Platelet Disorders（platelet疾病）
參考指引： Pocket Medicine 9th Ed. · 2019 ASH ITP Guidelines · 2018 ASH HIT Guidelines 更新日期： 2026-06-15（currency review）
一、platelet低下（Thrombocytopenia）
hemorrhage風險與platelet計數
| platelet數（/µL） | 風險 |
|---|---|
| 50,000–100,000 | 重大外傷或大手術才hemorrhage；一般手術可進行 |
| <50,000 | 輕微外傷或手術即可hemorrhage |
| <20,000 | 自發性hemorrhage風險（ITP 除外，可耐受更低） |
| <10,000 | 嚴重、威脅生命的hemorrhage |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
病因分類
↓ 生成：
- bone marrow低增殖：aplastic anemia（AA）、MDS、藥物（Thiazides、antibiotic、chemotherapy）、酒精、Cirrhosis、病毒infection
- bone marrow高增殖但生成不良：MDS、leukemia、巨母RBC性anemia
- bone marrow替換：bone marrow fibrosis、血液/固體malignancy、肉芽腫
↑ 破壞（免疫性）：
- primary（特發性）：ITP
- secondary：infection（HIV、HCV、HSV）、膠原vessel病（SLE）、APS、淋巴增生（CLL、lymphoma）、藥物（Heparin、Abciximab、Quinidine、Vancomycin）、輸血後（Post-transfusion purpura）、vaccine誘發
↑ 破壞（非免疫性）：
- TMA：DIC、HUS、TTP
- 藥物：Ticlopidine、Clopidogrel
- Vasculitis、子癇前症/HELLP、心肺繞道
分布異常/稀釋： spleen隔絕（Hypersplenism）、大量輸血稀釋、低溫
懷孕相關： 妊娠platelet低下症（第三孕期最常見）或 ITP（第一孕期或嚴重下降）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
診斷評估
- 病史： 藥物、infection、基礎疾病、脾腫大、hemorrhage史
- CBC + 分類： 孤立性platelet低下 vs 多系列異常
- 周邊血塗片（PBS）：
- 排除假性platelet低下（Pseudothrombocytopenia）：EDTA anticoagulation造成platelet凝聚
- 破壞↑ → 大型platelet、↑ MPV、Schistocytes（TMA）
- 生成↓ → bone marrow芽細胞、Hypersegmented PMN、Leukoerythroblastic 改變；包含體（Anaplasma）、寄生蟲（Babesia）
- 若有anemia：Reticulocyte count、LDH、Haptoglobin、Bilirubin
- 若hemolytic anemia：PT、PTT、Fibrinogen、D-dimer、Coombs、ANA
- bone marrow biopsy：不明原因platelet低下（尤其合併脾腫大時）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
二、免疫性platelet低下（ITP，Immune Thrombocytopenia）
定義與臨床
定義： 排除性診斷；無誘因的免疫性platelet破壞（自身antibody→platelet清除）+ 生成減少（自身antibody→巨核細胞）
臨床： skin黏膜hemorrhage（瘀點/紫斑/鼻血）；發病隱匿；女:男 = 3:1
診斷（排除性）
- CBC：孤立性platelet低下（<100,000/µL）；10% = ITP + AIHA = Evans 症候群
- PBS：大型platelet（非特異性）；排除假性platelet低下
- 輸platelet反應差：輸後 30 分鐘platelet上升 <10k
- BM Bx：↑ 巨核細胞，正常細胞性（非必要，除非有其他異常）
- 評估secondary ITP：HIV、HCV、淋巴增生、自體免疫疾病
治療（成人 ITP）
治療指徵： PLT <50,000/µL + hemorrhage、手術或anticoagulation需求
| 治療時機 | 藥物 | 機轉/說明 |
|---|---|---|
| 一線（快速↑PLT） | Steroids：Prednisone 0.5-2 mg/kg/d PO × 4週，或 Dexamethasone 40 mg PO × 4天 | ↓ Mϕ FcR + ↓ 抗platelet antibody；70-90% 初期有效；~20% 持續緩解 |
