Scleroderma (SSc) & Mixed CTD Overview
分類： Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR) 最後更新： 2026-06 關鍵指引： EULAR SSc Treatment 2023 update（Ann Rheum Dis 2025）; 2013 ACR/EULAR SSc Classification Criteria
一、全身性硬皮症（Systemic Sclerosis, SSc）
流行病學（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 發病高峰：30–50歲；女：男 = 4:1
- 非洲裔美國人發病更早、更嚴重
- 年發生率：＜6/100,000；lcSSc約為dcSSc的2倍
- 病理機制：內皮損傷（血管病變）+ 自體免疫 + 纖維母細胞功能異常 → 纖維化
分類
| 類型 | 皮膚受累 | 抗體 | 臟器受累 |
|---|---|---|---|
| Limited SSc（lcSSc） | 手指/手/臉/腿（遠端） | Anti-Centromere（ACA）；Anti-Th/To | PAH風險高；CREST syndrome |
| Diffuse SSc（dcSSc） | 軀幹/近端（廣泛） | Anti-Topoisomerase-I（Anti-Scl-70） | ILD、腎危象風險高 |
| SSc sine scleroderma | 無皮膚受累（罕見） | — | 內臟受累 |
CREST syndrome（lcSSc的5徵）：
- Calcinosis（皮下鈣化）
- Raynaud’s phenomenon（雷諾氏現象）
- Esophageal dysmotility（食道蠕動異常）
- Sclerodactyly（手指硬皮）
- Telangiectasias（毛細血管擴張）
病理
- Fibroblast活化 → 過度膠原沉積（Fibrosis）
- 血管病變（Vasculopathy）：內皮細胞損傷 → Raynaud’s、毛細血管擴張、腎危象
- 免疫活化：B/T細胞、各種自體抗體
臨床表現
Raynaud’s Phenomenon（雷諾氏現象）
- 通常是SSc首發症狀（多年前即出現）
- 三相變色：蒼白（White）→ 發紺（Blue）→ 潮紅（Red）
- Primary Raynaud’s：無潛在疾病；Secondary Raynaud’s：SSc/SLE/RA等
- 診斷鑑別：Nailfold capillaroscopy（甲週毛細管鏡）→ 毛細管擴張/無血管區 = SSc
皮膚表現
- Sclerodactyly（手指硬化縮緊）
- Skin thickening（皮膚增厚、失去可捏起）
- Telangiectasias（毛細血管擴張，嘴唇/臉/手掌）
- Calcinosis cutis（皮下鈣化，手指）
- Facial involvement：「Mask face」（表情減少）
重要臟器受累
ILD（Interstitial Lung Disease）：
- dcSSc的主要死亡原因
- 最常見：NSIP（Non-specific Interstitial Pneumonia）
- 症狀：活動性呼吸困難、Velcro crackles（Bibasilar）
- PFT：Restrictive pattern（FVC↓, DLCO↓↓）
- HRCT首選
PAH（Pulmonary Arterial Hypertension）：
- lcSSc（Anti-Centromere+）特別高風險
- 每年TTE篩查（RV systolic pressure）
- 若懷疑→ 右心導管確診（Gold standard）
GI受累：
- 食道（最常見，90%）：Dysmotility、GERD
- Watermelon stomach（GAVE）：胃竇血管擴張症，消化道出血
- 小腸：蠕動差→細菌過度生長（SIBO）→腹瀉
腎危象（Scleroderma Renal Crisis, SRC）：
- dcSSc最嚴重且急性
- 突然高血壓（惡性）+ Kidney Disease (CKD & AKI) + 微血管溶血性貧血（MAHA）
- 治療：ACEI（Captopril首選）立刻使用
- Glucocorticoids是SRC誘因（使用時謹慎）
心臟：Myocarditis、Pericarditis、Conduction abnormalities
診斷（2013 ACR/EULAR 分類標準）
- 皮膚增厚（MCP近端）= 9分 → 立即確診
- 其他標準：Raynaud’s、Telangiectasia、Nailfold capillaroscopy、Antinuclear antibodies
