Multiple Myeloma（多發性骨髓瘤）
參考指引： 2022 IMWG Criteria・2023 NCCN Multiple Myeloma・Pocket Medicine 9th Ed. 更新日期： 2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）
一、診斷標準（IMWG 2014 + 2022 更新）
診斷條件
骨髓漿細胞plasma cell ≥10%（或 Biopsy 確認漿細胞瘤）+ 任一 CRAB 標準 或 Myeloma Defining Events（MDE）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
CRAB（傳統器官損傷）= ROTI（Myeloma-related organ or tissue impairment）：
- C：Hypercalcemia: Calcium >11 mg/dL（高鈣血症）← ↑ osteoclast activity
- R：Renal insufficiency（Cr >2 mg/dL）← 輕鏈毒性（Cast nephropathy）、Type II RTA、澱 amyloidosis or light chain deposition disease → nephrotic syndrome; urate nephropathy, type I cryoglobulinemia
- A：Anemia(normocytic)（Hb <10 g/dL）← Bone marrow involvement（有少數可能看到 AIHA）
- B：Bone lesions（Lytic溶骨性病灶）← 破骨細胞活性增加 → 病理性骨折
Myeloma Defining Events（MDE）= 「SLiM CRAB」的 SLiM 部分：
- S：BM 漿細胞 ≥60%
- Li：serum free light chain （sFLC ratio） ≥100:1
- M：>1 個 MRI 局灶性病灶
其他臨床表現（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 反覆感染（相對低免疫球蛋白血症，克隆漿細胞抑制正常 Ig）
- 神經：脊椎壓迫；POEMS 症候群（Polyneuropathy + Organomegaly + Endocrinopathy + M protein + Skin changes）
- 高黏滯血症Hyperviscosity syndrome：usually when IgM >4 g/dL、IgG >5 g/dL、IgA >7 g/dL
- 凝血異常：澱粉樣變性結合並耗盡 Factor X
- AL amyloidosis
前期疾病（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| 名稱 | 定義 | 進展風險 | 重要事項 |
|---|---|---|---|
| MGUS | M-protein <3 g/dL + BM PC <10% + 無 CRAB | ~1%/年；終生 ~25% | sFLC ratio 異常 + M protein ≥1.5 g/dL → 進展風險↑ |
| Smoldering Myeloma（SMM） | M-protein ≥3 g/dL 或 BM PC 10-60% + 無 CRAB/MDE | ~5%/年 | 高危 SMM：M-protein >2 g/dL + BM PC >20% + FLC ratio >20 |
| Plasmacytoma | 孤立性漿細胞腫瘤 Solitary plasma cell tumor; often in bone but can be extra-osseous | 骨病灶 → 較高 MM 轉化風險 | RT 治療 |
新進展（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）： Daratumumab（anti-CD38）在高危 SMM 中顯示改善 OS（NEJM 2025;392:1777）
二、分期系統（R-ISS）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
R-ISS（Revised International Staging System，JCO 2015;33:2863）： 包含染色體異常 + LDH（取代傳統 ISS）
| Stage | R-ISS 標準 | 5年 OS |
|---|---|---|
| I | β2M <3.5 mg/L、Albumin >3.5 g/dL、無高危細胞遺傳學、LDH 正常 | 82% |
| II | 非 Stage I 或 III | 62% |
| III | β2M >5.5 mg/L 且 高危細胞遺傳學 或 LDH 升高 | 40% |
高危細胞遺傳學（FISH）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 高危：低二倍體（Hypodiploidy）、del(17p13)（~10% Pts）、t(4;14)、t(4;16)
- 標準危：超二倍體（Hyperdiploidy）或 t(11;14)（Venetoclax 可能有效！）
三、實驗室評估
- Serum protein electrophoresis（SPEP）+ 免疫固定（IFE）**：M-protein 型態（IgG ~50%；IgA ~20%；輕鏈 ~20%；IgD ~2%；非分泌型 <5%）
- 血清自由輕鏈（sFLC）：診斷 + 追蹤；IgG (50%), IgA (20%), IgD (2%), IgM (0.5%)
- 24h 尿液蛋白電泳（UPEP）：Bence Jones protein（輕鏈）
- 骨髓切片：漿細胞比例 + 流式細胞術 + 細胞遺傳學（Rouleaux on smear）
- β2-microglobulin（β2M）和 LDH：反映腫瘤負荷
- 影像：全身低劑量 CT、全身 MRI 或 PET-CT（骨病灶評估；排除 SMM 中的 occult 骨病灶）
四、治療
移植適合（Transplant Eligible）患者
誘導 → Auto-SCT → 維持
