Scleroderma (SSc) & Mixed CTD Overview

⚡ 資料更新至：2026-07-29（整合 Harrison 22e Ch.372、UpToDate diagnosis/treatment 2026、EULAR SSc 2023 update、2026 ERS/EULAR CTD-ILD、BSR 2024、SENSCIS / SLS-II / focuSSced、Pocket Medicine 9th Ed.）

分類： Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR) 最後更新： 2026-07-29 關鍵指引： EULAR SSc Treatment 2023 update（Ann Rheum Dis 2025）; 2026 ERS/EULAR CTD-ILD（SSc-ILD 核心）; BSR SSc 2024; 2013 ACR/EULAR SSc Classification Criteria

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一、Systemic Sclerosis (SSc)

流行病學（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

• 發病高峰：30–50 歲；女：男 = 4:1
• 非洲裔美國人發病更早、更嚴重
• 年incidence：＜6/100,000；lcSSc 約為 dcSSc 的 2 倍
• 病理機制：endothelial injury（vasculopathy）+ autoimmunity + fibroblast 功能異常 → fibrosis

分類

類型	皮膚受累	antibody	臟器受累
Limited SSc（lcSSc）	digits/hands/face/legs（distal）	Anti-Centromere（ACA）；Anti-Th/To	PAH 風險高；CREST syndrome
Diffuse SSc（dcSSc）	trunk/proximal（廣泛）	Anti-Topoisomerase-I（Anti-Scl-70）	ILD、renal crisis 風險高
SSc sine scleroderma	無 skin involvement（罕見）	—	visceral involvement

Disease course：subset × time

• Early dcSSc 常由 puffy hands / nonpitting edema、pruritus、快速 skin progression 起始；前 3–5 年是 ILD、myocarditis/pericardial disease 與 SRC 的高風險窗。之後新發嚴重 visceral involvement 機率下降，但既有 fibrosis 仍可進展。
• lcSSc 不是「良性」SSc：Raynaud 常早於 skin thickening 多年，digital ischemia、calcinosis 與 telangiectasia 可逐漸加重；PAH、GI dysmotility 與部分 ILD 常在較晚期出現。
• SSc sine scleroderma 約可占臨床 SSc 的 10%，organ pattern 與 lcSSc 相近；沒有 skin induration 不代表沒有 ILD、PAH、esophageal dysmotility 或 SRC。（Ssc1.pdf pp.2–4, 13–14）

圖：dcSSc 與 lcSSc 的 early/late natural history（UpToDate Table 1；Ssc1.pdf p.28）。此表描述典型 trajectory，不可取代個別 organ screening。

CREST syndrome（lcSSc的5徵）：

• Calcinosis（皮下鈣化）
• Raynaud’s phenomenon（雷諾氏現象）
• Esophageal dysmotility（食道蠕動異常）
• Sclerodactyly（手指硬皮）
• Telangiectasias（毛細血管擴張）

病理

• Fibroblast 活化 → 過度 collagen deposition（Fibrosis）
• Vasculopathy：endothelial injury → Raynaud’s、telangiectasia、renal crisis
• Immune activation：B/T cell、各種 autoantibody

圖：SSc multiorgan involvement；紅字偏 dcSSc、藍字偏 lcSSc、黑字兩者皆常見（Harrison 22e Fig. 372-1；Chapter 372 PDF p.1）。

臨床表現

Raynaud’s Phenomenon（雷諾氏現象）

• 通常是 SSc 首發症狀（多年前即出現）
• 三相變色：蒼白（White）→ 發紺（Blue）→ 潮紅（Red）
• Primary Raynaud’s：無潛在疾病；Secondary Raynaud’s：SSc/SLE/RA 等
• 診斷鑑別：Nailfold capillaroscopy（甲週毛細管鏡）→ capillary dilation/avascular area = SSc

Skin 表現

• Early edematous phase：puffy fingers / nonpitting hand edema、erythema 與 intense pruritus 可早於明顯 induration；若合併 Raynaud、ANA(+) 或 abnormal nailfold capillaroscopy，應視為 very-early SSc red flag。
• Sclerodactyly（手指硬化縮緊）
• Skin thickening（皮膚增厚、失去可捏起）
• Telangiectasias（毛細血管擴張，嘴唇/臉/手掌）
• Calcinosis cutis（皮下鈣化，手指）
• 其他：salt-and-pepper dyspigmentation、xerosis、appendicular hair loss、digital pitting scars、DIP/PIP 外側因 microtrauma 形成的 ulcer、acro-osteolysis
• Facial involvement：「Mask face」（表情減少）

