Hemolytic Anemia（溶血性貧血）
參考指引： 2021 ASH Autoimmune Hemolytic Anemia・2022 ASH SCD Guidelines・2023 EHA TTP/HUS 更新日期： 2026-06 最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）
一、溶血診斷架構
溶血的實驗室特徵
| 指標 | 變化 | 來源 |
|---|---|---|
| LDH | 升高 | RBC 破壞後釋放 |
| Unconjugated Bilirubin（間接膽紅素） | 升高 | 血紅素代謝 |
| Haptoglobin | 降低（<25 mg/dL） | 結合游離 Hb 後被清除 |
| Reticulocyte count | 升高（bone marrow 反應） | 補償性 erythropoiesis |
| Peripheral blood smear | Schistocytes（MAHA）、Spherocytes（AIHA） | 形態 |
intravascular vs extravascular hemolysis
| Intravascular | Extravascular | |
|---|---|---|
| 部位 | 血管內 | spleen/liver macrophage |
| Haptoglobin | 顯著降低 | 降低 |
| Hemoglobinuria | 有（尿液變紅/棕） | 無 |
| Hemosiderinuria | 有（chronic） | 無 |
| 原因 | G6PD、ABO-incompatible transfusion、TTP/HUS、PNH | AIHA、Spherocytosis |
Direct Antiglobulin Test（DAT = Coombs Test）
- DAT ⊕（Coombs ⊕）= antibody/complement 覆蓋 RBC
- DAT ⊖（Coombs ⊖）= 非免疫性 hemolysis
二、Coombs ⊕ 溶血（免疫性）
Autoimmune Hemolytic Anemia（AIHA）
Warm AIHA（最常見 AIHA）
- antibody：IgG（37°C 最活躍）
- DAT：IgG ⊕（± C3）
- Peripheral smear：Spherocytes
- 原因：idiopathic（50%）、SLE、CLL、藥物（Methyldopa）、HIV
治療：
- Prednisone 1 mg/kg/day（Class I）
- 無反應 → Rituximab（Class I；2021 ASH）
- 難治 → splenectomy
- IVIg（緊急用）
Cold Agglutinin Disease（CAD，冷凝集素病）
- antibody：IgM（<37°C 最活躍，尤其 4°C）
- DAT：C3 ⊕（IgM ⊖，因 IgM 脫落）
- 原因：idiopathic、Mycoplasma（acute）、EBV（acute）、CLL/Lymphoma（chronic）
- 症狀：Acrocyanosis（暴露在冷空氣）、hemolytic crisis
治療：
- 保暖（最重要）：避免接觸冷環境
- Rituximab（Class I；2021 ASH）：降低 IgM 生成
- 🆕 Sutimlimab（Complement C1s inhibitor）：2022 FDA 核准 for CAD
- 阻斷 Complement pathway（C1s → 抑制 C3 deposition → 減少 hemolysis）
- Steroids + splenectomy：通常無效（IgM 由 bone marrow plasma cell 生成）
三、Coombs ⊖ 溶血（非免疫性）
Microangiopathic Hemolytic Anemia（MAHA）
特徵：Schistocytes（fragmented RBC）= MAHA 的病理標誌
TTP（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura）
pentad = MAHA + thrombocytopenia + neurologic 症狀 + renal 功能異常 + fever （但完整 pentad 只出現 ~20%）
機轉： ADAMTS13 activity <10% → 大型 vWF multimer 積累 → microthrombi 形成
診斷： ADAMTS13 活性（<10% = 確認）；PLASMIC score（臨床預測）
治療（緊急！）：
- Plasma Exchange（TPE）= 首選（Class I）：立即開始（不等 ADAMTS13 結果）
- Corticosteroids + Rituximab（提高緩解率）
- 🆕 Caplacizumab（Cablivi）：2019 FDA；anti-vWF Nanobody
- 快速控制 platelet 恢復；與 TPE 合用 → 更快緩解（HERCULES trial）
- 停藥後復發風險（需 Rituximab 確保長期緩解）
TTP = 禁止 platelet transfusion（加重 microthrombi！）
HUS（Hemolytic Uremic Syndrome）
典型 HUS（STEC-HUS）：
- 兒童；E. coli O157:H7 前驅 diarrhea
- triad：MAHA + thrombocytopenia + acute renal failure（最主要特徵）
- 治療：支持性（Kidney Disease (CKD & AKI)）；避免 antibiotic（增加 HUS 風險）
非典型 HUS（aHUS）：
- 遺傳性 complement regulatory protein 缺乏（CFH、CFI、MCP gene mutation）
