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title: "Multiple Myeloma（多發性骨髓瘤）"
type: clinical-overview
specialty: HEMA
tags: [myeloma]
updated: "2026"
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# Multiple Myeloma（多發性骨髓瘤）

**參考指引：** 2022 IMWG Criteria・2023 NCCN [[Hematology(HEMA)/myeloma/myeloma_overview|Multiple Myeloma]]・Pocket Medicine 9th Ed.
**更新日期：** 2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）

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## 一、診斷標準（IMWG 2014 + 2022 更新）

### 診斷條件

**==骨髓漿細胞plasma cell ≥10%==（或 Biopsy 確認漿細胞瘤）+ 任一 CRAB 標準 或 Myeloma Defining Events（MDE）：**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

**==CRAB==（傳統器官損傷）= ROTI（Myeloma-related organ or tissue impairment）：**
- **C**：Hypercalcemia: Calcium >11 mg/dL（高鈣血症）← ↑ osteoclast activity
- **R**：Renal insufficiency（Cr >2 mg/dL）← 輕鏈毒性（==Cast nephropathy==）、==Type II RTA==、澱 amyloidosis or light chain deposition disease →  nephrotic syndrome;  urate nephropathy, type I cryoglobulinemia
- **A**：Anemia(normocytic)（Hb <10 g/dL）← Bone marrow involvement（有少數可能看到 AIHA）
- **B**：Bone lesions（Lytic溶骨性病灶）← 破骨細胞活性增加 → 病理性骨折

**Myeloma Defining Events（MDE）= 「SLiM CRAB」的 SLiM 部分：**
- **S**：BM 漿細胞 ≥60%
- **Li**：serum free light chain （sFLC ratio） ≥100:1
- **M**：>1 個 MRI 局灶性病灶

**其他臨床表現（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：**
- 反覆感染（相對低免疫球蛋白血症，克隆漿細胞抑制正常 Ig）
- 神經：脊椎壓迫；POEMS 症候群（Polyneuropathy + Organomegaly + Endocrinopathy + M protein + Skin changes）
- 高黏滯血症==Hyperviscosity syndrome==：usually when IgM >4 g/dL、IgG >5 g/dL、IgA >7 g/dL
- 凝血異常：澱粉樣變性結合並耗盡 Factor X
- AL amyloidosis

### 前期疾病（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

| 名稱                          | 定義                                                                             | 進展風險             | 重要事項                                                  |
| --------------------------- | ------------------------------------------------------------------------------ | ---------------- | ----------------------------------------------------- |
| **MGUS**                    | M-protein <3 g/dL + BM PC <10% + ==無 CRAB==                                    | ~1%/年；終生 ~25%    | sFLC ratio 異常 + M protein ≥1.5 g/dL → 進展風險↑           |
| **Smoldering Myeloma（SMM）** | ==M-protein ≥3 g/dL== 或 BM PC 10-60% + ==無 CRAB/MDE==                          | ~5%/年            | 高危 SMM：M-protein >2 g/dL + BM PC >20% + FLC ratio >20 |
| **Plasmacytoma**            | 孤立性漿細胞腫瘤<br>Solitary plasma cell tumor; often in bone but can be extra-osseous | 骨病灶 → 較高 MM 轉化風險 | RT 治療                                                 |

**新進展（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：** Daratumumab（anti-CD38）在高危 SMM 中顯示改善 OS（NEJM 2025;392:1777）

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## 二、分期系統（R-ISS）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

**R-ISS（Revised International Staging System，JCO 2015;33:2863）：**
包含染色體異常 + LDH（取代傳統 ISS）

| Stage | R-ISS 標準 | 5年 OS |
|-------|-----------|-------|
| **I** | β2M <3.5 mg/L、Albumin >3.5 g/dL、**無高危細胞遺傳學**、**LDH 正常** | **82%** |
| **II** | 非 Stage I 或 III | **62%** |
| **III** | β2M >5.5 mg/L **且** 高危細胞遺傳學 **或** LDH 升高 | **40%** |

