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title: "Hemolytic Anemia（溶血性貧血）"
type: clinical-overview
specialty: HEMA
tags: [hemolytic-anemia]
updated: "2026"
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# Hemolytic Anemia（溶血性貧血）

**參考指引：** 2021 ASH Autoimmune Hemolytic Anemia・2022 ASH SCD Guidelines・2023 EHA TTP/HUS
**更新日期：** 2026-06
**最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）**

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## 一、溶血診斷架構

### 溶血的實驗室特徵

| 指標 | 變化 | 來源 |
|------|------|------|
| **LDH** | 升高 | 紅血球破壞後釋放 |
| **Unconjugated Bilirubin（間接膽紅素）** | 升高 | 血紅素代謝 |
| **Haptoglobin** | **降低（<25 mg/dL）** | 結合游離 Hb 後被清除 |
| **Reticulocyte count** | 升高（骨髓反應）| 補償性紅血球生成 |
| **Peripheral blood smear** | Schistocytes（MAHA）、Spherocytes（AIHA）| 形態 |

### 血管內 vs 血管外溶血

| | 血管內（Intravascular）| 血管外（Extravascular）|
|-|----------------------|----------------------|
| **部位** | 血管中 | 脾臟/肝臟巨噬細胞 |
| **Haptoglobin** | 顯著降低 | 降低 |
| **Hemoglobinuria** | 有（尿液變紅/棕）| 無 |
| **Hemosiderinuria** | 有（慢性）| 無 |
| **原因** | G6PD、ABO 不合輸血、TTP/HUS、PNH | AIHA、Spherocytosis |

### Direct Antiglobulin Test（DAT = Coombs Test）

- **DAT ⊕（Coombs ⊕）= 抗體/補體覆蓋紅血球**
- **DAT ⊖（Coombs ⊖）= 非免疫性溶血**

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## 二、Coombs ⊕ 溶血（免疫性）

### Autoimmune Hemolytic Anemia（AIHA）

#### Warm AIHA（最常見 AIHA）

- **抗體：IgG**（37°C 最活躍）
- **DAT：IgG ⊕（± C3）**
- **Peripheral smear：Spherocytes（球形紅血球）**
- 原因：特發性（50%）、[[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/sle-lupus/sle-lupus_overview|SLE]]、CLL、藥物（Methyldopa）、HIV

**治療：**
- **Prednisone 1 mg/kg/day（Class I）**
- 無反應 → **Rituximab（Class I；2021 ASH）**
- 難治 → 脾切除（Splenectomy）
- **IVIg（緊急用）**

#### Cold Agglutinin Disease（CAD，冷凝集素病）

- **抗體：IgM**（<37°C 最活躍，尤其 4°C）
- **DAT：C3 ⊕（IgM ⊖，因 IgM 脫落）**
- 原因：特發性、Mycoplasma（急性）、EBV（急性）、CLL/Lymphoma（慢性）
- 症狀：Acrocyanosis（暴露在冷空氣）、溶血危象

**治療：**
- **保暖（最重要）**：避免接觸冷環境
- **Rituximab（Class I；2021 ASH）**：降低 IgM 生成
- 🆕 **Sutimlimab（Complement C1s inhibitor）**：2022 FDA 核准 for CAD
  - 阻斷 Complement pathway（C1s → 抑制 C3 沉積 → 減少溶血）
- Steroids + 脾切除：通常無效（IgM 由骨髓漿細胞生成）

