Calcium & Bone Metabolism Disorders Overview
分類： Endocrinology (ENDO) 最後更新： 2026-06 關鍵指引： 2022 Fifth International Workshop on Primary Hyperparathyroidism（JBMR）; 2022 International Hypoparathyroidism Guidelines + 2025 Best Practice Recommendations（含 palopegteriparatide）
一、Calcium-phosphate 代謝調控
| Hormone | 來源 | 對鈣的作用 | 對磷的作用 |
|---|---|---|---|
| PTH | parathyroid | ↑（bone resorption、renal reabsorption、1,25-OH2D3活化） | ↓（renal phosphate excretion） |
| 1,25-OH2D3（Calcitriol） | kidney活化 | ↑（intestinal absorption、bone resorption） | ↑（intestinal absorption） |
| Calcitonin | thyroid C cells | ↓（抑制 bone resorption） | — |
| FGF-23 | osteocyte | — | ↓（renal phosphate excretion、抑制1α-hydroxylase） |
校正serum鈣（Corrected Ca）：
- 每1g/dL Albumin下降 → 總鈣 -0.8 mg/dL
- Corrected Ca = Total Ca + 0.8 × (4 - Albumin)
- 或測游離鈣（Ionized Calcium）（最準確）
二、Hypercalcemia
定義
- Total Ca > 10.5 mg/dL（或 Ionized Ca > 1.3 mmol/L）
病因
「CHIMPANZEES」記憶法（常見原因）：
| 原因 | 說明 |
|---|---|
| Cancer（腫瘤，最常見住院） | Humoral hypercalcemia（PTHrP）：SCLC、SCC、乳癌；Osteolytic met：乳癌、Multiple Myeloma；1,25-D3過多：lymphoma |
| Hyperparathyroidism（門診最常見） | primaryHPT（Adenoma 80%）；腺瘤分泌PTH |
| Immobilization | 骨轉換率高（Paget’s, bone metastasis） |
| Milk-Alkali Syndrome | 大量鈣+鹼攝取 |
| Paget’s disease | 骨轉換↑ |
| Addison’s disease | 腎上腺功能低下 |
| Neoplasm | 同Cancer |
| Zollinger-Ellison（MEN1） | PTH（MEN1） |
| Excess Vitamin D | 肉芽腫（Sarcoid, TB, Histoplasma）→ 1,25-D3↑；Vitamin D中毒 |
| Excess PTH | HPT |
| Sarcoidosis | 1,25-D3↑（巨噬細胞活化1α-hydroxylase） |
住院病患 hypercalcemia 分佈（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：45% malignancy、25% primary HPT、10% Kidney Disease (CKD & AKI) → tertiary HPT
家族性低尿鈣hypercalcemia（FHH，需與HPT鑑別）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 鈣感測受體（Ca-sensing receptor）失活突變 → Ca設定點↑ → chronic輕微高鈣 ± 輕微PTH↑
- 診斷：FECa（分數排泄鈣）= [(24h尿Ca/serumCa)/(24h尿Cr/serumCr)] < 0.01
- FHH不需手術（benign遺傳性疾病）
鑑別PTH-mediated vs Non-PTH-mediated：
| 特徵 | PTH↑（HPT） | PTH↓（腫瘤/其他） |
|---|---|---|
| PTH | ↑或不適當正常 | ↓ |
| PTHrP | 正常 | ↑（Humoral hypercalcemia of malignancy） |
| Phosphate | ↓（PTH排磷） | ↑或正常 |
| Cl/Phosphate ratio | >33 | <33 |
| Urine cAMP | ↑ | ↓ |
臨床表現（“Bones, Stones, Groans, Psychic Moans”）
| 系統 | 表現 |
|---|---|
| Bones | bone pain、fracture、Osteitis fibrosa cystica（嚴重HPT） |
| Stones（kidney） | Nephrolithiasis（Ca-oxalate/phosphate）、nephrocalcinosis |