| 一線（緊急） | IVIg 1 g/kg/d IV × 2-3天 | 阻斷 Mϕ FcR；24-48h 內快速↑PLT；持效 2-6 週；80% 有效 |
| 一線（替代 IVIg） | Anti-Rh(D) Ig 50-75 µg/kg（限 RBC Rh(D)⊕ 患者） | RBC antibody競爭 Mϕ FcR；避免有溶血史者 |
| 二線（首選，corticosteroid-dependent/refractory） | TPO-RA：Romiplostim（SC weekly）、Eltrombopag（PO，需空腹避鈣/鐵）、Avatrombopag（PO，無飲食限制） | ↑ platelet生成；2019 ASH：相較脾切除/rituximab，建議優先 TPO-RA（高反應率、避免手術/immunosuppression副作用、可逆）；缺點：常需長期使用 |
| Rituximab（Anti-CD20）± Dexamethasone | 去除 B 細胞；對「想避免長期用藥、追求 treatment-free」者合適，女性/年輕、病程較短、合併自體免疫者反應較佳；起效慢（數週）、緩解多不持久（多數 1-2 年內復發） | |
| 脾切除術（2019 ASH 建議延後 ≥12 個月再考慮） | ~60-70% 長期緩解（最高的治癒率）；但為不可逆手術 + 終生infection/thrombosis風險；建議延後以待自發緩解、術前接種vaccine | |
| Fostamatinib 100 mg BID（不足則 ↑150 mg BID）（SYK inhibitor，2018 FDA） | 定位於 TPO-RA / rituximab 之後的後線/難治性 ITP；FIT1/FIT2 phase 3：stable response 18% vs placebo 2%；機轉不同（抑制 Mϕ FcγR-Syk 吞噬路徑）→ 多線失敗者仍可能反應；常見 AE：diarrhea、hypertension、ALT↑（需監測血壓/liver function） | |
| AZA、CYC、MMF、Danazol 600 mg/d、Vinca alkaloids | 傳統immunosuppression/雄性素；Danazol ↓ platelet清除；Vinca 初期有效但持久性差 | |
| active hemorrhage | Aminocaproic acid + Methylprednisolone 1 g/d IV × 3d + IVIg + 輸platelet（合用 IVIg/Anti-D） |
2019 ASH ITP 二線序選邏輯（PMID 31794604）
- 缺乏 head-to-head RCT，二線強調 shared decision-making，依病人偏好（避免手術 vs 追求停藥治癒、可接受長期用藥與否）取捨。
- TPO-RA：反應率高、可逆、避免手術與immunosuppression → 多數情境的優先建議（須權衡需長期使用）。
- Rituximab：適合想「不長期吃藥、爭取 treatment-free remission」者，但起效慢、緩解多不持久。
- Splenectomy：治癒率最高但不可逆 + infection/thrombosis代價 → 建議延後 ≥12 個月（等自發緩解）。
- Fostamatinib（2018 FDA，FIT 試驗 PMID 29696684）：屬上述失敗後的後線選項；機轉走 Syk-FcγR 吞噬抑制（與 TPO-RA「促生成」、rituximab「清 B 細胞」互補），故前線失敗者仍有機會反應。
Rituximab 前：確認 HBsAg + Anti-HBc；IVIg 前也應確認（IVIg 可能干擾結果）
脾切除後需接種多糖性vaccine（Pneumococcus、MenACWY、Hib）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
三、HIT（Heparin-Induced Thrombocytopenia）
類型比較
| 特徵 | Type I（非臨床顯著） | Type II（臨床顯著 HIT） |
|---|---|---|
| 機轉 | Heparin 直接作用（非免疫） | IgG antibody對抗 PF4-Heparin 複合物 |
| incidence | 10-20% | UFH 1-3%；LMWH 0-0.8% |
| 發作時機 | Heparin 開始後 1-4 天 | 4-10 天；若 100 天內曾暴露則 <24h |
| PLT 最低點 | >100,000/µL | ~60,000/µL；↓ >50% |
| 後遺症 | 無 | thrombosis事件（HITT）30-50% |
| 處置 | 繼續 Heparin 觀察 | 立即停 Heparin + 換非 Heparin anticoagulation |
病理生理（Type II）
Ab 結合 Heparin-PF4 → 免疫複合物結合platelet → platelet活化 + PF4 釋放 → platelet聚集清除（platelet低下）；同時platelet釋放促凝物 + 內皮細胞損傷 → 矛盾的促thrombosis狀態