一線誘導（2024 更新）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 四藥方案（首選）：Dara-RVD 或 Isa-RVD（Daratumumab 或 Isatuximab + Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone）
- NEJM 2024;390:301 & 2024;391:1597：四藥方案改善反應率
- PERSEUS trial（NEJM 2024）：Dara-VRd 顯著改善 PFS vs VRd
- 三藥方案（體弱或標準風險）：VRd（Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone）
[舊版資料] 一線誘導記載為 VRd（標準）→ Dara-VRd（2024 FDA，PERSEUS trial）。PM 9th Ed. 確認 Dara-RVD 或 Isa-RVD 四藥方案為首選，三藥仍適用於體弱或標準風險患者。（來源：舊版筆記）
Auto-SCT 選擇（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 即刻 vs. 延後（保存幹細胞，復發後再移植）
- 高劑量 Melphalan + Auto-HSCT：非治癒性，但較單純化療改善 PFS（NEJM 2014;371:895）
- Timing 仍有爭議
維持治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- Lenalidomide 維持（Class I）：Auto-SCT 後 → 改善 PFS/OS（NEJM 2014;371:10）
- 高危患者：Bortezomib ± Lenalidomide（雙重維持）
移植不適合（Transplant Non-eligible）患者（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 誘導 Rx 延長存活，但非治癒性；通常需維持化療
- Dara-Rd（Daratumumab + Lenalidomide + Dex）
- VRd-Lite（較低劑量）或 Dara-VMP
五、復發/難治性 Myeloma（R/R MM）
一線復發（1st Relapse）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 若先前反應好且未行 HSCT → 考慮 HSCT
- 無共識：各種一線藥物類別的組合均可接受
早線復發（1–3 prior lines，BCMA 療法前移）：
- Cilta-cel（CAR-T）：CARTITUDE-4 → ≥1 prior line（含 lenalidomide-refractory）即可用；改善 PFS vs 標準方案
- Ide-cel（CAR-T）：KarMMa-3 → ≥2 prior lines
- Belantamab mafodotin 組合：🆕 2025-10 FDA 重新核准（2020 撤回後回歸）
- Bela-Vd（+ Bortezomib + Dex）：DREAMM-7（NEJM 2024;391:393），≥1 prior line
- Bela-Pd（+ Pomalidomide + Dex）：DREAMM-8，≥1 prior line（含 lenalidomide-refractory）
- ⚠️ 眼毒性（keratopathy）為主要限制，需眼科監測 + 劑量調整
二線及以後復發（2nd Relapse or later）：（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- CAR-T 或 Bispecific Ab（NEJM 2022;387:495 & 2232）
| 藥物類別 | 藥物 | 備注 |
|---|---|---|
| Proteasome inhibitors（PI） | Bortezomib（V）、Carfilzomib（K）、Ixazomib（I） | Bortezomib → 周邊神經病變；Carfilzomib → 心肺毒性 |
| IMiDs | Lenalidomide（R）、Pomalidomide（P） | → PLT 低 + 血栓（用 ASA 預防） |
| Anti-CD38 mAb | Daratumumab、Isatuximab | |
| Anti-SLAMF7 | Elotuzumab（Elo） | |
| BCL-2 inhibitor | Venetoclax（t(11;14）高效） | |
| Anti-BCMA ADC | Belantamab mafodotin（Blenrep） | 2020 撤回 → 2025-10 重新核准（組合：Bela-Vd / Bela-Pd）；眼毒性 |
| Bispecific（BCMA × CD3） | Teclistamab（2022 FDA）；Elranatamab；Linvoseltamab（Lynozyfic，2025-07 FDA） | |
| Bispecific（GPRC5D × CD3） | Talquetamab（2023 FDA） | 非 BCMA 標靶，可序貫使用 |
| CAR-T（BCMA） | Idecabtagene vicleucel（Abecma）（2021 FDA）；Ciltacabtagene（Carvykti）（2022 FDA） | KarMMa/CARTITUDE trials |
BCMA 靶向治療（CAR-T/ADC/Bispecific）= R/R MM 新時代
Carvykti（Cilta-cel）= CARTITUDE-1：ORR 97%，sCR 67%
六、Myeloma 的重要併發症管理
骨病（Bone Disease）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- Bisphosphonates（Zoledronic acid）= 所有需治療骨髓瘤患者（骨折預防，JCO 2007;25:2464）
- Denosumab（RANKL inhibitor）：腎功能差時優於 Zoledronate
- 病理性骨折：脊椎 → Kyphoplasty / Vertebroplasty