| Groans（GI） | nausea、vomiting、constipation、peptic ulcer（gastrinoma+HPT = MEN1） |
| Psychic Moans（CNS） | confusion、depression、coma（Ca > 14） |
| heart | 短Q-T interval、arrhythmia |
| muscle | weakness、hypotonia |
治療
acute hypercalcemic crisis（Ca > 14 mg/dL或有症狀）：核心三步 = 大量 IV 生理食鹽水水化 + IV bisphosphonate（根治性降鈣）± calcitonin（快速橋接）± denosumab（refractory/腎差）。
| 治療 | 具體劑量 | 起效 | 持續 | 備注 |
|---|---|---|---|---|
| Normal Saline（生理食鹽水） | 200–300 mL/h，依尿量/心肺狀態調整（約 4–6 L/d） | 數小時 | 治療期間 | 恢復血容積 + 鈉尿增加 → 腎排鈣↑；acute處置第一步 |
| Furosemide | — | 數小時 | 治療期間 | 謹慎使用，僅在體液過負荷/心衰時；不再常規使用（過度利尿反加重脫水） |
| Zoledronic acid（首選 bisphosphonate） | 4 mg IV over ≥15 min（單劑）；復發/refractory 可 8 mg | 2–4 天（最大效果 4–7 天） | 數週（中位 CR 約 32 天） | 抑制 osteoclast；malignant高鈣根治主力。較 pamidronate 有效（CR by day 10 88% vs 70%）（PMID 11208851）；CrCl < 30–35 慎用/減速；注意 ONJ、用後監控hypocalcemia |
| Pamidronate（替代） | 60–90 mg IV over 2–4 h（90 mg 用於重度） | 2–4 天 | 數週 | 同類替代，效力略遜 zoledronic acid（PMID 11208851） |
| Calcitonin（salmon） | 4 IU/kg SC/IM q12h（可加至 6–8 IU/kg q6–12h） | 數小時（快） | 僅 ~48 h | 唯一快速降鈣者，作為 bisphosphonate 起效前橋接；24–48 h 後 tachyphylaxis 失效，勿單用 |
| Denosumab | 120 mg SC（HCM 用法 day 1/8/15 後 q4w；單次亦可） | 數天 | 數月 | 抗 RANKL；bisphosphonate-refractory 或腎功能差（不經腎排泄、非腎毒）首選替代；單臂試驗 64% 於 day 10 達標、中位反應 104 天（PMID 24915117）；監控嚴重/延遲hypocalcemia |
| Glucocorticoids | 如 prednisone 20–60 mg/d | 數天 | 數天 | 肉芽腫疾病（1,25-D3↑）、某些lymphoma/myeloma、Vitamin D 中毒 |
| Hemodialysis（低鈣dialysis液） | — | 分鐘 | 治療期間 | 重度高鈣 + 腎衰/心衰、其他方法無效或禁忌時 |
整體策略（PMID 34774248 review）：zoledronic acid 為malignant高鈣的 first-line antiresorptive；denosumab 用於 bisphosphonate-refractory 與腎功能不全。bisphosphonate/denosumab 起效慢（2–4 天），故acute期務必同時水化並以 calcitonin 橋接降鈣。
Primary Hyperparathyroidism（Primary HPT）
最常見原因：Solitary adenoma（80%）、4 gland hyperplasia（MEN1）、Carcinoma（<1%）
無症狀 PHPT 手術適應症（2022 Fifth International Workshop, JBMR） — 符合任一即建議手術（症狀性 PHPT 一律建議手術）：
- 年齡 < 50歲（單獨此項即足以建議手術）
- serumCa > ULN + 1 mg/dL（> 0.25 mmol/L）
- 骨骼：DXA T-score ≤ −2.5（腰椎/髖/橈骨遠端任一）或 影像（X光/VFA/CT/MRI）發現 vertebral fracture
- kidney：CrCl/eGFR < 60 mL/min；24h 尿鈣 > 400 mg/d（伴stone風險增加）；影像發現 nephrolithiasis 或 nephrocalcinosis
無法/不願手術者：Cinacalcet（鈣感測受體致效劑）可↓ Ca 和 PTH，但可能無法↑ BMD（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
無症狀且暫不符合手術條件者：每年監測serumCa + serumCr；每2年骨密度（DXA）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