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## 三、Coombs ⊖ 溶血（非免疫性）

### Microangiopathic Hemolytic Anemia（MAHA）

**特徵：Schistocytes（破碎紅血球）= MAHA 的病理標誌**

#### TTP（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura）

**五聯症（Pentad）= MAHA + 血小板低下 + 神經症狀 + 腎功能異常 + 發燒**
（但完整五聯症只出現 ~20%）

**機轉：** **ADAMTS13 活性 <10%** → 大型 vWF 多聚體積累 → 微血栓形成

**診斷：** ADAMTS13 活性（<10% = 確認）；PLASMIC score（臨床預測）

**治療（緊急！）：**
1. **Plasma Exchange（TPE）= 首選（Class I）**：立即開始（不等 ADAMTS13 結果）
2. **Corticosteroids + Rituximab**（提高緩解率）
3. 🆕 **Caplacizumab（Cablivi）**：2019 FDA；anti-vWF Nanobody
   - **快速控制血小板恢復**；與 TPE 合用 → 更快緩解（HERCULES trial）
   - 停藥後復發風險（需 Rituximab 確保長期緩解）

> [!warning] **TTP = 禁止輸血小板**（加重微血栓！）

#### HUS（Hemolytic Uremic Syndrome）

**典型 HUS（STEC-HUS）：**
- 兒童；E. coli O157:H7 前驅腹瀉
- 三聯症：MAHA + 血小板低下 + **急性腎衰竭**（最主要特徵）
- 治療：支持性（[[Nephrology(NEP)/kidney-disease/kidney-disease_overview|Kidney Disease (CKD & AKI)]]）；**避免抗生素（增加 HUS 風險）**

**非典型 HUS（aHUS）：**
- 遺傳性補體調節蛋白缺乏（CFH、CFI、MCP 基因突變）
- 🆕 **Eculizumab（Complement C5 inhibitor）= 首選治療（2011 FDA）**
  - **Ravulizumab（每8週）**：Eculizumab 長效版（2019 FDA）

#### DIC（Disseminated Intravascular Coagulation）→ 見 Bleeding Disorders 筆記

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## 四、遺傳性溶血（Hereditary Hemolytic Anemia）

### G6PD Deficiency（葡萄糖-6-磷酸鹽去氫酶缺乏）

- X-linked recessive；好發非洲裔、地中海、亞洲
- 誘發溶血：**氧化壓力**（Infection（最常見）、Fava beans（蠶豆）、Drugs：Primaquine、Dapsone、Nitrofurantoin、某些磺胺類）
- 血塗片：**Heinz bodies（氧化血紅素沉澱）+ Bite cells**
- **血管內溶血（Coombs ⊖）**
- 治療：去除誘因；支持性（重度輸血）

### Hereditary Spherocytosis（HS，遺傳性球形紅血球症）

- Autosomal dominant（~75%）；Spectrin/Ankyrin 缺陷 → 細胞膜不穩定 → Spherocytes
- 症狀：溶血（鞏膜黃染）、脾腫大、膽結石（長期溶血 → 色素性膽結石）
- **DAT ⊖**；血塗片：Spherocytes + 高 MCHC
- **Osmotic Fragility Test**：Spherocytes 更脆弱
- 治療：輕度 = 觀察；中重度 = **脾切除（Splenectomy）**

### Sickle Cell Disease（SCD，鐮刀細胞貧血）

**遺傳：** HbS（β-globin Glu6Val mutation）；HbSS = 重度；HbSC = 較輕

**急性併發症：**

| 併發症 | 特點 | 治療 |
|--------|------|------|
| **Vaso-occlusive Crisis（VOC）** | 最常見；骨痛（長骨 > 背/胸）| IV fluid + Opioids（PCA）|
| **Acute Chest Syndrome（ACS）** | 發燒 + 呼吸症狀 + 新肺浸潤；高死亡率 | 抗生素 + Oxygen + **Exchange transfusion** |
| **Splenic Sequestration** | 兒童；急速脾腫大 + Hb 驟降 | IV fluid + RBC transfusion |
| **Aplastic Crisis** | Parvovirus B19 → Reticulocyte ↓ | RBC transfusion |
| **Stroke（腦中風）** | 兒童（5-15歲）；TCD 篩查 | 輸血（Hbs <30%）；Hydroxyurea |
| **Priapism** | 陰莖 >4小時持續勃起 | IV fluid + Opioids；介入治療（外科）|

