Hemolytic Anemia（溶血性貧血）
參考指引： 2021 ASH Autoimmune Hemolytic Anemia・2022 ASH SCD Guidelines・2023 EHA TTP/HUS 更新日期： 2026-06 最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）
一、溶血診斷架構
溶血的實驗室特徵
| 指標 | 變化 | 來源 |
|---|---|---|
| LDH | 升高 | 紅血球破壞後釋放 |
| Unconjugated Bilirubin（間接膽紅素） | 升高 | 血紅素代謝 |
| Haptoglobin | 降低（<25 mg/dL） | 結合游離 Hb 後被清除 |
| Reticulocyte count | 升高（骨髓反應） | 補償性紅血球生成 |
| Peripheral blood smear | Schistocytes（MAHA）、Spherocytes（AIHA） | 形態 |
血管內 vs 血管外溶血
| 血管內（Intravascular） | 血管外（Extravascular） | |
|---|---|---|
| 部位 | 血管中 | 脾臟/肝臟巨噬細胞 |
| Haptoglobin | 顯著降低 | 降低 |
| Hemoglobinuria | 有（尿液變紅/棕） | 無 |
| Hemosiderinuria | 有（慢性） | 無 |
| 原因 | G6PD、ABO 不合輸血、TTP/HUS、PNH | AIHA、Spherocytosis |
Direct Antiglobulin Test（DAT = Coombs Test）
- DAT ⊕（Coombs ⊕）= 抗體/補體覆蓋紅血球
- DAT ⊖（Coombs ⊖）= 非免疫性溶血
二、Coombs ⊕ 溶血（免疫性）
Autoimmune Hemolytic Anemia（AIHA）
Warm AIHA（最常見 AIHA）
- 抗體：IgG（37°C 最活躍）
- DAT：IgG ⊕（± C3）
- Peripheral smear：Spherocytes（球形紅血球）
- 原因：特發性（50%）、SLE、CLL、藥物（Methyldopa）、HIV
治療：
- Prednisone 1 mg/kg/day（Class I）
- 無反應 → Rituximab（Class I；2021 ASH）
- 難治 → 脾切除（Splenectomy）
- IVIg（緊急用）
Cold Agglutinin Disease（CAD，冷凝集素病）
- 抗體：IgM（<37°C 最活躍，尤其 4°C）
- DAT：C3 ⊕（IgM ⊖，因 IgM 脫落）
- 原因：特發性、Mycoplasma（急性）、EBV（急性）、CLL/Lymphoma（慢性）
- 症狀：Acrocyanosis（暴露在冷空氣）、溶血危象
治療：
- 保暖（最重要）：避免接觸冷環境
- Rituximab（Class I；2021 ASH）：降低 IgM 生成
- 🆕 Sutimlimab（Complement C1s inhibitor）：2022 FDA 核准 for CAD
- 阻斷 Complement pathway（C1s → 抑制 C3 沉積 → 減少溶血）
- Steroids + 脾切除：通常無效（IgM 由骨髓漿細胞生成）
三、Coombs ⊖ 溶血（非免疫性）
Microangiopathic Hemolytic Anemia（MAHA）
特徵：Schistocytes（破碎紅血球）= MAHA 的病理標誌
TTP（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura）
五聯症（Pentad）= MAHA + 血小板低下 + 神經症狀 + 腎功能異常 + 發燒 （但完整五聯症只出現 ~20%）
機轉： ADAMTS13 活性 <10% → 大型 vWF 多聚體積累 → 微血栓形成
診斷： ADAMTS13 活性（<10% = 確認）；PLASMIC score（臨床預測）
治療（緊急！）：
- Plasma Exchange（TPE）= 首選（Class I）：立即開始（不等 ADAMTS13 結果）
- Corticosteroids + Rituximab（提高緩解率）
- 🆕 Caplacizumab（Cablivi）：2019 FDA；anti-vWF Nanobody
- 快速控制血小板恢復；與 TPE 合用 → 更快緩解（HERCULES trial）
- 停藥後復發風險（需 Rituximab 確保長期緩解）
TTP = 禁止輸血小板（加重微血栓！）
HUS（Hemolytic Uremic Syndrome）
典型 HUS（STEC-HUS）：
- 兒童；E. coli O157:H7 前驅腹瀉
- 三聯症：MAHA + 血小板低下 + 急性腎衰竭（最主要特徵）
- 治療：支持性（Kidney Disease (CKD & AKI)）；避免抗生素（增加 HUS 風險）
非典型 HUS（aHUS）：
- 遺傳性補體調節蛋白缺乏（CFH、CFI、MCP 基因突變）
- 🆕 Eculizumab（Complement C5 inhibitor）= 首選治療（2011 FDA）
- Ravulizumab（每8週）：Eculizumab 長效版（2019 FDA）
DIC（Disseminated Intravascular Coagulation）→ 見 Bleeding Disorders 筆記
四、遺傳性溶血（Hereditary Hemolytic Anemia）