- 🆕 Eculizumab（Complement C5 inhibitor）= 首選治療（2011 FDA）
- Ravulizumab（每8週）：Eculizumab 長效版（2019 FDA）
DIC（Disseminated Intravascular Coagulation）→ 見 Bleeding Disorders 筆記
四、遺傳性溶血（Hereditary Hemolytic Anemia）
G6PD Deficiency
- X-linked recessive；好發非洲裔、地中海、亞洲
- 誘發 hemolysis：oxidative stress（Infection（最常見）、Fava beans（蠶豆）、Drugs：Primaquine、Dapsone、Nitrofurantoin、某些 sulfonamide）
- 血塗片：Heinz bodies（oxidized hemoglobin 沉澱）+ Bite cells
- intravascular hemolysis（Coombs ⊖）
- 治療：去除誘因；支持性（重度 transfusion）
Hereditary Spherocytosis（HS）
- Autosomal dominant（~75%）；Spectrin/Ankyrin 缺陷 → cell membrane 不穩定 → Spherocytes
- 症狀：hemolysis（scleral icterus）、splenomegaly、gallstone（長期 hemolysis → pigment gallstone）
- DAT ⊖；血塗片：Spherocytes + 高 MCHC
- Osmotic Fragility Test：Spherocytes 更脆弱
- 治療：輕度 = 觀察；中重度 = splenectomy
Sickle Cell Disease（SCD）
遺傳： HbS（β-globin Glu6Val mutation）；HbSS = 重度；HbSC = 較輕
acute併發症：
| 併發症 | 特點 | 治療 |
|---|---|---|
| Vaso-occlusive Crisis（VOC） | 最常見；bone pain（長骨 > 背/胸） | IV fluid + Opioids（PCA） |
| Acute Chest Syndrome（ACS） | fever + 呼吸症狀 + 新 pulmonary infiltrate；高 mortality | antibiotic + Oxygen + Exchange transfusion |
| Splenic Sequestration | 兒童；急速 splenomegaly + Hb 驟降 | IV fluid + RBC transfusion |
| Aplastic Crisis | Parvovirus B19 → Reticulocyte ↓ | RBC transfusion |
| Stroke | 兒童（5-15 歲）；TCD screening | transfusion（HbS <30%）；Hydroxyurea |
| Priapism | penile erection >4 小時 | IV fluid + Opioids；介入治療（surgical） |
chronic organ damage：
- functional asplenia → infection 風險（encapsulated bacteria）
- nephropathy、pulmonary hypertension、retinopathy、bone necrosis（femoral head）
預防/治療（2022 ASH）：
- Hydroxyurea（HU）：增加 HbF → 減少 VOC；≥9 個月起可用（Class I）
- Voxelotor（Oxbryta）：2019 FDA；增加 Hb-O₂ affinity → 減少 sickling
- Crizanlizumab（Adakveo）：Anti-P-selectin；減少 VOC（2019 FDA）
- 🆕 Gene Therapy（2023 FDA）：
- Casgevy（Exa-cel）：CRISPR-based；2023 FDA（全球首個 CRISPR 療法）
- Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）：基因治療；2023 FDA
- Crizanlizumab（Adakveo）：2024 年 FDA 撤回（STAND trial 未達終點）→ 現在地位不確定
五、PNH（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria）
機轉： PIGA gene mutation → GPI anchor protein 缺失（CD55/CD59）→ complement 過度活化 → intravascular hemolysis
臨床 triad： hemolytic anemia + thrombosis（尤其腹腔 vein：Budd-Chiari、portal vein）+ bone marrow insufficiency
診斷： Flow cytometry（CD55/CD59 缺失；高 sensitivity 用 FLAER）
治療（依 complement 層級分為 terminal C5 vs proximal inhibitors）：
Terminal pathway（C5 inhibitors）：
- Eculizumab（Soliris，C5 inhibitor）= 改變疾病進程（Class I）；需 meningococcal vaccine
- Ravulizumab（Ultomiris）= 每8週 IV，長效（2019 FDA）
- 🆕 Crovalimab（Piasky，C5 inhibitor）= 2024 FDA：可皮下注射、給藥間隔長
Proximal inhibitors（控制 C5 治療下殘餘的 extravascular hemolysis EVH / breakthrough）：
