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title: "Scleroderma (SSc) & Mixed CTD"
type: clinical-overview
specialty: AIR
tags: [scleroderma-mixed-ctd]
updated: "2026"
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# Scleroderma (SSc) & Mixed CTD Overview

**分類：** Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR)
**最後更新：** 2026-06
**關鍵指引：** **EULAR SSc Treatment 2023 update**（Ann Rheum Dis 2025）; 2013 ACR/EULAR SSc Classification Criteria

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## 一、全身性硬皮症（Systemic Sclerosis, SSc）

### 流行病學（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- 發病高峰：30–50歲；女：男 = 4:1
- 非洲裔美國人發病更早、更嚴重
- 年發生率：＜6/100,000；lcSSc約為dcSSc的2倍
- 病理機制：內皮損傷（血管病變）+ 自體免疫 + 纖維母細胞功能異常 → 纖維化

### 分類

| 類型 | 皮膚受累 | 抗體 | 臟器受累 |
|------|---------|------|---------|
| **Limited SSc（lcSSc）** | 手指/手/臉/腿（遠端）| **Anti-Centromere（ACA）**；Anti-Th/To | **PAH風險高**；CREST syndrome |
| **Diffuse SSc（dcSSc）** | 軀幹/近端（廣泛）| **Anti-Topoisomerase-I（Anti-Scl-70）** | **ILD、腎危象風險高** |
| **SSc sine scleroderma** | 無皮膚受累（罕見）| — | 內臟受累 |

**CREST syndrome（lcSSc的5徵）**：
- **C**alcinosis（皮下鈣化）
- **R**aynaud's phenomenon（雷諾氏現象）
- **E**sophageal dysmotility（食道蠕動異常）
- **S**clerodactyly（手指硬皮）
- **T**elangiectasias（毛細血管擴張）

### 病理

- **Fibroblast活化 → 過度膠原沉積（Fibrosis）**
- **血管病變（Vasculopathy）**：內皮細胞損傷 → Raynaud's、毛細血管擴張、腎危象
- **免疫活化**：B/T細胞、各種自體抗體

### 臨床表現

#### Raynaud's Phenomenon（雷諾氏現象）

- **通常是SSc首發症狀**（多年前即出現）
- 三相變色：蒼白（White）→ 發紺（Blue）→ 潮紅（Red）
- Primary Raynaud's：無潛在疾病；Secondary Raynaud's：SSc/[[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/sle-lupus/sle-lupus_overview|SLE]]/RA等
- 診斷鑑別：Nailfold capillaroscopy（甲週毛細管鏡）→ 毛細管擴張/無血管區 = SSc

#### 皮膚表現

- **Sclerodactyly**（手指硬化縮緊）
- **Skin thickening**（皮膚增厚、失去可捏起）
- **Telangiectasias**（毛細血管擴張，嘴唇/臉/手掌）
- **Calcinosis cutis**（皮下鈣化，手指）
- Facial involvement：「Mask face」（表情減少）

#### 重要臟器受累

**ILD（Interstitial Lung Disease）**：
- dcSSc的主要死亡原因
- 最常見：**NSIP（Non-specific Interstitial Pneumonia）**
- 症狀：活動性呼吸困難、Velcro crackles（Bibasilar）
- PFT：Restrictive pattern（FVC↓, DLCO↓↓）
- HRCT首選

**PAH（Pulmonary Arterial [[Cardiology(CV)/hypertension/hypertension_overview|Hypertension]]）**：
- lcSSc（Anti-Centromere+）特別高風險
- 每年TTE篩查（RV systolic pressure）
- 若懷疑→ 右心導管確診（Gold standard）

**GI受累**：
- 食道（最常見，90%）：Dysmotility、GERD
- **Watermelon stomach（GAVE）**：胃竇血管擴張症，消化道出血
- 小腸：蠕動差→細菌過度生長（SIBO）→腹瀉

**腎危象（Scleroderma Renal Crisis, SRC）**：
- **dcSSc**最嚴重且急性
- 突然高血壓（惡性）+ [[Nephrology(NEP)/kidney-disease/kidney-disease_overview|Kidney Disease (CKD & AKI)]] + 微血管溶血性貧血（MAHA）
- **治療：ACEI（Captopril首選）立刻使用**
- Glucocorticoids是SRC誘因（使用時謹慎）