- ≥9分確診
自體抗體詳述（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Anti-Scl-70（anti-topoisomerase I）：dcSSc；ILD風險↑
- Anti-centromere：lcSSc；嚴重手指缺血及PAH風險↑
- Anti-RNA Pol III：dcSSc；腎危象風險↑；合併癌症
- ANA（>90%）、RF（30%）、anti-U1-RNP（重疊症候群）
- 其他：anti-Th/To（lcSSc）、U3-RNP（PAH、肌炎）、PmScl（肌炎-SSc重疊）
抗體通常互斥（mutually exclusive），>95% 患者有自體抗體（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
基礎評估與追蹤（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
基礎評估：
- BUN/Cr + UA（蛋白尿）
- PFTs（spirometry、肺容積、DLCO）
- High-resolution chest CT（dcSSc）
- TTE（RVSP評估PAH）
- RHC（若RVSP↑或懷疑PAH）
追蹤：
- Modified Rodnan Skin Score
- PFTs：前一年每3–6個月；穩定後延長間隔
- 動態SpO₂：每3–12個月
- HRCT；NTproBNP
- 密切監測血壓（HTN可能是SRC的早期警訊）
治療（EULAR SSc 2023 update）
EULAR SSc 2023 update（Del Galdo F et al. Ann Rheum Dis 2025;84:29；PMID 39874231）核心新增：首度納入針對 SSc 皮膚纖維化與 ILD 的標靶/生物治療——
- Skin fibrosis：MMF、rituximab（證據等級最高，橫跨皮膚與肺）、tocilizumab（皮膚與肺皆新增）。
- SSc-ILD：nintedanib（單用或合併 MMF）、MMF、rituximab、tocilizumab。
- 新發 PAH：建議一線組合治療（combination therapy）。
| 受累器官 | 治療 |
|---|---|
| Raynaud’s | Calcium channel blocker（Nifedipine首選）；Sildenafil；Bosentan（嚴重） |
| Digital ulcers | Bosentan（ERA，預防）；PDE5i |
| Skin fibrosis | MMF；Rituximab；Tocilizumab（2023 update 新增） |
| ILD | MMF、Nintedanib（單用或+MMF）、Rituximab、Tocilizumab（2023 update 提升證據等級） |
| PAH | 一線組合治療（ERA + PDE5i ± Prostacyclin pathway） |
| GI dysmotility | PPI（GERD）；Prokinetic（Metoclopramide）；Antibiotics（SIBO） |
| SRC（腎危象） | ACEI（立刻開始）；透析（若需要） |
Nintedanib（2019 FDA for SSc-ILD）：SENSCIS trial → 顯著減緩FVC下降速率 MMF（SLS-II）：Mycophenolate = Cyclophosphamide效果（SSc-ILD），且副作用更少 Tocilizumab（focuSSced）：2021 FDA 核准 SSc-ILD，2023 EULAR 提升為皮膚與肺的建議用藥
治療補充細節（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 最小化類固醇劑量以降低腎危象風險（>15mg/d prednisone為SRC危險因子）
- ILD早期：可考慮 tocilizumab；難治性：nintedanib（anti-fibrotic）或CYC
- SRC：使用 ACEI 治療（非ARB）；不用於預防，僅治療用
- 心包炎：NSAIDs ± colchicine（優於類固醇）
- 關節炎：acetaminophen、NSAIDs、HCQ、MTX
- 肌炎：MTX、謹慎低劑量類固醇
- 皮膚（Morphea）：若有症狀/功能影響 → 局部/病灶內類固醇、tacrolimus、光療；系統性：MMF、MTX；難治：RTX、IVIG
- Auto-HSCT：重症SSc有療效（NEJM 2018;378:35）