- Iptacopan（Fabhalta，Factor B inhibitor）= 2023-12 FDA：口服單藥；針對近端 alternative pathway
- 🆕 Pegcetacoplan（Empaveli，C3 inhibitor）= 2021 FDA：SC；同時抑制 intravascular + extravascular hemolysis
- 🆕 Danicopan（Voydeya，Factor D inhibitor）= 2024-04 FDA：口服；add-on 至 C5 inhibitor，用於殘餘 EVH
C5 inhibitor 控制 intravascular hemolysis 但可能殘留 extravascular hemolysis（C3 deposition）→ proximal inhibitor（C3 / factor B / factor D）解決
- thrombosis（高死亡原因）→ anticoagulation + complement inhibition
- allogeneic HSCT（Allo-HSCT）= 唯一治癒性（多用於合併 aplastic anemia / 重度 bone marrow failure）
五點五、hemolytic anemia 病因表（按機轉分類）
| 病因類別 | 機轉 | 例子 | 遺傳/後天 |
|---|---|---|---|
| enzyme deficiency | endogenous | G6PD deficiency | 遺傳 |
| hemoglobinopathy | endogenous | sickle cell anemia、thalassemia | 遺傳 |
| membrane 異常 | endogenous | hereditary spherocytosis | 遺傳 |
| PNH、liver disease spur cell | endogenous | PNH、liver disease | 後天 |
| immune-mediated | exogenous | AIHA、drug-induced、transfusion reaction | 後天 |
| traumatic | exogenous | MAHA、mechanical valve、TIPS | 後天 |
| 直接 infection/toxin | exogenous | malaria、babesiosis、snake/spider venom、Wilson’s、hypotonic infusion | 後天 |
| sequestration | exogenous | hypersplenism | 後天 |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
splenomegaly 常見原因
| 病因類別 | 說明 |
|---|---|
| RES hyperplasia | hemolytic anemia、sickle cell disease、重型 thalassemia |
| immune hyperplasia | HIV/EBV/CMV/TB/malaria/kala-azar、SLE/RA（Felty syndrome）、sarcoidosis |
| congestion | Cirrhosis、CHF、portal/splenic venous thrombosis、schistosomiasis |
| infiltration（非 malignant） | lysosomal storage disorder（Gaucher’s、Niemann-Pick）、glycogen storage disease、histiocytosis X |
| 腫瘤 | MPN（CML/PMF/PV/ET）、leukemia、lymphoma（NHL/HL/hairy cell leukemia/CLL）、Multiple Myeloma、amyloidosis |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
丙酮酸激酶缺乏（Pyruvate Kinase Deficiency）
- glycolysis 無效。Hb-O₂ dissociation curve 右移；患者對 anemia 耐受度比預期好
- 治療： PK activator（Mitapivat；NEJM 2022;386:1432）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
drug-induced hemolytic anemia
- 後天性，antibody-drug 介導的破壞 vs. drug 直接效應
- antibiotic： cephalosporin、sulfonamide、rifampin、ribavirin
- cardiovascular： Methyldopa、procainamide、quinidine、thiazide
- 其他： tricyclic antidepressant、phenothiazine、NSAIDs、sulfonylurea、MTX、5-FU、Rasburicase（G6PD deficiency）
- 診斷： Coombs 通常陰性、LDH 升高
- 治療： 停止 offending drug
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
🎯 內專考點（112年）
- SAA 一線 immunosuppression = ATG + cyclosporine + eltrombopag；IVIG 無治療角色（陷阱）：重症 aplastic anemia（pancytopenia + bone marrow低增生）若無合適同胞捐者或年長而採 IST，標準三藥為 horse ATG + cyclosporine + eltrombopag（NIH 試驗證實加 eltrombopag 顯著提高完全/整體反應率）；immunoglobulin（IVIG）對 SAA 無效，是把 SAA 誤當免疫性blood cell低下的陷阱。horse ATG 優於 rabbit ATG；支持治療用 CMV-safe/輻照血品、預防 infection。 ﹝考 112-135﹞