4T 評分系統
| 因子 | 2 分 | 1 分 | 0 分 |
|---|---|---|---|
| platelet低下（Thrombocytopenia） | ↓ >50% + 最低點 ≥20k | ↓ 30-50% 或最低點 10-19k | ↓ <30% 或最低點 <10k |
| 時間（Timing） | 5-10天；或 <1天（若 30天內曾用 Heparin） | 5-10天、>10天，或 ≤1天（Heparin 30-100天前） | ≤4天（無近期 Heparin） |
| thrombosis（Thrombosis） | 新發thrombosis、skin necrosis、IV UFH 後acute反應 | 進行性/復發thrombosis、疑似thrombosis或非necrosis skin病灶 | 無 |
| 其他原因（oTher cause） | 無其他明顯原因 | 可能有其他原因 | 確定有其他原因 |
判讀：≤3 分 = 低危（NPV 99%）；4-5 分 = 中危（PPV 22%）；6-8 分 = 高危（PPV 64%）
診斷
- screening：PF4/Heparin ELISA 或 LIA（高敏感，低特異）
- 確認：Serotonin Release Assay（SRA）（>95% Se/Sp）= Gold standard
- 注意： 10-20% UFH/LMWH 患者 HIT Ab 陽性（heart繞道術後高達 50%）→ 不能純靠antibody結果診斷
治療（Type II HIT）
- 立即停所有 Heparin（包含沖洗、LMWH 預防、Heparin 管路）
- 換非 Heparin anticoagulation（無論有無thrombosis）：
- Argatroban（DTI；liver代謝 → renal failure首選）
- Bivalirudin（ICU/PCI 環境）
- DOAC 或 Fondaparinux
- Warfarin：須等platelet >150k 後才開始，且至少橋接 5 天
- 禁止輸platelet（輸platelet可能加重thrombosis）；若已給 Warfarin → 維生素 K 逆轉（防 Warfarin skin necrosis）
- 全身 PE ultrasound screening
- HITT（有thrombosis）：anticoagulation ≥3-6 個月
- HIT（無thrombosis）：建議anticoagulation 3 個月（最少 1 個月）；30 天內thrombosis率 25-50%
- 再暴露（手術需求）：若 PF4 Ab 或 SRA 陰性（通常 >100 天後）→ 可考慮短期 UFH
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四、Thrombotic Microangiopathy（TMA，Thrombotic Microangiopathies）
診斷標準
未解釋的platelet低下 + MAHA（Microangiopathic Hemolytic Anemia）：
- ⊕ Schistocytes（>2-3/hpf）
- Coombs ⊖
- PT/PTT 正常 + Fibrinogen 正常
- ↑↑ LDH（組織ischemia + 溶血）、↑ 間接膽紅素、↓↓ Haptoglobin
- ↑ Cr（尤其 HUS）
鑑別診斷： DIC、vasculitis、malignant hypertension、子癇前症/HELLP 症候群
TTP（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura）
病理生理： ADAMTS13 蛋白酶↓↓（遺傳性或自身antibody）→ 超大型 vWF 多聚體殘留於內皮表面 → platelet黏附/聚集 → thrombosis
臨床五聯症（全有者罕見，只需前兩項即可診斷）：
- ↓ PLT + MAHA（100%）
- ± 意識改變（65%）
- ± Kidney Disease (CKD & AKI)（50%，較少且晚發）
- ± fever（25%）
PLASMIC Score： 用於區分 TTP vs 其他 TMA（Lancet Haematol 2017）
獲得性（免疫性）TTP — 現代三聯前線治療（triple therapy）：
- 緊急plasma置換（Plasma Exchange，PEX） — 疑診即啟動，不等 ADAMTS13 結果
- 糖皮質激素（高劑量 prednisone 或 methylprednisolone pulse）
- Caplacizumab（anti-vWF nanobody）— HERCULES trial（NEJM 2019;380:335. PMID 30625070）：縮短platelet恢復時間、↓ TTP 相關死亡/復發/thrombosis複合終點（12% vs 49%）、↓ 難治；主要副作用為黏膜skin hemorrhage → hemorrhage高風險者謹慎