[舊版資料] 手術適應症舊版：Ca > 11.5 mg/dL、eGFR < 60（來源：舊版筆記）—— 新版改為Ca > ULN+1 mg/dL 及 CrCl < 60 mL/min，意義相近但表達更精確
三、Hypocalcemia
定義
- Total Ca < 8.5 mg/dL（或 Ionized Ca < 1.12 mmol/L）
病因
| 原因 | PTH | 說明 |
|---|---|---|
| Hypoparathyroidism | ↓ | 術後 thyroid/parathyroid 切除（最常見）；散發性；家族性（APS1、Ca-sensing receptor活化突變）；Wilson’s、hemochromatosis；hypomagnesemia（↓PTH分泌及作用）；活化 Ca-sensing receptor autoantibody（來源：Pocket Medicine 9th Ed.） |
| Pseudohypoparathyroidism | ↑ | 1a/1b/1c型：PTH終末器官抵抗（∴ PTH↑）；1a & 1c：+ 骨骼異常、身材矮小、智能發育遲緩；Pseudopseudohypoparathyroidism = 1a型由父傳，無 hormone 異常（來源：Pocket Medicine 9th Ed.） |
| Vitamin D缺乏/抵抗 | ↑（代償） | 日照不足、吸收不良（GI疾病/脂肪吸收不良）；藥物（抗癲癇藥、Rifampin、Ketoconazole、5-FU/Leucovorin）；基因性（1α-hydroxylase、VDR突變）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.） |
| Chronic Kidney Disease（腎性骨病） | ↑ | FGF23↑ → 腎1α-hydroxylase抑制 + 磷排泄↓ → Ca↓；腎性骨病（Renal osteodystrophy） |
| Magnesium缺乏 | ↓（低Mg抑制PTH分泌） | |
| acute pancreatitis | 正常 | fat necrosis 皂化（calcium soap 形成） |
| 大量輸血 / acute hyperphosphatemia | — | citrate 螯合Ca；acute ARF/rhabdomyolysis/tumor lysis → 磷↑ → Ca↓ |
| 骨快速再礦化 | — | parathyroidectomy 後（Hungry bone syndrome）、Paget’s disease、osteoblastic metastasis |
臨床表現
neuromuscular 興奮性增高（低鈣 → 細胞膜不穩定）：
- Tetany：acral paresthesia、Carpopedal spasm（Trousseau’s sign）
- Trousseau’s sign：血壓袖帶充氣 > systolic + 3min → carpal spasm（MCP彎曲、手指伸展）
- Chvostek’s sign：叩打 facial nerve → 同側面肌收縮（低特異性）
- Seizures
- QTc prolongation（arrhythmia）
- Papilledema（chronic低鈣）
- Basal ganglia calcification（chronic低鈣）
治療
acute（症狀性 / Ca < 7.5 / tetany / seizure / QTc 延長）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- Calcium gluconate 1–2 g IV over 10–20 分鐘（10% calcium gluconate 1 g/10 mL；1 g 含約 90 mg elemental Ca）→ 因 IV bolus 效果通常僅數小時，接續鈣滴注（如 10% calcium gluconate 約 0.5–1.5 mg/kg/h elemental Ca），依血鈣 q4–6h 監測滴定。
- 末梢靜脈優先用 calcium gluconate（外滲組織necrosis風險較低）；僅在中央靜脈（CVL）用 10% CaCl2（每克含 elemental Ca 約 3 倍，但刺激性強）。
- 同時補鎂（Hypomagnesemia 需先矯正，低鎂會抑制 PTH 分泌及作用）；接續上述口服鈣 + calcitriol chronic方案。
[舊版資料] acute低鈣：10% Calcium Gluconate 10mL IV over 10min（舊版筆記）—— PM建議 1–2 g IV over 20分鐘，速度更保守以避免心律不整
chronic（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 口服鈣：1–2 g/d（elemental Ca）；Citrate（檸檬酸鈣）吸收優於Carbonate（特別是胃酸缺乏者或PPI使用者）
- Calcitriol（0.25–2 µg/d）：Hypoparathyroidism 或 腎功能不全（無法活化VitD）
- 同時補充Vitamin D缺乏
- 考慮Thiazidediuretic↓ 尿鈣排泄（Hypercalciuria時）