Digital tip ischemic ulcer vs traumatic ulcer

指尖/近 nailbed 的 ulcer 或 pitting scar 支持 SSc vasculopathy；DIP/PIP dorsal surface 的 ulcer 常是緊繃、avascular skin 受反覆 microtrauma 所致，兩者的 mechanism 與處置重點不同。（Ssc1.pdf pp.4, 9）

重要 organ involvement

ILD（Interstitial Lung Disease）：

• dcSSc 的主要死亡原因
• 最常見：NSIP（Non-specific Interstitial Pneumonia）
• 症狀：exertional dyspnea、Velcro crackles（Bibasilar）
• PFT：Restrictive pattern（FVC↓, DLCO↓↓）
• HRCT 首選
• screening（2026 ERS/EULAR CTD-ILD guideline）：所有 SSc 病人建議 baseline HRCT + PFT（含 DLCO）——不再侷限 dcSSc；SSc-ILD 為此指引的核心對象，明確建議 HRCT screening 及以 PFT（FVC/DLCO）+ 症狀 + HRCT 監測進展。treatment 主軸見下方治療表（nintedanib ± MMF、MMF、rituximab、tocilizumab）。詳見 CTD-ILD 總覽（Antoniou KM et al. Eur Respir J 2026;67(1):2402533. PMID 40907995）。

PAH（Pulmonary Arterial Hypertension）：

• lcSSc（Anti-Centromere+）特別高風險
• 每年 TTE screening（RV systolic pressure）
• 若懷疑→ right heart catheterization 確診（Gold standard）

GI 受累：

• esophagus（最常見，90%）：Dysmotility、GERD
• Watermelon stomach（GAVE）：胃竇血管擴張症 → chronic GI bleeding/iron deficiency anemia；治療以**endoscopic 電燒（APC / endoscopic thermal ablation）**為主，反覆者可考慮 radiofrequency ablation
• small bowel：蠕動差 → bacterial overgrowth（SIBO）→ diarrhea/malabsorption（輪替 antibiotics 如 rifaximin / metronidazole）

Scleroderma Renal Crisis, SRC：

• dcSSc 最嚴重且急性
• 突然 malignant hypertension + Kidney Disease (CKD & AKI) + microangiopathic hemolytic anemia（MAHA）
• 治療：short-acting ACEI（captopril 首選）立刻使用——captopril 6.25–12.5 mg 起始，每數小時 titrate（每次 +12.5–25 mg），目標數日內血壓正常化；血壓控制後改 long-acting ACEI 維持。即使已 AKI/上 dialysis 仍應續用（可促 renal function 恢復）。
• Glucocorticoids 是 SRC 誘因：classic observational threshold 為 prednisone ≥15 mg/day；BSR 2024 對 >10 mg/day 即建議特別謹慎並盡量最小化。

Cardiac：primary myocardial fibrosis、myocarditis、pericarditis/pericardial effusion、diastolic dysfunction/cardiomyopathy、conduction abnormality 與 arrhythmia。無痛但 progressive dyspnea/edema 仍要考慮 large pericardial effusion；palpitation/syncope、troponin↑ 或 new ventricular dysfunction 需進一步 cardiac MRI / rhythm monitoring。（Ssc1.pdf pp.6–7；Ssc2.pdf pp.10–11）

Musculoskeletal：

• arthralgia、myalgia、joint contracture 與 tendon friction rubs 常見；tendon friction rubs + rapidly progressive skin disease 是 aggressive dcSSc / early visceral involvement 的警訊。
• erosive small-joint polyarthritis 或 anti-CCP(+) 要考慮 RA overlap；proximal weakness / CK↑ 則評估 inflammatory myopathy overlap（常見 anti-PM/Scl、anti-Ku、anti-U3-RNP）。

診斷（2013 ACR/EULAR 分類標準）

Classification ≠ clinical diagnosis

2013 ACR/EULAR criteria 是 research classification tool；≥9 分可分類為 definite SSc，但 very-early SSc 可能未達門檻，而符合分數者仍可能有更好的 alternative diagnosis。skin thickening 延伸至 MCP proximal 本身即 9 分；同一 category 只取最高分。（Ssc1.pdf pp.14–15；van den Hoogen et al. PMID: 24092682）