- Rituximab：前線加用（↑ ADAMTS13 恢復、↓ 復發）或復發二級預防（Blood Adv 2017）
- FFP（若延誤 PEX 時緊急橋接）
- 禁輸platelet（加重capillary thrombosis！）；追蹤 ADAMTS13 活性指引緩解/復發監測
先天性 TTP（congenital TTP / Upshaw-Schulman syndrome）
病理： ADAMTS13 基因雙等位基因突變 → 嚴重先天性缺乏（非自身antibody）
治療：
- 傳統：plasma輸注 / plasma來源製品（補充 ADAMTS13）作為預防或按需
- 🆕 Recombinant ADAMTS13（apadamtase alfa，Adzynma；FDA 2023 核准）：
- phase 3 open-label crossover trial（NEJM 2024;390:1584. PMID 38692292）：rADAMTS13 預防期零acute TTP 事件，藥物相關不良事件 9% vs 標準治療 48%，無中和antibody → 預防與按需治療皆優於plasma製品
complement介導 TMA（CM-TMA）
病因： complement基因變異或抗 CFH 自身antibody → complement過度活化 誘發因素： 妊娠、infection、手術、inflammatory疾病 臨床： MAHA + ↓ PLT + AKI（無前驅diarrhea） 治療： 排除其他 TMA；若嚴重腎功能障礙 → 考慮經驗性 Eculizumab 或 Ravulizumab
Shiga Toxin 介導 HUS（ST-HUS）
病理： Shiga toxin 損傷kidney內皮細胞 → 腎內capillary thrombosis 臨床： MAHA + ↓ PLT + AKI + 血性diarrhea（前驅症狀） 治療： 支持性照護
藥物誘發 TMA
- 免疫介導（Ab 對抗platelet和內皮）： Quinine、Gemcitabine
- 直接毒性： Gemcitabine、Mitomycin、Tacrolimus、Cyclosporine、Bevacizumab
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
五、platelet功能異常（Platelet Function Disorders）
檢查
- platelet聚集試驗（Aggregometry）： 對 ADP 等激動劑的聚集反應；受platelet數量、藥物（NSAID、SSRI）和檢體處理影響
- 流式細胞術、電子顯微鏡、基因檢測輔助確診
- PFA（platelet功能分析）：可作初步screening
病因分類
| 功能 | 遺傳性 | 後天性 |
|---|---|---|
| 黏附（Adhesion） | Bernard-Soulier syndrome（GPIb-IX-V 缺陷） | 尿毒症 |
| 聚集（Aggregation） | Glanzmann’s thrombasthenia（GPIIb/IIIa 缺陷） | P2Y12 及 GP IIb/IIIa 抑制劑；異常蛋白血症 |
| 顆粒釋放 | Chediak-Higashi、Hermansky-Pudlak（δ-granule） | ASA/NSAIDs；liver disease；MPN；心肺繞道術 |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
Bernard-Soulier syndrome（BSS，巨大platelet症候群）
- 遺傳學： autosomal recessive；GPIb-IX-V receptor complex 缺陷（基因 GP1BA / GP1BB / GP9 任一突變）。此 complex 為 vWF receptor，缺失 → platelet無法經 vWF 黏附受損的內皮（adhesion defect）。
- 臨床： 自幼skin黏膜hemorrhage（鼻血、牙齦、月經過多）；嚴重度差異大。
- 診斷：
- CBC + PBS：輕至中度platelet低下 + 巨大platelet（giant platelets，可大如RBC） — BSS 的指標表現。
- Platelet aggregation：對 ristocetin 無聚集反應（不會被加入正常plasma/vWF 矯正，藉此與 vWD 區分）；對 ADP、collagen、epinephrine、arachidonic acid 等其他 agonist 反應正常。
- 確認：flow cytometry 顯示 GPIb（CD42b）表現↓↓；基因檢測。
- 處置： 局部止血 + antifibrinolytics（TXA）；嚴重hemorrhage/手術 → platelet transfusion，但須慎防 alloimmunization（產生 anti-GPIb 同種antibody → 後續輸注無效），故僅在必要時用、優先 HLA-matched/single-donor；rFVIIa 可作替代/輔助止血；DDAVP 角色有限。