**心臟**：Myocarditis、Pericarditis、Conduction abnormalities

### 診斷（2013 ACR/EULAR 分類標準）

- 皮膚增厚（MCP近端）= 9分 → 立即確診
- 其他標準：Raynaud's、Telangiectasia、Nailfold capillaroscopy、Antinuclear antibodies
- ≥9分確診

### 自體抗體詳述（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- **Anti-Scl-70（anti-topoisomerase I）**：dcSSc；ILD風險↑
- **Anti-centromere**：lcSSc；嚴重手指缺血及PAH風險↑
- **Anti-RNA Pol III**：dcSSc；腎危象風險↑；**合併癌症**
- **ANA（>90%）**、RF（30%）、anti-U1-RNP（重疊症候群）
- **其他**：anti-Th/To（lcSSc）、U3-RNP（PAH、肌炎）、PmScl（肌炎-SSc重疊）

> [!warning] 抗體通常互斥（mutually exclusive），>95% 患者有自體抗體（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### 基礎評估與追蹤（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

**基礎評估**：
- BUN/Cr + UA（蛋白尿）
- PFTs（spirometry、肺容積、DLCO）
- High-resolution chest CT（dcSSc）
- TTE（RVSP評估PAH）
- RHC（若RVSP↑或懷疑PAH）

**追蹤**：
- Modified Rodnan Skin Score
- PFTs：前一年每3–6個月；穩定後延長間隔
- 動態SpO₂：每3–12個月
- HRCT；NTproBNP
- **密切監測血壓**（HTN可能是SRC的早期警訊）

### 治療（EULAR SSc 2023 update）

> **EULAR SSc 2023 update（Del Galdo F et al. Ann Rheum Dis 2025;84:29；PMID 39874231）核心新增**：首度納入針對 SSc **皮膚纖維化與 ILD** 的標靶/生物治療——
> - **Skin fibrosis**：MMF、**rituximab（證據等級最高，橫跨皮膚與肺）**、**tocilizumab（皮膚與肺皆新增）**。
> - **SSc-ILD**：**nintedanib**（單用或合併 MMF）、MMF、rituximab、tocilizumab。
> - **新發 PAH**：建議**一線組合治療**（combination therapy）。

| 受累器官 | 治療 |
|---------|------|
| **Raynaud's** | Calcium channel blocker（Nifedipine首選）；Sildenafil；Bosentan（嚴重）|
| **Digital ulcers** | Bosentan（ERA，預防）；PDE5i |
| **Skin fibrosis** | MMF；**Rituximab**；**Tocilizumab**（2023 update 新增）|
| **ILD** | **MMF**、**Nintedanib（單用或+MMF）**、**Rituximab**、**Tocilizumab**（2023 update 提升證據等級）|
| **PAH** | **一線組合治療**（ERA + PDE5i ± Prostacyclin pathway）|
| **GI dysmotility** | PPI（GERD）；Prokinetic（Metoclopramide）；Antibiotics（SIBO）|
| **SRC（腎危象）** | **ACEI（立刻開始）**；透析（若需要）|

> **Nintedanib（2019 FDA for SSc-ILD）**：SENSCIS trial → 顯著減緩FVC下降速率
> **MMF（SLS-II）**：Mycophenolate = Cyclophosphamide效果（SSc-ILD），且副作用更少
> **Tocilizumab（focuSSced）**：2021 FDA 核准 SSc-ILD，2023 EULAR 提升為皮膚與肺的建議用藥

### 治療補充細節（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- **最小化類固醇劑量**以降低腎危象風險（>15mg/d prednisone為SRC危險因子）
- **ILD早期**：可考慮 tocilizumab；難治性：nintedanib（anti-fibrotic）或CYC
- **SRC**：使用 ACEI 治療（非ARB）；**不用於預防**，僅治療用
- **心包炎**：NSAIDs ± colchicine（優於類固醇）
- **關節炎**：acetaminophen、NSAIDs、HCQ、MTX
- **肌炎**：MTX、謹慎低劑量類固醇
- **皮膚（Morphea）**：若有症狀/功能影響 → 局部/病灶內類固醇、tacrolimus、光療；系統性：MMF、MTX；難治：RTX、IVIG
- **Auto-HSCT**：重症SSc有療效（NEJM 2018;378:35）
- **CAR-T細胞療法**：研究中，早期結果顯示可能達到治療後緩解（NEJM 2024;390:687）