表：2013 ACR/EULAR SSc classification criteria，含 exclusions 與 scoring footnote（UpToDate Table 6A；Ssc1.pdf p.42）。

Very Early Diagnosis of Systemic Sclerosis（VEDOSS）red flags：

• Raynaud phenomenon + puffy/swollen digits/hands + ANA(+)
• 再找 SSc-specific autoantibody 與 scleroderma-pattern nailfold capillaroscopy；這組合高度提示進展風險，但 VEDOSS 不是「已確診 SSc」的同義詞。（Ssc1.pdf p.15）

SSc sine scleroderma 的實務判斷：排除其他 autoimmune rheumatic disease 後，需有 peripheral vasculopathy（Raynaud、digital pitting/ulcer/gangrene 或 abnormal nailfold capillary）+ ANA speckled/nucleolar pattern，並合併至少一項 characteristic visceral feature（ILD、isolated PAH、typical esophageal hypomotility 或 SRC-compatible kidney failure）。（Ssc1.pdf p.13）

Initial workup：

• CBC/differential、serum creatinine、urinalysis with sediment、CK
• ANA by immunofluorescence + anti-topoisomerase I、anti-centromere、anti-RNA polymerase III；依 phenotype 加 anti-Th/To、anti-U3-RNP、anti-PM/Scl、anti-Ku、anti-U1-RNP / anti-U11-U12 RNP
• baseline PFT（含 DLCO）、HRCT、TTE；GI testing 依 symptom
• skin biopsy 不是 routine diagnostic test；只在需區分 eosinophilic fasciitis、scleredema 或 scleromyxedema 等 mimic 時考慮。（Ssc1.pdf pp.9–12）

Scleroderma mimics

Mimic	支持 mimic 的 clues	與典型 SSc 的區別
Morphea / localized scleroderma	localized plaque/linear lesion	無 Raynaud、nailfold microangiopathy、SSc-specific autoantibody 或 visceral SSc
Eosinophilic fasciitis	symmetric limb induration、peau d’orange / groove sign、transient eosinophilia；full-thickness fascia biopsy	hands/feet 通常 spared，Raynaud 與 SSc autoantibody 通常無
Scleredema diabeticorum / Buschke	posterior neck、shoulder、upper back 對稱 thickening；DM 或 infection association	fingers spared，無 Raynaud/nailfold change
Scleromyxedema	waxy papules + induration、monoclonal protein（常 IgG-λ）	mucin deposition；考慮 plasma-cell disorder / AL amyloidosis
Diabetic cheiroarthropathy	long-standing DM、waxy dorsal finger skin、limited joint mobility	無 Raynaud、digital ischemia、calcinosis 或 autoantibody
Nephrogenic systemic fibrosis	advanced kidney failure + prior gadolinium exposure	hands/feet pattern、history 與 biopsy 幫助區分
Chronic GVHD	allogeneic transplant history、sclerodermoid skin	Raynaud 通常無；biopsy 可協助
Drug/exposure related	bleomycin/docetaxel、vinyl chloride、organic solvent、vibration tool 等	明確 exposure；需整合 distribution、serology 與 organ pattern

其他包括 hypothyroid myxedema、amyloidosis、stiff skin syndrome、pachydermoperiostosis 與 paraneoplastic scleroderma-like syndrome。（Harrison 22e Table 372-2；Chapter 372 PDF p.3；Ssc1.pdf pp.15–18）

Autoantibody 詳述（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

• Anti-Scl-70（anti-topoisomerase I）：dcSSc；ILD 風險↑
• Anti-centromere：lcSSc；嚴重 digital ischemia 及 PAH 風險↑
• Anti-RNA Pol III：dcSSc；renal crisis 風險↑；合併 malignancy
• ANA（>90%）、RF（30%）、anti-U1-RNP（overlap syndrome）
• 其他：anti-Th/To（lcSSc）、U3-RNP（PAH、myositis）、PmScl（myositis-SSc overlap）

ANA 約 95% 陽性；anti-topoisomerase I、anti-centromere、anti-RNA polymerase III 高度 specific 但 sensitivity 僅中等，陰性不能排除 SSc。三者通常 mutually exclusive；ANA(-) 時應重新檢視其他 fibrosing mimic。（Ssc1.pdf pp.10–11）