- CAR-T細胞療法：研究中，早期結果顯示可能達到治療後緩解（NEJM 2024;390:687）
Raynaud’s Phenomenon 詳細治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| 嚴重程度 | 治療 |
|---|---|
| 全部 | 避免冷刺激；保暖（手指及核心）；戒菸；避免sympathomimetics；受感染潰瘍用抗生素 |
| 輕-中度 | 長效型CCB；局部硝酸鹽；SSRI；± ASA |
| 重度 | PDE-5抑制劑；endothelin receptor拮抗劑；手指交感神經切除術；IV prostaglandin |
二、混合性結締組織病（Mixed Connective Tissue Disease, MCTD）
Sharp’s Syndrome
特徵：SLE + SSc + PM 重疊特徵 + Anti-U1-RNP陽性（必要條件）
臨床表現（MCTD特徵性）：
- Raynaud’s phenomenon（幾乎所有）
- Swollen hands（手部水腫/臘腸手）
- 肺高壓（主要死亡原因）
- 肌炎（PM-like）
- SLE features（腎炎、血液異常）
- SSc features（皮膚增厚、食道問題）
診斷：
- Anti-U1-RNP（高效價）+ 混合性臨床表現
- ANA陽性（通常speckled pattern）
治療：依主要受累器官而定：
- 肺高壓：同PH治療
- 肌炎：Prednisone + DMARD
- 輕度（Raynaud’s/關節）：NSAIDs, HCQ
注意（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：Anti-U1-RNP陽性同時見於SLE（可作為overlap syndrome標記）；MCTD可能同時有多種自體抗體。重疊症候群（Overlap syndrome）由多種自體抗體共存反映。
三、Undifferentiated CTD（UCTD）
- 有CTD症狀 + ANA陽性，但不滿足任何特定診斷
- 約30-40%最終發展為定義CTD（SLE最多）
- 追蹤觀察，不需積極治療（症狀控制）
四、Clinical Pearls
Anti-Scl-70（Topoisomerase-I）= dcSSc = ILD高風險
Anti-Centromere = lcSSc/CREST = PAH高風險
Scleroderma Renal Crisis（SRC）= ACEI立刻！不用Glucocorticoids（誘因）
Nintedanib（2019 FDA）：SSc-ILD進展，減緩FVC下降
MCTD = Anti-U1-RNP（必要）+ 混合SLE/SSc/PM特徵
CREST = 最終可能發展為PAH（anti-Centromere+ lcSSc），需每年TTE篩查
Watermelon stomach（GAVE）：SSc消化道出血原因，內視鏡電燒治療
MMF for SSc-ILD：2016 SLS-II trial，等同Cyclophosphamide，更少副作用，仍為起始選項
EULAR 2023 update：Rituximab（皮膚+肺，證據最強）、Tocilizumab（皮膚+肺，新增）、Nintedanib（ILD）皆納入建議；新發 PAH 採一線組合治療
五、References
- EULAR SSc Treatment 2023 update — Del Galdo F, et al. Ann Rheum Dis 2025;84(1):29-40. PMID: 39874231
- 2017 EULAR SSc Treatment Recommendations — Kowal-Bielecka O, et al. Ann Rheum Dis 2017;76(10):1607-1628
- 2013 ACR/EULAR SSc Classification Criteria — van den Hoogen F, et al. Arthritis Rheum 2013;65(11):2737-2747
- SENSCIS trial（Nintedanib SSc-ILD） — Distler O, et al. NEJM 2019;380(26):2518-2528
- SLS-II（MMF for SSc-ILD） — Tashkin DP, et al. Lancet Respir Med 2016;4(9):708-719
- Sharp GC. MCTD. Bull Rheum Dis 1987;37(1):1-8
最後更新：2026-06-15（整合 EULAR SSc 2023 update / Pocket Medicine 9th Ed.）