- 正常 MCV 數年間轉為後天 microcytic anemia + platelet 偏高 → iron-deficiency anemia（非 thalassemia）：縱向比較（如 5 年前 MCV 80→現 69）由正常變 microcytic、且reactive thrombocytosis，最符合 chronic 失血所致 IDA；thalassemia 為先天、不會「先前正常後才出現」。育齡女性查月經量；男性/停經後女性新發 IDA 必查上下 GI。 ﹝考 112-131﹞
🎯 內專考點（114年）
- 後天進行性 microcytosis ≠ thalassemia trait：成人原本 MCV 正常、數年間 Hb 與 MCV 一起下降（如 MCV 80→69），最可能是後天 iron deficiency anemia（IDA），須查月經量與 GI blood loss；thalassemia trait 通常終生穩定的小球性、不會後天明顯惡化。 ﹝考 114-078﹞
- Hb 低但 RBC count 偏高 → 先想 thalassemia trait：抹片見 microcytosis、hypochromia、target cells；可用 Mentzer index = MCV/RBC（<13 偏 thalassemia、>13 偏 IDA）快速鑑別。不要看到小球性就一律當缺鐵。 ﹝考 114-131﹞
- Severe aplastic anemia（SAA）治療看年齡/donor：pancytopenia + bone marrow極度低增生且無異常浸潤 = SAA。年輕且有 matched sibling donor → allo-HSCT 優先；年長（如 63 歲）或無 donor → ATG-based immunosuppression（anti-thymocyte globulin + cyclosporine，現代常加 eltrombopag）。診斷前須排除 MDS、PNH、藥物與 infection。 ﹝考 114-129﹞
🎯 內專考點（111年）
- macrocytic anemia（MCV 118）+ neurologic 表現（振動覺異常、肢端麻木、舌平滑/味覺喪失）+ retic 不升 → VitB12 deficiency（非葉酸）：B12 與葉酸缺乏皆造成macrocytic anemia與輕度全blood cell減少（無效造血致 retic 不代償），但只有 B12 缺乏有 neurologic 表現（subacute combined degeneration SCD：後柱振動/位置覺 + peripheral nerve 病變、Hunter glossitis）→ 這是兩者關鍵鑑別。疑 B12/葉酸雙缺時先補 B12 再補葉酸（單補葉酸會掩蓋並惡化 B12 neurologic 損傷）；邊緣值時驗 MMA↑ + homocysteine↑（B12 缺兩者皆升、葉酸缺僅 homocysteine 升）。 ﹝考 111-131﹞
- PNH 為intravascular hemolysis → hemoglobinuria，不是 bilirubinuria（經典陷阱）：intravascular hemolysis 釋出 free hemoglobin 經腎排出 = hemoglobinuria（晨尿較深）；hemolysis 升高的是 indirect（unconjugated）bilirubin，不溶於水、不會進入尿中，故 PNH 不會有 bilirubinuria（bilirubinuria 見於結合型 bilirubin↑ 的阻塞性/hepatocellular jaundice）。PNH 其餘特徵：PIG-A mutation（CD55/CD59 缺失）、haptoglobin↓、venous thrombosis 傾向（非典型部位如 Budd-Chiari）、對 C5 inhibitor（eculizumab）有反應。 ﹝考 111-132﹞
🎯 內專考點（113年）
- 間接膽紅素↑ + LDH↑ 但 reticulocyte 低（0.5%）≠ 溶血：溶血的代償應是 retic「上升」；若 retic 反而低下，升高的 indirect bilirubin / LDH 是來自bone marrow內無效造血（ineffective erythropoiesis），典型見於 megaloblastic anemia，這是把 megaloblastic anemia 誤判為溶血的經典陷阱。 ﹝考 113-130﹞
- 酗酒 + 飲食不均 + macrocytic anemia（MCV 115）+ retic 低 → folic acid deficiency：酗酒者葉酸缺乏最常見（攝取不足 + 酒精干擾葉酸代謝/吸收 + 肝儲存耗竭），常合併輕度 WBC/platelet 下降。鑑別 macrocytic anemia 測 B12、folate、homocysteine、MMA；抹片見 hypersegmented neutrophils 與 macro-ovalocyte。葉酸缺乏無 neurologic 症狀（B12 缺乏有），疑 B12/葉酸雙缺時先補 B12 再補葉酸以免惡化 neuropathy；folate 缺乏 → 口服 folic acid 1–5 mg/day。 ﹝考 113-130﹞