表：主要 SSc-specific / overlap autoantibody 的 ANA pattern、subset 與 organ association（Harrison 22e Table 372-4；Chapter 372 PDF p.11）。表內 association 用於 risk stratification，不可單獨作 diagnosis。

基礎評估與追蹤（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

基礎評估：

• BUN/Cr + UA（proteinuria）
• PFTs（spirometry、lung volumes、DLCO）
• High-resolution chest CT（HRCT）—— 所有 SSc 皆建議 baseline（2026 ERS/EULAR CTD-ILD；不再限 dcSSc）
• TTE（RVSP 評估 PAH）
• RHC（若 RVSP↑或懷疑 PAH）
• baseline ECG + TTE（±cardiac MRI）評估 cardiac involvement（見下方 cardiac 監測）

PAH screening演算法（DETECT / ESC-ERS）：

• 對 SSc（病程 >3 年、DLCO <60% 的族群風險最高）採兩步驟 DETECT algorithm：
  • Step 1（non-cardiac）：FVC%/DLCO% 比值 ↑、telangiectasia、anti-centromere 陽性、serum NT-proBNP↑、serum urate↑、ECG right axis deviation → 加權評分決定是否進入 echo。
  • Step 2（echo）：right atrial area、TR jet velocity → 決定是否轉介 RHC（right heart catheterization = 確診 gold standard，mPAP >20 mmHg + PVR >2 WU + PAWP ≤15 mmHg）。
• 無法算 DETECT 時，ESC/ERS 建議每年 TTE + PFT（DLCO）+ NT-proBNP screening；DLCO 不成比例下降、FVC/DLCO 比值升高是 pulmonary vascular disease（PAH）重要線索。

追蹤：

• Modified Rodnan Skin Score
• PFTs：前一年每 3–6 個月；穩定後延長間隔
• 動態 SpO₂：每 3–12 個月
• HRCT；NTproBNP
• 密切監測血壓（HTN 可能是 SRC 的早期警訊）
• BSR 2024 建議 specialist clinic annual review，至少整合 lung function 與 echocardiography；實際頻率依 disease duration、autoantibody、既有 organ involvement 與變化速度個別化。
• SRC home BP safety net：教育 early dcSSc、rapid skin progression/tendon friction rubs、anti-RNA polymerase III(+) 病人 daily home BP；其他 SSc 可至少每週 2 次。相較個人 baseline，SBP↑ ≥15 mmHg 或 DBP↑ ≥10 mmHg、或新發 headache/visual symptom/dyspnea/oliguria 時立即評估 serum creatinine、CBC/platelet、hemolysis labs 與 urinalysis。（Ssc2.pdf pp.14–15；BSR 2024）

輪訓重點補充

① Cardiac involvement 監測：SSc cardiac involvement（primary myocardial fibrosis、conduction abnormality、myocarditis、pericardial）常隱匿卻預後差 →

• baseline ECG + TTE（每位 SSc）；
• 有症狀、conduction abnormality、troponin/NT-proBNP 異常、或懷疑 myocardial involvement → cardiac MRI（LGE / T1-T2 mapping 偵測 fibrosis 與 inflammation）；
• 定期評估 arrhythmia（必要時 Holter）。

② Nailfold capillaroscopy 三期（scleroderma pattern）：床邊/門診用 nailfold capillaroscopy 分辨 primary vs secondary Raynaud，並分期評估 microvascular disease 嚴重度——

• Early：少數擴張 giant capillaries、少量 hemorrhage，vascular architecture 大致保留；
• Active：多量 giant capillaries + 頻繁 microhaemorrhage + 中度 capillary loss；
• Late：明顯 capillary loss/avascular area + neovascularization/樹叢狀（bushy）異常構型、結構紊亂。
• 進期與 organ involvement（ILD、PAH、digital ulcer）相關，可作預後線索。

③ SRC 高危族群 → 每次就診量血壓（前移提醒）：

• 高危 = dcSSc 且病程早期（<4 年）、anti-RNA polymerase III 陽性、rapid skin progression / tendon friction rubs、近期使用 corticosteroid（classic risk ≥15 mg/day prednisone；BSR 2024 對 >10 mg/day 即警示）；
• 這些病人每次門診/居家自量血壓，教育其新發 headache/blurred vision/血壓飆高時立即就醫；
• SRC 為治療用 ACEI（captopril）立即介入之急症，不用 ACEI 預防（見下 SRC 治療）。