**慢性器官損傷：**
- 無脾症（Functional asplenia）→ 感染風險（封裝菌）
- 腎病、肺高壓、視網膜病變、骨壞死（股骨頭）

**預防/治療（2022 ASH）：**
- **Hydroxyurea（HU）**：增加 HbF → 減少 VOC；**≥9 個月起可用（Class I）**
- **Voxelotor（Oxbryta）**：2019 FDA；增加 Hb-O₂ 親和力 → 減少鐮刀化
- **Crizanlizumab（Adakveo）**：Anti-P-selectin；減少 VOC（2019 FDA）
- 🆕 **Gene Therapy（2023 FDA）**：
  - **Casgevy（Exa-cel）**：CRISPR-based；2023 FDA（全球首個 CRISPR 療法）
  - **Lyfgenia（lovotibeglogene autotemcel）**：基因治療；2023 FDA
- **Crizanlizumab（Adakveo）**：2024 年 FDA 撤回（STAND trial 未達終點）→ 現在地位不確定

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## 五、PNH（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria）

**機轉：** PIGA gene mutation → GPI anchor 蛋白缺失（CD55/CD59）→ 補體過度活化 → 血管內溶血

**臨床三聯症：** 溶血性貧血 + 血栓（尤其腹腔靜脈：Budd-Chiari、門靜脈）+ 骨髓功能不全

**診斷：** Flow cytometry（CD55/CD59 缺失；高敏感度用 FLAER）

**治療（依補體層級分為 terminal C5 vs proximal inhibitors）：**

**Terminal pathway（C5 inhibitors）：**
- **Eculizumab（Soliris，C5 inhibitor）= 改變疾病進程（Class I）**；需 meningococcal 疫苗
- **Ravulizumab（Ultomiris）= 每8週 IV，長效（2019 FDA）**
- 🆕 **Crovalimab（Piasky，C5 inhibitor）= 2024 FDA**：可皮下注射、給藥間隔長

**Proximal inhibitors（控制 C5 治療下殘餘的血管外溶血 EVH / breakthrough）：**
- **Iptacopan（Fabhalta，Factor B inhibitor）= 2023-12 FDA**：口服單藥；針對近端 alternative pathway
- 🆕 **Pegcetacoplan（Empaveli，C3 inhibitor）= 2021 FDA**：SC；同時抑制血管內 + 血管外溶血
- 🆕 **Danicopan（Voydeya，Factor D inhibitor）= 2024-04 FDA**：口服；**add-on 至 C5 inhibitor**，用於殘餘 EVH

> [!note] C5 抑制劑控制血管內溶血但可能殘留 **血管外溶血（C3 沉積）→ proximal inhibitor（C3 / factor B / factor D）解決**

- 血栓（高死亡原因）→ 抗凝 + 補體抑制
- 異體造血幹細胞移植（Allo-HSCT）= 唯一治癒性（多用於合併 aplastic anemia / 重度骨髓衰竭）

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## 五點五、溶血性貧血病因表（按機轉分類）

| 病因類別 | 機轉 | 例子 | 遺傳/後天 |
|----------|------|------|-----------|
| **酵素缺乏** | 內源性 | G6PD 缺乏 | 遺傳 |
| **血紅蛋白病** | 內源性 | 鐮刀型細胞貧血、地中海貧血 | 遺傳 |
| **膜異常** | 內源性 | 遺傳性球形紅血球症 | 遺傳 |
| **PNH、肝病棘紅血球** | 內源性 | PNH、肝病 | 後天 |
| **免疫介導** | 外源性 | AIHA、藥物性、輸血反應 | 後天 |
| **創傷性** | 外源性 | MAHA、機械瓣膜、TIPS | 後天 |
| **直接感染/毒素** | 外源性 | 瘧疾、babesiosis、蛇蜘蛛毒、Wilson's、低張輸注 | 後天 |
| **滯留** | 外源性 | 脾亢進（Hypersplenism） | 後天 |