- chronic renal failure：磷酸鹽結合劑 + 口服鈣 + Calcitriol 或類似物（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
Hypoparathyroidism 專屬治療（傳統補充 vs PTH replacement）：
- 傳統治療（first-line，2022/2025 國際指引）——目標把血鈣維持在正常低限、避免高尿鈣/腎鈣化：
- Active vitamin D：calcitriol 0.25–0.5 µg PO BID 起始（常見維持 0.5–2 µg/d，分次），這是 hypoparathyroidism 最關鍵藥（缺 PTH → 腎 1α-hydroxylase↓，普通 VitD 不足）。
- Elemental calcium 1–2 g/d 分次口服（隨餐；嚴重者可更高，依血鈣滴定）。
- 矯正低鎂（低 Mg 同時損害 PTH 分泌與作用）；確保 25-OH VitD 充足。
- 監測：血鈣（目標 low-normal）、24h 尿鈣、磷、Ca×P product、腎功能。
- PTH replacement——當傳統治療控制不佳、高鈣/VitD 需求過高、高尿鈣或腎功能惡化時：
- Palopegteriparatide（Yorvipath，TransCon PTH，long-acting PTH(1-34) prodrug）：每日一次 SC，FDA 2024/08 核准為成人chronic hypoparathyroidism 首個專屬替代療法；起始劑量 18 µg SC QD（依血鈣與鈣/VitD 用量滴定，常用 9–30 µg/d 區間）（起始劑量來源：Yorvipath US prescribing information，建議查證最新仿單）。phase 3 PaTHway 試驗：52 週 95% 達 conventional therapy independence、86% 維持 normocalcemia、eGFR 平均上升（PMID 38691316，NCT04701203）。
- 舊有 **rhPTH(1-84)（Natpara/Natpar）**因製造問題由 Takeda 逐步停產（製造 2024 年底結束、美國供貨 2025 年底截止、歐洲 2026/07 撤照），臨床主力轉向 palopegteriparatide。
四、Vitamin D Deficiency
| 25-OH Vitamin D | 狀態 |
|---|---|
| >30 ng/mL | 充足 |
| 20-30 ng/mL | 不足 |
| <20 ng/mL | 缺乏 |
| <12 ng/mL | 嚴重缺乏 |
治療：
- 缺乏：Vitamin D3（Cholecalciferol）50,000 IU每週 × 8-12週，後維持1000-2000 IU/day
- 腎功能不全：Calcitriol（活性VitD）（腎無法1α-hydroxylation）
五、Clinical Pearls
住院最常見hypercalcemia = malignancy；門診最常見 = Primary Hyperparathyroidism
hypercalcemia急救首步：大量Normal Saline（水化促腎排鈣），Bisphosphonate持久效果
PTH↑ + Ca↑：Primary HPT；PTH↓ + Ca↑：malignancy（PTHrP或bone metastasis）
Trousseau's sign > Chvostek's sign（特異性更高）診斷hypocalcemia
低鎂血症會抑制PTH分泌 → 低鈣合併低鎂，需先補鎂，單補鈣效果差
Acute pancreatitis + Hypocalcemia：fat necrosis 皂化 → calcium soap 消耗鈣
CKD患者：腎1α-hydroxylase↓ → 需補充Calcitriol（活性VitD），不是普通VitD
Zoledronic acid 4 mg IV = malignant高鈣 first-line 長效降鈣（優於 pamidronate 90 mg，PMID 11208851），但 onset 2–4 天；急期務必先大量水化 + calcitonin（4 IU/kg q12h，數小時起效但 ~48h tachyphylaxis）橋接
Denosumab 120 mg SC：bisphosphonate-refractory 或腎功能不全（不經腎排泄、非腎毒）的malignant高鈣首選替代（PMID 24915117；review PMID 34774248）
Hypoparathyroidism PTH replacement：傳統治療不佳時用 palopegteriparatide（Yorvipath，FDA 2024）；舊 rhPTH(1-84) Natpara 已逐步停產
PHPT 手術：年齡 < 50 歲單獨一項即建議手術（2022 Fifth International Workshop）
🎯 內專考點（114年）
- 肺癌 histology vs hypercalcemia：lung squamous cell carcinoma 最常以 PTHrP 造成 humoral hypercalcemia of malignancy；small cell carcinoma 與 adenocarcinoma 雖常bone metastasis卻「較少」引起hypercalcemia（SCLC 更典型的 paraneoplastic 是 SIADH 或 ectopic ACTH/Cushing）。 ﹝考 114-079﹞