治療（EULAR SSc 2023 update）

EULAR SSc 2023 update（Del Galdo F et al. Ann Rheum Dis 2025;84:29；PMID 39874231）核心新增：首度納入針對 SSc skin fibrosis 與 ILD 的標靶/biologic 治療——

• Skin fibrosis：MMF、rituximab（證據等級最高，橫跨 skin 與 lung）、tocilizumab（skin 與 lung 皆新增）。
• SSc-ILD：nintedanib（單用或合併 MMF）、MMF、rituximab、tocilizumab。
• 新發 PAH：建議一線組合治療（combination therapy）。

Organ-based hierarchy：先治會造成 irreversible organ damage 的 phenotype。合併 ILD、myocarditis、inflammatory myopathy 或 severe inflammatory arthritis 時，systemic therapy 由最嚴重 organ 決定；單純 progressive skin disease 才以 skin-directed regimen 為主。早期辨識、risk stratification、serial organ screening 與 multidisciplinary care，比追求一個「全身通用」drug 更重要。（Ssc2.pdf pp.2–4；Harrison 22e Table 372-7）

受累器官	治療（含具體劑量）
Raynaud’s	一線 long-acting CCB：nifedipine ER 30–60 mg/day（可分次，最高約 120 mg/day）或 amlodipine 5–10 mg/day；次選/重症 PDE5i（sildenafil 20 mg TID 或 tadalafil）；嚴重/反覆 → IV iloprost（prostacyclin analog）0.5–2 ng/kg/min 連續輸注數日；ERA bosentan（亦見 digital ulcer）
Digital ulcers	Bosentan（ERA）62.5 mg BID ×4 週 → 125 mg BID（預防新潰瘍）；PDE5i（sildenafil/tadalafil）；急性缺血 IV iloprost
Skin fibrosis	MMF（目標 1.5 g BID＝3 g/day，由 1 g/day 漸增以耐受）；Rituximab（證據最強，常用 1 g ×2 劑間隔 2 週，每 6 個月再評估）；Tocilizumab 162 mg SC weekly（2023 update 新增）；MTX（skin 為主、無顯著 visceral involvement 時可考慮）
ILD	MMF（目標 3 g/day）、Nintedanib 150 mg PO BID（單用或＋MMF；不耐受可減 100 mg BID）、Rituximab、Tocilizumab 162 mg SC weekly（2023 update 提升證據等級）；難治可考慮 cyclophosphamide（SLS-II 比較對象，oral 目標 2 mg/kg/day，因毒性現多由 MMF 取代）
PAH	一線組合治療（ERA + PDE5i；高危加 prostacyclin pathway，如 IV epoprostenol / SC treprostinil）
GI dysmotility	**PPI（高劑量，如 omeprazole 40 mg/day）**控 GERD；prokinetic（metoclopramide / domperidone）；SIBO → 輪替 antibiotics（如 rifaximin / metronidazole）
SRC（renal crisis）	short-acting ACEI 立刻開始：captopril 6.25–12.5 mg 起始，每數小時 titrate（每次加 12.5–25 mg）目標數日內血壓正常化；血壓控後改 long-acting ACEI 維持；必要時 dialysis（部分可恢復後脫離）。⚠️ 為治療用、不用於預防；避免高劑量 corticosteroid

Nintedanib（2019 FDA for SSc-ILD）：SENSCIS trial → 150 mg BID 顯著減緩 FVC 年下降率（−52.4 vs −93.3 mL/yr，diff 41 mL/yr；PMID 31112379）。最常見副作用 diarrhea（~76%）。 MMF（SLS-II）：mycophenolate（目標 1.5 g BID ×24 個月）對 SSc-ILD 與 cyclophosphamide（2 mg/kg/day PO ×12 個月）lung function 改善相當，但耐受性佳、毒性（leukopenia/thrombocytopenia）更少（PMID 27469583）→ 現多以 MMF 為起始。 Tocilizumab（focuSSced）：162 mg SC weekly；phase 3 主要終點（mRSS skin）未達，但次要終點顯示可保留 FVC（早期 SSc-ILD＋acute-phase reactants 升高者）；2021 FDA 核准 SSc-ILD，2023 EULAR 提升為 skin 與 lung 的建議用藥（PMID 32866440）。