Glanzmann thrombasthenia（GT，platelet無力症）
- 遺傳學： autosomal recessive；integrin αIIbβ3（GPIIb/IIIa） receptor 缺陷（基因 ITGA2B / ITGB3）。此 receptor 為 fibrinogen 的結合位、是platelet**聚集（aggregation）**最終共同路徑 → 缺失 → 無法形成 platelet-fibrinogen 橋接。
- 臨床： 自幼黏膜skin hemorrhage（鼻血、牙齦、月經過多、gastrointestinal hemorrhage）；platelet數量與大小正常（與 BSS 對比）。
- 診斷：
- Platelet aggregation：對 ADP、collagen、epinephrine、thrombin、arachidonic acid 等所有生理性 agonist 皆無聚集反應；唯獨對 ristocetin 聚集（agglutination）正常（因 ristocetin 走 GPIb-vWF 路徑，不需 GPIIb/IIIa）→ 與 BSS 恰相反。
- 確認：flow cytometry 顯示 GPIIb/IIIa（CD41/CD61）表現↓↓；基因檢測。
- 處置： 局部止血 + antifibrinolytics（TXA）；嚴重hemorrhage/手術 → rFVIIa（GT 已有適應症資料的止血選項）為首選之一；platelet transfusion 有效但同樣有 alloimmunization 風險（anti-αIIbβ3 antibody → refractoriness），故盡量保留、用 HLA/HPA-matched 製品；DDAVP 通常無效。
BSS vs GT 鑑別記憶法
- BSS = 黏附（adhesion）缺陷 + 巨大platelet + 輕度platelet低下；ristocetin aggregation 無反應（不被 vWF 矯正），其餘 agonist 正常。
- GT = 聚集（aggregation）缺陷 + platelet數量大小正常；除 ristocetin 外所有 agonist 皆無聚集。
- 兩者皆 autosomal recessive、皆有 platelet transfusion alloimmunization 風險 → 止血優先 rFVIIa / antifibrinolytics、輸platelet留到必要時。
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.；Sandrock-Lang et al. Hamostaseologie 2015. PMID 25707719；Nurden et al. Haemophilia 2012. PMID 22726100）
六、von Willebrand Disease（vWD）
最常見遺傳性hemorrhage疾病（詳見 Bleeding Disorders 筆記）
- vWF 功能：platelet黏附 + plasma FVIII 的載體
- Type 1（85%）：部分定量缺乏；Type 2（15%）：定性缺乏；Type 3（<1%）：完全缺乏
- 後天性 vWD：malignancy、MPN（platelet↑）、自體免疫、thyroid function低下；Heyde’s 症候群 = 嚴重主動脈瓣狹窄 → vWF 破壞 + GI AVM hemorrhage
診斷： ↓ vWF:Ag、↓ vWF 活性（Ristocetin cofactor）、正常 Propeptide、↓ FVIII、± aPTT↑、± platelet↓；多聚體分析；基因檢測
治療：
- 輕度hemorrhage/預防：DDAVP（Type 1，若先前療效試驗陽性）；platelet輸注；抗纖維蛋白溶解藥（TXA）
- 嚴重hemorrhage：vWF 濃縮物
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
七、尿毒症性hemorrhage
- 尿毒症 → platelet功能障礙（聚集↓、黏附↓）
- 治療： DDAVP、冷沉澱、糾正anemia（↑ platelet流向vessel邊緣與內皮接觸）；考慮停用抗platelet藥物
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
八、Clinical Pearls
- platelet <10,000 = 嚴重自發hemorrhage風險；ITP 患者可耐受更低而不hemorrhage
- ITP = 排除性診斷；PBS 大型platelet；bone marrow ↑ 巨核細胞
- ITP 一線 = Steroids / IVIg；二線首選 = TPO-RA（Romiplostim/Eltrombopag/Avatrombopag，2019 ASH）