腎功能不全（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 急性腎衰竭：考慮血漿置換（Plasmapheresis）
- 及早開始治療（降低 M-protein 負擔）
- Bortezomib-based 方案（肝代謝，腎功能不影響劑量）
高黏滯血症（Hyperviscosity）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 血漿置換（Plasmapheresis）
高鈣血症
- IV Hydration + Bisphosphonate（Zoledronate）+ Calcitonin（急性）
感染預防
- IVIg（若低免疫球蛋白血症 + 反覆嚴重感染）
- Herpes zoster 預防（Acyclovir/Valacyclovir）：Bortezomib 治療期間
- PJP 預防：免疫抑制時 TMP-SMX
七、Waldenström’s Macroglobulinemia（WM）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- B 細胞腫瘤（Lymphoplasmacytic lymphoma）分泌單克隆 IgM
- >90% MYD88 L265P mutation（NF-κB pathway）；30-40% CXCR4 突變
- 無骨骼病灶（IgM M component + 溶骨性病灶 = “IgM myeloma”）
臨床表現：
- 最常見：疲勞（貧血）；盜汗、體重減輕、發燒
- 高黏滯血症（IgM ≥3,000 時風險較高）：視力模糊（「香腸樣」視網膜靜脈）、HA、眩暈
- Type I 冷凝蛋白球血症 → Raynaud’s 現象
- Acquired vWD → 黏膜出血
- 自體抗體活性：Cold/Warm AIHA；周邊神經病變（anti-MAG IgM）
治療：
- 無症狀患者觀察
- 高黏滯血症：Plasmapheresis（輸血可能加重高黏滯，謹慎）
- 有症狀：Chemoimmunotherapy、BTK inhibitors、BCL2 antagonists
八、Clinical Pearls
- CRAB + SLiM（SLiM CRAB）= 骨髓瘤診斷標準（MGUS/SMM 無 CRAB = 不需治療）
- R-ISS 分期：Stage I（82% 5年 OS）→ Stage III（40% 5年 OS）；含染色體和 LDH
- 高危細胞遺傳：del(17p)、t(4;14)、t(4;16)；t(11;14) = 標準危但 Venetoclax 敏感
- 一線誘導（2024）：Dara-RVD 或 Isa-RVD（四藥）首選；體弱 → VRd
- 高危 SMM → Daratumumab 改善 OS（NEJM 2025）
- Auto-SCT + Lenalidomide 維持 = 移植適合患者標準
- 2nd 復發 → CAR-T 或 Bispecific Ab；BCMA 靶向 = R/R MM 革命性治療
- CAR-T 前移：Cilta-cel ≥1線（CARTITUDE-4）、Ide-cel ≥2線（KarMMa-3）
- Belantamab mafodotin 回歸（2025-10 FDA，Bela-Vd/Bela-Pd）；眼毒性是關鍵限制
- Linvoseltamab（2025-07 FDA）= 新 BCMA×CD3 bispecific
- Carvykti（Cilta-cel）= ORR 97% in pre-treated R/R MM（CARTITUDE-1）
- t(11;14）→ Venetoclax 高度敏感（BCL-2 ⊕）
- Bisphosphonate（Zoledronate）= 所有治療中骨髓瘤患者骨保護
- Bortezomib 治療中 = Acyclovir 預防帶狀疱疹；→ 周邊神經病變是主要副作用
- WM = MYD88 L265P ⊕ + IgM 升高 + 無骨骼病灶；高黏滯血症 → Plasmapheresis
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| Pocket Medicine 9th Ed.（pp.387-393） | 2024 | MM CRAB、R-ISS、治療方案更新 |
| IMWG Diagnostic Criteria（2014/2022） | 2022 | 骨髓瘤診斷標準 |
| R-ISS（JCO 2015;33:2863） | 2015 | R-ISS 分期系統 |
| PERSEUS trial（NEJM 2024） | 2024 | Dara-VRd 一線治療 |
| Dara-Isa-RVD（NEJM 2024;390:301 & 391:1597） | 2024 | 四藥誘導方案 |
| CARTITUDE-1 trial（Lancet 2022） | 2022 | Ciltacabtagene CAR-T |
| KarMMa-3 trial（NEJM 2023） | 2023 | Idecabtagene vs standard of care |
| SMM + Daratumumab（NEJM 2025;392:1777） | 2025 | 高危 SMM 治療 |
| 2023 NCCN Multiple Myeloma | 2023 | 完整治療指引 |
| CARTITUDE-4 trial（NEJM 2023） | 2023 | Cilta-cel ≥1 prior line（CAR-T 前移） |
| DREAMM-7（NEJM 2024;391:393） | 2024 | Bela-Vd vs Dara-Vd；belantamab 重新核准基礎 |
| Belantamab mafodotin re-approval | 2025 | 2025-10 FDA（Bela-Vd / Bela-Pd, DREAMM-7/8） |
| Linvoseltamab FDA Approval（LINKER-MM1） | 2025 | 2025-07 BCMA×CD3 bispecific |
最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）