治療補充細節（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

• 最小化 corticosteroid 劑量以降低 renal crisis 風險（classic risk association ≥15 mg/day prednisone；BSR 2024 建議 >10 mg/day 即 caution）
• ILD 早期：可考慮 tocilizumab；難治性：nintedanib（anti-fibrotic）或 CYC
• SRC：使用 ACEI 治療（非 ARB）；不用於預防，僅治療用
• Pericarditis：NSAIDs ± colchicine（優於 corticosteroid）
• Arthritis：acetaminophen、NSAIDs、HCQ、MTX
• Myositis：MTX、謹慎低劑量 corticosteroid
• Skin（Morphea）：若有症狀/功能影響 → 局部/intralesional corticosteroid、tacrolimus、phototherapy；systemic：MMF、MTX；難治：RTX、IVIG
• Auto-HSCT：重症 SSc 有療效（NEJM 2018;378:35）
• CAR-T cell 療法：研究中，早期結果顯示可能達到治療後緩解（NEJM 2024;390:687）

由本次 PDF 補入的 symptom-directed care：

• Pruritus（常見於 early dcSSc）：避熱、regular emollient；可試 menthol/capsaicin counterirritant 或 bedtime sedating antihistamine。refractory 時不要因 pruritus 常規升高 systemic corticosteroid；任何短期 low-dose use 都要納入 SRC risk。（Ssc2.pdf p.8）
• Calcinosis cutis：先處理 secondary ulcer/infection 與 mechanical pain；UpToDate 可考慮 minocycline 50–100 mg/day × 6–12 weeks，但 evidence 僅 case series/case reports。refractory focal painful lesion 可轉 hand surgery；不建議為 calcinosis routine 使用 CCB、bisphosphonate 或 warfarin。（Ssc2.pdf p.9）
• Contracture prevention：early active + passive physical/occupational therapy、analgesia 與 daily range-of-motion；目標是在 skin plateau 前保留 function。（Ssc2.pdf pp.12–13）
• Cardiac involvement：pericarditis 依一般原則用 NSAID ± colchicine，避免 glucocorticoid；suspected myocarditis / inflammatory cardiomyopathy 應由 SSc expert + cardiology 評估 cardiac MRI、troponin 與 rhythm，immunosuppression evidence 低且需個別化。heart failure / arrhythmia 採 standard guideline-directed therapy，但 beta-blocker 可能惡化 Raynaud。（Ssc2.pdf pp.10–11）

Raynaud’s Phenomenon 詳細治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

嚴重程度	治療（含具體劑量）
全部	避免冷刺激；保暖（fingers 及核心）；戒菸；避免 sympathomimetics（含 decongestant）；infected ulcer 用 antibiotics
輕-中度	長效型 CCB（nifedipine ER 30–60 mg/day 或 amlodipine 5–10 mg/day）；topical nitrate；SSRI（如 fluoxetine）；± ASA
重度	PDE-5 抑制劑（sildenafil 20 mg TID / tadalafil）；ERA（bosentan 62.5 mg BID→125 mg BID）；IV prostacyclin（iloprost 0.5–2 ng/kg/min ×數日 / epoprostenol）；digital sympathectomy

🎯 內專考點（114年）

• 風濕病中 SSc（硬皮症）合併 PAH 比率最高：CTD-PAH 以 systemic sclerosis 最典型，但 SLE、MCTD 也可見（題目情境即為 SLE 合併嚴重 PAH，RVSP 達 100 mmHg）。 ﹝考 114-119﹞
• PAH 病理與 TGF-β 角色：PAH 不只是壓力升高，而是 pulmonary arteriole 的 endothelial dysfunction、smooth muscle proliferation 與 fibrotic remodeling；TGF-β/SMAD 等 profibrotic signaling 參與 vascular remodeling（故「TGF-β 在此病無角色」為錯誤敘述）。 ﹝考 114-119﹞
• FVC 與 DLCO 對 PAH screening有意義：尤其 DLCO 下降、FVC/DLCO 比值異常提示 pulmonary vascular disease；screening線索另含 echo、NT-proBNP、症狀，確診 gold standard 為 right heart catheterization。 ﹝考 114-119﹞
• ANA nucleolar pattern 是 SSc 線索：典型 SSc 病例為 Raynaud + 手指/臉部 skin thickening + dysphagia/dry cough（esophageal dysmotility + ILD），合併 ANA(+) nucleolar pattern → 最可能診斷 systemic sclerosis（鑑別 SLE、dermatomyositis、vasculitis、sicca syndrome）。 ﹝考 114-125﹞