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### 脾腫大常見原因

| 病因類別 | 說明 |
|----------|------|
| **RES增生** | 溶血性貧血、鐮刀型細胞病、重型地中海貧血 |
| **免疫增生** | HIV/EBV/CMV/TB/瘧疾/黑熱病、SLE/RA（Felty's症候群）、結節病 |
| **充血** | [[Gastroenterology(GI)/cirrhosis/cirrhosis_overview|Cirrhosis]]、CHF、門靜脈/脾靜脈血栓、血吸蟲病 |
| **浸潤（非惡性）** | 溶酶體儲存障礙（Gaucher's、Niemann-Pick）、糖原儲存病、組織細胞增多症X |
| **腫瘤** | MPN（CML/PMF/PV/ET）、白血病、淋巴瘤（NHL/HL/毛細胞白血病/CLL）、[[Hematology(HEMA)/myeloma/myeloma_overview|Multiple Myeloma]]、類澱粉沉積 |

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### 丙酮酸激酶缺乏（Pyruvate Kinase Deficiency）

- 糖酵解無效。Hb-O₂解離曲線右移；患者對貧血耐受度比預期好
- **治療：** PK活化劑（Mitapivat；NEJM 2022;386:1432）

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### 藥物性溶血性貧血

- 後天性，抗體-藥物介導的破壞 vs. 藥物直接效應
- **抗生素：** 頭孢菌素、磺胺藥、利福平、利巴韋林
- **心血管：** Methyldopa、普鲁卡因醯胺、奎尼丁、噻嗪類
- **其他：** 三環抗抑鬱劑、吩噻嗪類、NSAIDs、磺脲類、MTX、5-FU、Rasburicase（G6PD缺乏）
- **診斷：** Coombs通常陰性、LDH升高
- **治療：** 停止致病藥物

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

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## 六、Clinical Pearls

- **Warm AIHA = Spherocytes + DAT IgG ⊕ → Prednisone → Rituximab**
- **Cold AIHA = IgM + C3 ⊕ DAT → 保暖 + Rituximab；Sutimlimab（2022 FDA）**
- **TTP = Schistocytes + ADAMTS13 <10% → 緊急 TPE + Caplacizumab**
- **TTP = 禁止輸血小板！！**
- **aHUS = Eculizumab/Ravulizumab（補體 C5 抑制劑）**
- **G6PD = Heinz bodies + Bite cells；誘因：感染/Primaquine/蠶豆**
- **SCD 2023 FDA：CRISPR gene therapy（Casgevy）= 全球首個 CRISPR 療法**
- **PNH = CD55/CD59 缺失 → C5 inhibitor（Eculizumab/Ravulizumab/Crovalimab）；血栓（Budd-Chiari）常見！**
- **PNH proximal inhibitors：Iptacopan（factor B, 口服單藥）、Pegcetacoplan（C3）、Danicopan（factor D, add-on）→ 解決 C5 治療下殘餘血管外溶血**

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## References

| 來源 | 年份 | 重點 |
|------|------|------|
| 2021 ASH AIHA Guidelines | 2021 | AIHA 治療指引 |
| Sutimlimab FDA Approval（NEJM 2021）| 2021 | CAD 新藥 |
| HERCULES trial（NEJM 2019）| 2019 | Caplacizumab for TTP |
| 2022 ASH SCD Guidelines | 2022 | 鐮刀細胞貧血管理 |
| Casgevy/Lyfgenia FDA Approval（Dec 2023）| 2023 | 首個 CRISPR 基因療法 |
| Eculizumab/Ravulizumab/Iptacopan for PNH | 2019–2023 | PNH 補體抑制（C5 / factor B）|
| Pegcetacoplan（Empaveli）FDA Approval | 2021 | C3 inhibitor for PNH |
| Danicopan（Voydeya）FDA Approval | 2024 | Factor D inhibitor，add-on 至 C5 for 殘餘 EVH |
| Crovalimab（Piasky）FDA Approval | 2024 | 皮下 C5 inhibitor for PNH |