 1–3 天 gross hematuria → IgAN 直到證明相反：synpharyngitic hematuria（同步發作）高度特異，不同於 PSGN（潛伏期 1–3 週）。

2. 🆕 IgAN 進入「標靶治療」時代：除 sparsentan（dual ERA/ARB）外，2024–2025 又有兩個新機轉藥 FDA 核准——iptacopan（Fabhalta，口服 factor B / alternative complement 抑制，2024-08） 與 atrasentan（Vanrafia，選擇性 ETA 拮抗，2025-04），皆以 interim proteinuria endpoint 取得 accelerated approval。⚠️ 但要注意這兩者的試驗發表於 KDIGO 2025 定稿之後，因此並未納入 KDIGO 的 management algorithm（iptacopan 僅列於 §1.6 horizon scanning）——真正被 KDIGO 2025 建議（2B）的是 targeted-release budesonide、systemic glucocorticoids、sparsentan、SGLT2i。用藥組合上：sparsentan 須取代（不可併用）RASi，atrasentan / iptacopan 則可與 RASi、SGLT2i 併用。

3. C3 正常是 IgAN 的特點：IgAN 中 complement C3/C4 通常正常（≠ MPGN/PSGN/SLE complement↓），若 C3 明顯↓ 要考慮其他診斷。

4. SGLT-2i 是必加的基礎用藥：ACR ≥200 mg/g 的 IgAN 患者都應加 SGLT-2i（EMPA-KIDNEY、DAPA-CKD 的 IgAN subgroup 顯示腎保護效果）。⚠️ 但要知道這是 post hoc subgroup、且 trial 族群年紀較大 eGFR 較低——年輕且 eGFR >60 者的獲益仍不確定。

5. IgAN 確診需要 renal biopsy：臨床表現可高度懷疑，但 definitive diagnosis 仍需 bx（IgA dominant mesangial deposits on IF）。

6. ⭐ 「0.5 g/d」一個數字通三處：proteinuria ≥0.5 g/d（≈UPCR 0.44 g/g）同時是 kidney biopsy 的門檻、啟動 IgAN-specific 治療的門檻、以及治療目標（壓到 <0.5，理想 <0.3）。搭配另一個數字 eGFR decline <1 mL/min/1.73 m²／年，就是 KDIGO 2025 的兩個核心 target。

7. ⚠️ Primary IgAN 是 diagnosis of exclusion，不是「biopsy 看到 IgA 就結案」：IgAV、secondary IgAN（cirrhosis、IBD、celiac、HBV/HCV/HIV、psoriasis、axial spondyloarthritis…）、IgA-dominant infection-related GN（尤其 S aureus）在 histology 上可以完全無法區分——biopsy 報告出來之後，必須回頭做一次 clinical reassessment（找 purpura、active infection、associated disease）。

8. 🆕 BP 目標已降到 <120/70 mmHg（standardized office BP measurement），非舊版的 <130/80；但要監測 postural hypotension、electrolyte derangement 與 acute dip in eGFR。

9. International IgAN Prediction Tool 只能用來 counseling，不能用來決定治療：KDIGO 2025 明講證據不足以把風險預測連結到治療反應。同理，MEST-C 雖然必報（biopsy ≥8 glomeruli），主要價值也在 prognosis。

10. 新藥雖多，但沒有 head-to-head 資料：budesonide / sparsentan / iptacopan / atrasentan 的相對療效、使用順序、能否併用、療程長度全部未知；且 iptacopan 與 atrasentan 尚未進入 KDIGO 2025 algorithm（試驗發表在 guideline 定稿之後）。

11. 一個容易漏的族群限制：MMF 與 hydroxychloroquine 的 KDIGO practice point 僅適用 Chinese patients，non-Chinese patients 明確標示「證據不足」。

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🔗 相關筆記

• Glomerular Disease 總覽
• ANCA-associated GN
• HSP）
• Urinalysis（hematuria workup）
• statin 的共通基礎）
• Post-infectious GN（vs IgA-dominant infection-related GN）
• Dialysis & Transplant（IgAN 移植後復發）

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📚 Key References

類型	標題	期刊	年份
⭐ Review	Stoneman S, Teh JW, O’Shaughnessy MM. IgA Nephropathy in Adults: A Review.	JAMA 2026;335(9):799-813. DOI（PMID 待查證：本次環境無 PubMed MCP）	2026
PM	Pocket Medicine 9th Ed. — Glomerular Disease	MGH	2026
🆕 Guideline	KDIGO 2025 Clinical Practice Guideline for IgAN & IgAV	Kidney Int	2025
RCT	TESTING: reduced-dose methylprednisolone vs placebo（n=503）	見 JAMA 2026 review ref 61（PMID 待查證）	—
RCT	MAIN: mycophenolate mofetil（n=170，Chinese patients）	見 JAMA 2026 review ref 62（PMID 待查證）	—
RCT	Liu et al: hydroxychloroquine（n=60，Chinese patients）	見 JAMA 2026 review ref 63	2019
Post hoc	DAPA-CKD IgAN subgroup（n=270）／EMPA-KIDNEY IgAN subgroup（n=817）	見 JAMA 2026 review ref 66-67（PMID 待查證）	—
Registry	RaDaR（UK，n=2299 biopsy-proven adults）— kidney survival	見 JAMA 2026 review ref 4（PMID 待查證）	—
🆕 RCT	PROTECT interim: sparsentan vs irbesartan（36 wk）	Lancet 2023;401:1584. PMID: 37015244	2023
🆕 RCT	PROTECT 2-yr final: sparsentan vs irbesartan	Lancet 2023;402:2077-2090. PMID: 37931634	2023
🆕 RCT	APPLAUSE-IgAN: iptacopan vs placebo	N Engl J Med 2025;392:531-543. PMID: 39453772	2025
🆕 RCT	ALIGN: atrasentan vs placebo	N Engl J Med 2025;392:544-554. PMID: 39460694	2025
RCT	NefIgArd: targeted-release budesonide（Nefecon）	Lancet 2023;402:859-870. PMID: 37591292	2023

📎 PubMed-derived 引用（APPLAUSE-IgAN DOI；ALIGN DOI；PROTECT 2-yr DOI；PROTECT interim DOI；NefIgArd DOI）。

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本筆記僅供學習參考，臨床決策請依最新指引及 attending 意見為準。

筆記建立：2026-05-02 ｜ 最後更新：2026-08-13（整合 JAMA 2026 review：4-hit pathophysiology、diagnostic/biopsy algorithm、MEST-C cutoff、International IgAN Prediction Tool、KDIGO 2025 完整 treatment table 與 dosing、RaDaR 預後數據、transplant recurrence；嵌入 7 張原文 figure/table）｜ 來源：Pocket Medicine 9th Ed. + KDIGO 2025 + JAMA 2026;335:799-813