G6PD Deficiency（葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶缺乏）
- X-linked recessive；好發非洲裔、地中海、亞洲
- 誘發溶血：氧化壓力（Infection（最常見）、Fava beans（蠶豆）、Drugs：Primaquine、Dapsone、Nitrofurantoin、某些磺胺類）
- 血塗片：Heinz bodies（氧化血紅素沉澱）+ Bite cells
- 血管內溶血（Coombs ⊖）
- 治療：去除誘因；支持性（重度輸血）
Hereditary Spherocytosis（HS，遺傳性球形紅血球症）
- Autosomal dominant（~75%）；Spectrin/Ankyrin 缺陷 → 細胞膜不穩定 → Spherocytes
- 症狀：溶血（鞏膜黃染）、脾腫大、膽結石（長期溶血 → 色素性膽結石）
- DAT ⊖；血塗片：Spherocytes + 高 MCHC
- Osmotic Fragility Test：Spherocytes 更脆弱
- 治療：輕度 = 觀察；中重度 = 脾切除（Splenectomy）
Sickle Cell Disease（SCD，鐮刀細胞貧血）
遺傳： HbS（β-globin Glu6Val mutation）；HbSS = 重度；HbSC = 較輕
急性併發症：
| 併發症 | 特點 | 治療 |
|---|---|---|
| Vaso-occlusive Crisis（VOC） | 最常見；骨痛（長骨 > 背/胸） | IV fluid + Opioids（PCA） |
| Acute Chest Syndrome（ACS） | 發燒 + 呼吸症狀 + 新肺浸潤；高死亡率 | 抗生素 + Oxygen + Exchange transfusion |
| Splenic Sequestration | 兒童；急速脾腫大 + Hb 驟降 | IV fluid + RBC transfusion |
| Aplastic Crisis | Parvovirus B19 → Reticulocyte ↓ | RBC transfusion |
| Stroke（腦中風） | 兒童（5-15歲）；TCD 篩查 | 輸血（Hbs <30%）；Hydroxyurea |
| Priapism | 陰莖 >4小時持續勃起 | IV fluid + Opioids；介入治療（外科） |
慢性器官損傷：
- 無脾症（Functional asplenia）→ 感染風險（封裝菌）
- 腎病、肺高壓、視網膜病變、骨壞死（股骨頭）
預防/治療（2022 ASH）：
- Hydroxyurea（HU）：增加 HbF → 減少 VOC；≥9 個月起可用（Class I）
- Voxelotor（Oxbryta）：2019 FDA；增加 Hb-O₂ 親和力 → 減少鐮刀化
- Crizanlizumab（Adakveo）：Anti-P-selectin；減少 VOC（2019 FDA）
- 🆕 Gene Therapy（2023 FDA）：
- Casgevy（Exa-cel）：CRISPR-based；2023 FDA（全球首個 CRISPR 療法）
- Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）：基因治療；2023 FDA
- Crizanlizumab（Adakveo）：2024 年 FDA 撤回（STAND trial 未達終點）→ 現在地位不確定
五、PNH（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria）
機轉： PIGA gene mutation → GPI anchor 蛋白缺失（CD55/CD59）→ 補體過度活化 → 血管內溶血
臨床三聯症： 溶血性貧血 + 血栓（尤其腹腔靜脈：Budd-Chiari、門靜脈）+ 骨髓功能不全
診斷： Flow cytometry（CD55/CD59 缺失；高敏感度用 FLAER）
治療（依補體層級分為 terminal C5 vs proximal inhibitors）：
Terminal pathway（C5 inhibitors）：
- Eculizumab（Soliris，C5 inhibitor）= 改變疾病進程（Class I）；需 meningococcal 疫苗
- Ravulizumab（Ultomiris）= 每8週 IV，長效（2019 FDA）
- 🆕 Crovalimab（Piasky，C5 inhibitor）= 2024 FDA：可皮下注射、給藥間隔長
Proximal inhibitors（控制 C5 治療下殘餘的血管外溶血 EVH / breakthrough）：
- Iptacopan（Fabhalta，Factor B inhibitor）= 2023-12 FDA：口服單藥；針對近端 alternative pathway
- 🆕 Pegcetacoplan（Empaveli，C3 inhibitor）= 2021 FDA：SC；同時抑制血管內 + 血管外溶血
- 🆕 Danicopan（Voydeya，Factor D inhibitor）= 2024-04 FDA：口服；add-on 至 C5 inhibitor，用於殘餘 EVH
C5 抑制劑控制血管內溶血但可能殘留 血管外溶血（C3 沉積）→ proximal inhibitor（C3 / factor B / factor D）解決
- 血栓（高死亡原因）→ 抗凝 + 補體抑制