🎯 內專考點（112年）

• 硬皮症腎危象（SRC）第一線藥 = ACEi（captopril）：SRC 為內科急症，表現新發 malignant hypertension＋acute kidney injury，可伴 MAHA＋thrombocytopenia（類 TMA）。立即用 short-acting captopril 並每數小時調量、目標數日內血壓正常化；血壓控制後仍持續 ACEi。⚠️ 避免高劑量 corticosteroid（為 SRC 誘因）。高危：diffuse 型、病程早期（<4 年）、anti-RNA polymerase III 陽性、近期高劑量 corticosteroid。 ﹝考 112-119﹞

🎯 內專考點（111年）

• SSc 臨床敘述綜合判斷（核心三軸＋antibody表型）：SSc = vasculopathy（Raynaud、PAH、renal crisis）＋autoimmunity＋fibrosis。antibody—表型對應：anti-centromere → limited（CREST）、PAH；anti-Scl-70（topo I）→ diffuse、ILD；anti-RNA pol III → diffuse、renal crisis、malignancy。scleroderma renal crisis 首選 ACEi（captopril）、勿用高劑量 corticosteroid（>15 mg/day 增風險）；ILD/PAH 以 HRCT、lung function、echocardiography screening，ILD 可用 mycophenolate、nintedanib、tocilizumab。 ﹝考 111-124﹞

🎯 內專考點（113年）

• 硬皮症（SSc）較會合併 malignancy：選項中唯一屬 autoimmune 且明確與 cancer 相關者為 systemic sclerosis（其餘 hypertension、myocardial infarction、tuberculosis、pyelonephritis 與 malignancy 無病理關聯）。SSc 整體 cancer 風險↑，尤以anti-RNA polymerase III 陽性者 cancer 常與 SSc 發病時序緊鄰（±1–2 年）——即「cancer-induced autoimmunity」，建議同步 malignancy screening；anti-Scl-70 與 ILD/lung cancer 相關，anti-centromere 者 cancer 風險相對較低。同題系列常考的其他高癌風險風濕病：dermatomyositis（尤 anti-TIF1-γ 陽性 → ovarian/lung/GI/nasopharyngeal cancer）、Sjögren（→ MALT B-cell lymphoma）、RA（lymphoma 略增）。 ﹝考 113-115﹞

🎯 內專考點（110年）

• Raynaud phenomenon＋esophageal dysmotility（溢酸/易嗆/dysphagia）＋ANA speckled → SSc，對診斷最有幫助的 antibody = anti-Scl-70（anti-topoisomerase I）：anti-Scl-70 為 SSc 特異 antibody，與diffuse（dcSSc）及 ILD 風險升高相關，對診斷與預後評估價值最高。對照陷阱：anti-dsDNA→SLE、anti-phospholipid→thrombosis/流產、anti-SSA→Sjögren/SLE/neonatal lupus、ANCA→vasculitis，皆非 SSc 診斷關鍵。antibody—表型速記：Scl-70→dcSSc/ILD；centromere→lcSSc/CREST/PAH；RNA pol III→dcSSc/renal crisis/malignancy。 ﹝考 110-124﹞

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二、Mixed Connective Tissue Disease (MCTD)

Sharp’s Syndrome

特徵：SLE + SSc + PM overlap 特徵 + Anti-U1-RNP 陽性（必要條件）

臨床表現（MCTD特徵性）：

• Raynaud’s phenomenon（幾乎所有）
• Swollen hands（手部水腫/臘腸手）
• Pulmonary hypertension（主要死亡原因）
• Myositis（PM-like）
• SLE features（nephritis、hematologic 異常）
• SSc features（skin thickening、esophageal 問題）

診斷：

• Anti-U1-RNP（高效價）+ 混合性臨床表現
• ANA 陽性（通常 speckled pattern）

治療：依主要受累器官而定：

• Pulmonary hypertension：同 PH 治療
• Myositis：Prednisone + DMARD
• 輕度（Raynaud’s/joint）：NSAIDs, HCQ

注意（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：Anti-U1-RNP 陽性同時見於 SLE（可作為 overlap syndrome 標記）；MCTD 可能同時有多種 autoantibody。overlap syndrome 由多種 autoantibody 共存反映。

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三、Undifferentiated CTD（UCTD）

• 有 CTD 症狀 + ANA 陽性，但不滿足任何特定診斷
• 約 30-40% 最終發展為定義 CTD（SLE 最多）
• 追蹤觀察，不需積極治療（症狀控制）