- ITP 二線序選（2019 ASH）= shared decision：TPO-RA（可逆、優先）/ rituximab（爭取停藥、緩解不持久）/ splenectomy（治癒率最高但不可逆、延後 ≥12 月）
- Fostamatinib（SYK inhibitor）= TPO-RA/rituximab 之後的後線難治性 ITP（2018 FDA，FIT 試驗）；機轉抑制 Mϕ FcγR-Syk 吞噬，與促生成/清 B 細胞互補
- BSS = adhesion 缺陷（GPIb-IX-V）+ 巨大platelet + 輕度platelet低下；ristocetin 無聚集（不被 vWF 矯正）→ 與 vWD 區分；GT = aggregation 缺陷（GPIIb/IIIa）+ platelet數量大小正常；除 ristocetin 外所有 agonist 皆無聚集
- BSS/GT 止血優先 rFVIIa + antifibrinolytics；platelet transfusion 留到必要時（alloimmunization → refractoriness 風險）
- HIT 4T 評分：低危（≤3 = NPV 99%）可排除；高危（≥6 = 64% PPV）→ 停 Heparin + 換anticoagulation（2018 ASH HIT）
- HIT 治療：停 Heparin + Argatroban/Bivalirudin/DOAC（穩定者可用）；禁輸platelet；30 天thrombosis率 25-50%
- 獲得性 TTP = ADAMTS13↓↓ → 三聯：PEX + 糖皮質激素 + Caplacizumab（HERCULES）+ 加用 Rituximab；禁輸platelet
- 先天性 TTP = recombinant ADAMTS13（Adzynma，FDA 2023）取代plasma製品（預防 + 按需）
- ST-HUS = Shiga toxin + 血性diarrhea → 支持治療（主要是腎部表現）
- vWD = 最常見遺傳性hemorrhage疾病；Type 1 → DDAVP；嚴重 → vWF 濃縮物
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| Pocket Medicine 9th Ed. | 2024 | platelet疾病完整內容 |
| Neunert et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv 2019;3:3829-3866. PMID 31794604 | 2019 | ITP 治療；二線 TPO-RA / rituximab / splenectomy / fostamatinib 序選邏輯 |
| Bussel et al. Fostamatinib for adult persistent and chronic ITP: FIT1/FIT2 phase 3. Am J Hematol 2018;93:921-930. PMID 29696684 | 2018 | Fostamatinib（SYK inhibitor）後線療效 |
| Sandrock-Lang et al. Inherited platelet disorders. Hamostaseologie 2015;36:178-186. PMID 25707719 | 2015 | BSS / GT / HPS 遺傳與診斷 |
| Nurden et al. Inherited platelet disorders. Haemophilia 2012;18 Suppl 4:154-160. PMID 22726100 | 2012 | 遺傳性platelet疾病；rFVIIa、輸血 alloimmunization |
| 2018 ASH HIT Guidelines（Blood Adv 2018;2:3360） | 2018 | HIT 診斷與治療 |
| HERCULES — Caplacizumab for Acquired TTP（NEJM 2019;380:335. PMID 30625070） | 2019 | Caplacizumab 三聯前線 |
| Recombinant ADAMTS13 in Congenital TTP（NEJM 2024;390:1584. PMID 38692292） | 2024 | apadamtase alfa（Adzynma）phase 3 |
| Lancet Haematol 2017;4:157 | 2017 | PLASMIC Score for TTP |
最後更新：2026-06-24（加強：展開 Bernard-Soulier / Glanzmann 遺傳·診斷·處置；補 2019 ASH ITP 二線序選邏輯與 fostamatinib 定位） 前次：2026-06-15（currency review；新增 recombinant ADAMTS13、HERCULES caplacizumab 三聯、avatrombopag、2019 ASH ITP / 2018 ASH HIT）