- 異體造血幹細胞移植（Allo-HSCT）= 唯一治癒性（多用於合併 aplastic anemia / 重度骨髓衰竭）
五點五、溶血性貧血病因表（按機轉分類）
| 病因類別 | 機轉 | 例子 | 遺傳/後天 |
|---|---|---|---|
| 酵素缺乏 | 內源性 | G6PD 缺乏 | 遺傳 |
| 血紅蛋白病 | 內源性 | 鐮刀型細胞貧血、地中海貧血 | 遺傳 |
| 膜異常 | 內源性 | 遺傳性球形紅血球症 | 遺傳 |
| PNH、肝病棘紅血球 | 內源性 | PNH、肝病 | 後天 |
| 免疫介導 | 外源性 | AIHA、藥物性、輸血反應 | 後天 |
| 創傷性 | 外源性 | MAHA、機械瓣膜、TIPS | 後天 |
| 直接感染/毒素 | 外源性 | 瘧疾、babesiosis、蛇蜘蛛毒、Wilson’s、低張輸注 | 後天 |
| 滯留 | 外源性 | 脾亢進（Hypersplenism） | 後天 |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
脾腫大常見原因
| 病因類別 | 說明 |
|---|---|
| RES增生 | 溶血性貧血、鐮刀型細胞病、重型地中海貧血 |
| 免疫增生 | HIV/EBV/CMV/TB/瘧疾/黑熱病、SLE/RA（Felty’s症候群）、結節病 |
| 充血 | Cirrhosis、CHF、門靜脈/脾靜脈血栓、血吸蟲病 |
| 浸潤（非惡性） | 溶酶體儲存障礙（Gaucher’s、Niemann-Pick）、糖原儲存病、組織細胞增多症X |
| 腫瘤 | MPN（CML/PMF/PV/ET）、白血病、淋巴瘤（NHL/HL/毛細胞白血病/CLL）、Multiple Myeloma、類澱粉沉積 |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
丙酮酸激酶缺乏（Pyruvate Kinase Deficiency）
- 糖酵解無效。Hb-O₂解離曲線右移；患者對貧血耐受度比預期好
- 治療： PK活化劑（Mitapivat；NEJM 2022;386:1432）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
藥物性溶血性貧血
- 後天性，抗體-藥物介導的破壞 vs. 藥物直接效應
- 抗生素： 頭孢菌素、磺胺藥、利福平、利巴韋林
- 心血管： Methyldopa、普鲁卡因醯胺、奎尼丁、噻嗪類
- 其他： 三環抗抑鬱劑、吩噻嗪類、NSAIDs、磺脲類、MTX、5-FU、Rasburicase（G6PD缺乏）
- 診斷： Coombs通常陰性、LDH升高
- 治療： 停止致病藥物
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
六、Clinical Pearls
- Warm AIHA = Spherocytes + DAT IgG ⊕ → Prednisone → Rituximab
- Cold AIHA = IgM + C3 ⊕ DAT → 保暖 + Rituximab；Sutimlimab（2022 FDA）
- TTP = Schistocytes + ADAMTS13 <10% → 緊急 TPE + Caplacizumab
- TTP = 禁止輸血小板！！
- aHUS = Eculizumab/Ravulizumab（補體 C5 抑制劑）
- G6PD = Heinz bodies + Bite cells；誘因：感染/Primaquine/蠶豆
- SCD 2023 FDA：CRISPR gene therapy（Casgevy）= 全球首個 CRISPR 療法
- PNH = CD55/CD59 缺失 → C5 inhibitor（Eculizumab/Ravulizumab/Crovalimab）；血栓（Budd-Chiari）常見！
- PNH proximal inhibitors：Iptacopan（factor B, 口服單藥）、Pegcetacoplan（C3）、Danicopan（factor D, add-on）→ 解決 C5 治療下殘餘血管外溶血
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2021 ASH AIHA Guidelines | 2021 | AIHA 治療指引 |
| Sutimlimab FDA Approval（NEJM 2021） | 2021 | CAD 新藥 |
| HERCULES trial（NEJM 2019） | 2019 | Caplacizumab for TTP |
| 2022 ASH SCD Guidelines | 2022 | 鐮刀細胞貧血管理 |
| Casgevy/Lyfgenia FDA Approval（Dec 2023） | 2023 | 首個 CRISPR 基因療法 |
| Eculizumab/Ravulizumab/Iptacopan for PNH | 2019–2023 | PNH 補體抑制（C5 / factor B） |
| Pegcetacoplan（Empaveli）FDA Approval | 2021 | C3 inhibitor for PNH |
| Danicopan（Voydeya）FDA Approval | 2024 | Factor D inhibitor，add-on 至 C5 for 殘餘 EVH |
| Crovalimab（Piasky）FDA Approval | 2024 | 皮下 C5 inhibitor for PNH |