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四、Clinical Pearls

Anti-Scl-70（Topoisomerase-I）= dcSSc = ILD高風險

Anti-Centromere = lcSSc/CREST = PAH高風險

Scleroderma Renal Crisis（SRC）= ACEI立刻！不用Glucocorticoids（誘因）

Nintedanib（2019 FDA）：SSc-ILD進展，減緩FVC下降

MCTD = Anti-U1-RNP（必要）+ 混合SLE/SSc/PM特徵

CREST = 最終可能發展為PAH（anti-Centromere+ lcSSc），需每年TTEscreening

Watermelon stomach（GAVE）：SSc GI bleeding 原因，endoscopic 電燒治療

MMF for SSc-ILD：2016 SLS-II trial，等同Cyclophosphamide，更少副作用，仍為起始選項

EULAR 2023 update：Rituximab（skin+lung，證據最強）、Tocilizumab（skin+lung，新增）、Nintedanib（ILD）皆納入建議；新發 PAH 採一線組合治療

Prognosis 與 risk stratification

• SSc mortality 主要由 ILD、PAH 與 primary cardiac involvement 驅動；kidney disease、malignancy、GI complication 與 infection 仍是重要死因。整體 survival 已隨 screening 與 organ-specific therapy 改善，但 SSc 仍有顯著 excess mortality。（Ssc2.pdf pp.15–16）
• 高風險 phenotype：dcSSc / extensive or rapidly progressive skin disease、cardiopulmonary or kidney involvement、anti-topoisomerase I、anti-Th/To、anti-RNA polymerase III；部分 cohort 也顯示 male sex 與 younger disease onset 預後較差。
• Autoantibody profile 補足 skin subset：skin distribution 不能單獨預測 organ trajectory；例如 lcSSc 可晚期發生 PAH/ILD，anti-RNA polymerase III 則提示 SRC 與 contemporaneous malignancy risk。追蹤策略應以 subset + disease duration + autoantibody + serial organ data 組合。

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五、References

1. EULAR SSc Treatment 2023 update — Del Galdo F, et al. Ann Rheum Dis 2025;84(1):29-40. PMID: 39874231
2. 2017 EULAR SSc Treatment Recommendations — Kowal-Bielecka O, et al. Ann Rheum Dis 2017;76(10):1607-1628 ⚠️ 已被 2023 update（PMID 39874231）取代，僅供沿革參考
3. 2026 ERS/EULAR CTD-ILD Clinical Practice Guidelines（SSc-ILD 為核心對象） — Antoniou KM, et al. Eur Respir J 2026;67(1):2402533. PMID: 40907995
4. 2013 ACR/EULAR SSc Classification Criteria — van den Hoogen F, et al. Arthritis Rheum 2013;65(11):2737-2747. PMID: 24092682
5. SENSCIS trial（Nintedanib SSc-ILD） — Distler O, et al. NEJM 2019;380(26):2518-2528. PMID: 31112379
6. SLS-II（MMF vs CYC for SSc-ILD） — Tashkin DP, et al. Lancet Respir Med 2016;4(9):708-719. PMID: 27469583
7. focuSSced（Tocilizumab in SSc） — Khanna D, et al. Lancet Respir Med 2020;8(10):963-974. PMID: 32866440
8. Sharp GC. MCTD. Bull Rheum Dis 1987;37(1):1-8
9. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd Ed. — Varga J. Chapter 372: Systemic Sclerosis (Scleroderma) and Related Disorders. McGraw Hill, 2026.
10. UpToDate: Clinical manifestations and diagnosis of systemic sclerosis in adults. Varga J. Literature review current through Jun 2026; topic updated Jan 30, 2026.（Ssc1.pdf）
11. UpToDate: Overview of the treatment and prognosis of systemic sclerosis in adults. Denton CP. Literature review current through Jun 2026; topic updated Mar 31, 2025.（Ssc2.pdf）
12. 2024 British Society for Rheumatology guideline for management of systemic sclerosis. Denton CP, et al. Rheumatology (Oxford). 2024;63(11):2956-2975. DOI: 10.1093/rheumatology/keae394.

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最後更新：2026-07-29（整合 Harrison 22e Ch.372、UpToDate diagnosis/treatment 2026、EULAR/ERS/BSR current guidance；補 criteria/mimics、organ surveillance、prognosis 與 PDF 圖表）

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