- 育齡女性重度但穩定的 IDA → 第一線口服 ferrous sulfate（非輸血、非靜脈鐵）：Hb 6.8、MCV 70.3、ferritin 1.75 μg/L 極低 = iron-deficiency anemia。雖 Hb 偏低，但年輕、血流動力學穩定、chronic 代償 → 不符輸血指徵（輸血保留給不穩定/active 大 hemorrhage）；可口服者不需靜脈鐵。口服鐵建議元素鐵 40–60 mg、每日或隔日空腹一次（隔日給藥吸收更佳、副作用更少），並務必找失血病因（育齡女性先查月經）。 ﹝考 113-134﹞
- PNH 實驗室特徵 = reticulocytosis + hemoglobinuria + iron deficiency；缺的是 CD55/CD59，不是 CD58：intravascular hemolysis → 血色素尿（晨尿較深）+ retic 代償上升；長期 hemoglobinuria/hemosiderinuria 從尿持續流失鐵 → 可致缺鐵。診斷金標準為周邊血流式細胞儀測 CD55、CD59 缺失（顆粒球可用 FLAER 更敏感）；CD58（LFA-3）並非 GPI-anchored、不會缺失，是把 CD59 寫成 CD58 的陷阱。 ﹝考 113-135﹞
🎯 內專考點（110年）
- microcytic anemia但「ferritin/serum鐵正常或偏高」→ 排除 IDA，傾向 thalassemia：年輕女性 Hb 9.1、MCV 68（明顯小球）、retic 3.1%（代償升高）、ferritin↑、serum鐵與 TIBC 正常 = 鐵庫充足，不符 IDA（IDA 應 ferritin↓、TIBC↑、TSAT↓），也不符 ACD（多為serum鐵↓、TIBC↓）→ 最符合 thalassemia。線索：MCV 與 anemia 嚴重度不成比例的低、RBC count 偏高、RDW 多正常、retic 可升（hemolysis 代償）；確診靠 Hb 電泳（β-thal：HbA2↑）或基因（α-thal）。⚠️ 注意 Mentzer index = MCV/RBC：本例 68/4.43 ≈ 15.3 >13 反而偏 IDA，故此題不可用 Mentzer 支持 thalassemia——判斷依據是鐵指標充足已排除 IDA。台灣 α/β-thalassemia 帶因常見，婚前/孕前以 MCV<80 初篩。 ﹝考 110-131﹞
- PNH 缺失的是 CD55 + CD59，不是 CD56（陷阱置換）：PIGA 突變致 GPI-anchor 缺失 → CD55(DAF) 與 CD59(MIRL) 兩個 complement regulatory protein 脫失 → complement 介導 intravascular hemolysis（LDH↑、haptoglobin↓、hemoglobinuria）。CD56 是 NK/neuroendocrine cell marker，與 PNH 無關，為刻意置換的錯誤敘述。診斷金標準 FLAER flow cytometry；治療以 anti-C5（eculizumab/ravulizumab） 為主，proximal inhibitor（pegcetacoplan C3）處理殘餘 extravascular hemolysis。 ﹝考 110-132﹞
六、Clinical Pearls
- Warm AIHA = Spherocytes + DAT IgG ⊕ → Prednisone → Rituximab
- Cold AIHA = IgM + C3 ⊕ DAT → 保暖 + Rituximab；Sutimlimab（2022 FDA）
- TTP = Schistocytes + ADAMTS13 <10% → 緊急 TPE + Caplacizumab
- TTP = 禁止輸platelet！！
- aHUS = Eculizumab/Ravulizumab（complement C5 抑制劑）
- G6PD = Heinz bodies + Bite cells；誘因：infection/Primaquine/蠶豆
- SCD 2023 FDA：CRISPR gene therapy（Casgevy）= 全球首個 CRISPR 療法
- PNH = CD55/CD59 缺失 → C5 inhibitor（Eculizumab/Ravulizumab/Crovalimab）；thrombosis（Budd-Chiari）常見！
- PNH proximal inhibitors：Iptacopan（factor B, 口服單藥）、Pegcetacoplan（C3）、Danicopan（factor D, add-on）→ 解決 C5 治療下殘餘 extravascular hemolysis
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2021 ASH AIHA Guidelines | 2021 | AIHA 治療指引 |
| Sutimlimab FDA Approval（NEJM 2021） | 2021 | CAD 新藥 |
| HERCULES trial（NEJM 2019） | 2019 | Caplacizumab for TTP |
| 2022 ASH SCD Guidelines | 2022 | sickle cell anemia 管理 |
| Casgevy/Lyfgenia FDA Approval（Dec 2023） | 2023 | 首個 CRISPR 基因療法 |
| Eculizumab/Ravulizumab/Iptacopan for PNH | 2019–2023 | PNH complement inhibition（C5 / factor B） |
| Pegcetacoplan（Empaveli）FDA Approval | 2021 | C3 inhibitor for PNH |
| Danicopan（Voydeya）FDA Approval | 2024 | Factor D inhibitor，add-on 至 C5 for 殘餘 EVH |
| Crovalimab（Piasky）FDA Approval | 2024 | 皮下 C5 inhibitor for PNH |