### Raynaud's Phenomenon 詳細治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

| 嚴重程度 | 治療 |
|---------|------|
| **全部** | 避免冷刺激；保暖（手指及核心）；戒菸；避免sympathomimetics；受感染潰瘍用抗生素 |
| **輕-中度** | 長效型CCB；局部硝酸鹽；SSRI；± ASA |
| **重度** | PDE-5抑制劑；endothelin receptor拮抗劑；手指交感神經切除術；IV prostaglandin |

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## 二、混合性結締組織病（Mixed Connective Tissue Disease, MCTD）

### Sharp's Syndrome

**特徵**：SLE + SSc + PM 重疊特徵 + **Anti-U1-RNP陽性（必要條件）**

**臨床表現（MCTD特徵性）**：
- **Raynaud's phenomenon**（幾乎所有）
- Swollen hands（手部水腫/臘腸手）
- 肺高壓（主要死亡原因）
- 肌炎（PM-like）
- SLE features（腎炎、血液異常）
- SSc features（皮膚增厚、食道問題）

**診斷**：
- Anti-U1-RNP（高效價）+ 混合性臨床表現
- ANA陽性（通常speckled pattern）

**治療**：依主要受累器官而定：
- 肺高壓：同PH治療
- 肌炎：Prednisone + DMARD
- 輕度（Raynaud's/關節）：NSAIDs, HCQ

> **注意（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）**：Anti-U1-RNP陽性同時見於SLE（可作為overlap syndrome標記）；MCTD可能同時有多種自體抗體。重疊症候群（Overlap syndrome）由多種自體抗體共存反映。

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## 三、Undifferentiated CTD（UCTD）

- 有CTD症狀 + ANA陽性，但不滿足任何特定診斷
- 約30-40%最終發展為定義CTD（SLE最多）
- 追蹤觀察，不需積極治療（症狀控制）

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## 四、Clinical Pearls

> [!tip] **Anti-Scl-70（Topoisomerase-I）= dcSSc = ILD高風險**

> [!tip] **Anti-Centromere = lcSSc/CREST = PAH高風險**

> [!tip] **Scleroderma Renal Crisis（SRC）= ACEI立刻！不用Glucocorticoids（誘因）**

> [!tip] **Nintedanib（2019 FDA）**：SSc-ILD進展，減緩FVC下降

> [!tip] **MCTD = Anti-U1-RNP（必要）+ 混合SLE/SSc/PM特徵**

> [!tip] **CREST = 最終可能發展為PAH**（anti-Centromere+ lcSSc），需每年TTE篩查

> [!tip] **Watermelon stomach（GAVE）**：SSc消化道出血原因，內視鏡電燒治療

> [!tip] **MMF for SSc-ILD**：2016 SLS-II trial，等同Cyclophosphamide，更少副作用，仍為起始選項

> [!tip] **EULAR 2023 update**：Rituximab（皮膚+肺，證據最強）、Tocilizumab（皮膚+肺，新增）、Nintedanib（ILD）皆納入建議；新發 PAH 採一線組合治療

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## 五、References

1. **EULAR SSc Treatment 2023 update** — Del Galdo F, et al. Ann Rheum Dis 2025;84(1):29-40. PMID: 39874231
2. **2017 EULAR SSc Treatment Recommendations** — Kowal-Bielecka O, et al. Ann Rheum Dis 2017;76(10):1607-1628
3. **2013 ACR/EULAR SSc Classification Criteria** — van den Hoogen F, et al. Arthritis Rheum 2013;65(11):2737-2747
4. **SENSCIS trial（Nintedanib SSc-ILD）** — Distler O, et al. NEJM 2019;380(26):2518-2528
5. **SLS-II（MMF for SSc-ILD）** — Tashkin DP, et al. Lancet Respir Med 2016;4(9):708-719
6. **Sharp GC. MCTD.** Bull Rheum Dis 1987;37(1):1-8

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最後更新：2026-06-15（整合 EULAR SSc 2023 update / Pocket Medicine 9th Ed.）