- FHH 遺傳模式：autosomal dominant（CaSR loss-of-function），非 recessive；表現輕度無症狀hypercalcemia + 低尿鈣（FECa < 0.01），PTH 正常或輕高，通常不需手術。 ﹝考 114-079﹞
- 非 PTH-mediated hypercalcemia原因清單：hyperthyroidism、thiazide diuretic、vitamin A 或 D 中毒、lithium、fat necrosis（脂肪necrosis） 均可造成或加重 hypercalcemia（除上表 CHIMPANZEES 外的常考補充）。 ﹝考 114-100﹞
- PTH 活性片段：PTH 為 84 個胺基酸，具生物活性者為 N-terminal 1-34（= teriparatide），不是 carboxyl-terminal。 ﹝考 114-100﹞
- Calcitonin 作用方向：主要抑制 osteoclast 的 bone resorption並增加kidney鈣排泄；不是抑制 osteoblast 的 bone formation。 ﹝考 114-100﹞
- PTHrP 受體：PTHrP 主要透過 PTH-1 receptor 模擬 PTH 作用造成 HHM，不是只活化 PTH-2 receptor。 ﹝考 114-100﹞
- 無症狀 PHPT 手術閾值（勿放寬）：Ca +0.8 mg/dL、CrCl 65、T-score −2.0 等「未達標」者不建議手術；須 Ca > ULN +1.0、eGFR/CrCl < 60、T-score ≤ −2.5 或脆弱性fracture、年齡 < 50 等才符合。 ﹝考 114-100﹞
- bone疏鬆內分泌病因：Cushing syndrome、primary hyperparathyroidism、hyperthyroidism、hypogonadism、acromegaly、hyperprolactinemia 皆為明確內分泌性骨鬆病因（adrenal insufficiency 關聯較間接，多來自 glucocorticoid 替代或合併性腺/thyroid失衡）。 ﹝考 114-104﹞
- T-score vs Z-score（別搞反）：T-score 比年輕成人峰值（T ≤ −2.5 診斷 osteoporosis）；Z-score 比同年齡同性別族群。 ﹝考 114-104﹞
- 骨轉換生化指標：bone formation = P1NP、bone-specific ALP、osteocalcin；bone resorption = serum CTX、urine NTX（osteocalcin 與 BSAP 都是 formation marker，非 resorption）。 ﹝考 114-104﹞
🎯 內專考點（112年）
- 鋰鹽相關hypercalcemia多可逆：lithium 改變 CaSR 設定點致hypercalcemia/PTH 偏高，但多數在停鋰鹽後可改善/恢復——「即使停藥血鈣仍無法恢復」為過度絕對的陷阱。 ﹝考 112-104﹞
- primary hyperparathyroidism 病因比例與 parathyroid carcinoma：約 80–85% 為單一 adenoma；parathyroid carcinoma 罕見、雖具侵襲性但常進展緩慢（以hypercalcemia併發症致病），「存活期很短」描述不精確。 ﹝考 112-104﹞
- acute降鈣藥物特性對比：calcitonin 起效快（數小時）但易 tachyphylaxis（2–3 天失效），作為橋接；嚴重hypocalcemia反而是 denosumab/bisphosphonate 的副作用（非 calcitonin）。〔SCC 之 PTHrP、FHH 為 AD 等見 114 年考點〕 ﹝考 112-104﹞
🎯 內專考點（113年）
- Bisphosphonates vs Calcimimetics（PHPT 用藥對比）：bisphosphonates 抑制骨吸收 → 增加 BMD，但對血鈣影響有限；cinacalcet（calcimimetic）經 CaSR 抑制 PTH 分泌 → 降 PTH/血鈣，但對 BMD 改善不明顯。兩者作用互補（不能手術者可合併）。 ﹝考 113-101﹞
- 術後hypocalcemia須評估處理：單腺瘤切除後血鈣常於 24 小時內下降、3–5 天可低於正常；症狀性hypocalcemia或 hungry bone syndrome 需積極補鈣 ± calcitriol（並矯正低鎂），並非一律「可不處理」（忽視恐手足搐搦/心律問題）。 ﹝考 113-101﹞
- Calcitonin 對腎鈣方向：抑制 osteoclast 骨吸收，但促進（增加）kidney鈣排出（非減少），用於acute hypercalcemia短期降鈣；Vitamin D 缺乏造成hypocalcemia（非hypercalcemia），須 Vit D 中毒/過量才致hypercalcemia。 ﹝考 113-101﹞
🎯 內專考點（111年）
- hypercalcemia病因分類（PTH-mediated vs 非）整題盤點：PTH 媒介＝primary hyperparathyroidism、parathyroid carcinoma、鋰鹽（lithium）、家族性低尿鈣hypercalcemia（FHH）；非 PTH 媒介＝malignancy（轉移溶骨／PTHrP humoral）、維生素 D 中毒、肉芽腫病、維生素 A 過量、thiazide、thyroid亢進、immobilization（不動）、乳鹼症候群。 ﹝考 111-098﹞
- 常見陷阱方向：是維生素 A「過量」（非缺乏）致hypercalcemia；thyroid亢進（非低下）因骨代謝加速致hypercalcemia；immobilization 因骨吸收↑致hypercalcemia（非「代謝變慢使鈣不易排出」）；malignancy可經**轉移或 humoral（PTHrP）**兩路致hypercalcemia。 ﹝考 111-098﹞
🔗 相關筆記
六、References
- 🆕 Bilezikian JP, et al. Evaluation and Management of Primary Hyperparathyroidism: Summary Statement and Guidelines from the Fifth International Workshop — J Bone Miner Res 2022;37(11):2293-2314. PMID: 36245251 | DOI
- 🆕 Khan AA, et al. Best Practice Recommendations for the Diagnosis and Management of Hypoparathyroidism（更新 2022 國際指引，納入 palopegteriparatide） — Metabolism 2025;171:156335. PMID: 40581321 | DOI
- Palopegteriparatide（Yorvipath）FDA 核准 — 成人chronic hypoparathyroidism，2024/08（來源：FDA / Ascendis Pharma）
- 🆕 Rejnmark L, et al. Palopegteriparatide Treatment Improves Renal Function in Adults with Chronic Hypoparathyroidism: 1-Year Results from the Phase 3 PaTHway Trial — Adv Ther 2024;41(6):2500-2518. PMID: 38691316 | DOI（NCT04701203）
- Chakhtoura M, El-Hajj Fuleihan G. Treatment of Hypercalcemia of Malignancy — Endocrinol Metab Clin North Am 2021;50(4):781-792. PMID: 34774248 | DOI（zoledronic acid first-line；denosumab 用於 refractory/腎差）
- Major P, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials — J Clin Oncol 2001;19(2):558-567. PMID: 11208851 | DOI
- Hu MI, et al. Denosumab for treatment of hypercalcemia of malignancy — J Clin Endocrinol Metab 2014;99(9):3144-3152. PMID: 24915117 | DOI
- Bilezikian JP. “Hypercalcemia.” NEJM 2013;368(16):1548-1557
- Stewart AF. Hypercalcemia Associated with Cancer — NEJM 2005;352(4):373-379
- Cooper MS, Gittoes NJL. “Diagnosis and Management of Hypocalcaemia.” BMJ 2008
- Holick MF. Vitamin D Deficiency. NEJM 2007;357(3):266-281
- Pocket Medicine 9th Edition — Endocrinology, pp. 528–533
最後更新：2026-06-23（補強acute高鈣處置具體劑量 zoledronic acid 4 mg / pamidronate 60–90 mg / denosumab 120 mg / calcitonin 4 IU/kg 與 onset，附 PMID 11208851、24915117、34774248；補 hypoparathyroidism PTH replacement 起始劑量與傳統 calcitriol+calcium 劑量，附 PaTHway PMID 38691316；整合 2022 Fifth Workshop PHPT、2025 hypoparathyroidism 指引；Pocket Medicine 9th Ed.）