**高危細胞遺傳學（FISH）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：**
- 高危：低二倍體（Hypodiploidy）、**del(17p13)（~10% Pts）**、t(4;14)、t(4;16)
- 標準危：超二倍體（Hyperdiploidy）或 t(11;14)（Venetoclax 可能有效！）

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## 三、實驗室評估

- Serum protein electrophoresis（SPEP）+ 免疫固定（IFE）**：M-protein 型態（IgG ~50%；IgA ~20%；輕鏈 ~20%；IgD ~2%；非分泌型 <5%）
- **血清自由輕鏈（sFLC）**：診斷 + 追蹤；IgG (50%), IgA (20%), IgD (2%), IgM (0.5%)
- **24h 尿液蛋白電泳（UPEP）**：Bence Jones protein（輕鏈）
- **骨髓切片**：漿細胞比例 + 流式細胞術 + **細胞遺傳學**（Rouleaux on smear）
- **β2-microglobulin（β2M）和 LDH**：反映腫瘤負荷
- **影像：全身低劑量 CT、全身 MRI 或 PET-CT**（骨病灶評估；排除 SMM 中的 occult 骨病灶）

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## 四、治療

### 移植適合（Transplant Eligible）患者

**誘導 → Auto-SCT → 維持**

**一線誘導（2024 更新）：**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- **四藥方案（首選）：Dara-RVD 或 Isa-RVD**（Daratumumab 或 Isatuximab + Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone）
  - NEJM 2024;390:301 & 2024;391:1597：四藥方案改善反應率
  - PERSEUS trial（NEJM 2024）：Dara-VRd 顯著改善 PFS vs VRd
- **三藥方案（體弱或標準風險）：VRd（Bortezomib + Lenalidomide + Dexamethasone）**

> [!warning] **[舊版資料]** 一線誘導記載為 VRd（標準）→ Dara-VRd（2024 FDA，PERSEUS trial）。PM 9th Ed. 確認 Dara-RVD 或 Isa-RVD 四藥方案為首選，三藥仍適用於體弱或標準風險患者。（來源：舊版筆記）

**Auto-SCT 選擇（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：**
- 即刻 vs. 延後（保存幹細胞，復發後再移植）
- 高劑量 Melphalan + Auto-HSCT：非治癒性，但較單純化療改善 PFS（NEJM 2014;371:895）
- Timing 仍有爭議

**維持治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：**
- **Lenalidomide 維持（Class I）**：Auto-SCT 後 → 改善 PFS/OS（NEJM 2014;371:10）
- 高危患者：**Bortezomib ± Lenalidomide（雙重維持）**

### 移植不適合（Transplant Non-eligible）患者（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- 誘導 Rx 延長存活，但非治癒性；通常需維持化療
- **Dara-Rd（Daratumumab + Lenalidomide + Dex）**
- VRd-Lite（較低劑量）或 Dara-VMP

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## 五、復發/難治性 Myeloma（R/R MM）

**一線復發（1st Relapse）：**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 若先前反應好且未行 HSCT → 考慮 HSCT
- 無共識：各種一線藥物類別的組合均可接受

**早線復發（1–3 prior lines，BCMA 療法前移）：**
- **Cilta-cel（CAR-T）**：CARTITUDE-4 → ≥1 prior line（含 lenalidomide-refractory）即可用；改善 PFS vs 標準方案
- **Ide-cel（CAR-T）**：KarMMa-3 → ≥2 prior lines
- **Belantamab mafodotin 組合**：🆕 **2025-10 FDA 重新核准**（2020 撤回後回歸）
  - **Bela-Vd（+ Bortezomib + Dex）**：DREAMM-7（NEJM 2024;391:393），≥1 prior line
  - **Bela-Pd（+ Pomalidomide + Dex）**：DREAMM-8，≥1 prior line（含 lenalidomide-refractory）
  - ⚠️ **眼毒性（keratopathy）為主要限制**，需眼科監測 + 劑量調整

**二線及以後復發（2nd Relapse or later）：**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- **CAR-T 或 Bispecific Ab（NEJM 2022;387:495 & 2232）**

| 藥物類別 | 藥物 | 備注 |
|---------|------|------|
| **Proteasome inhibitors（PI）** | Bortezomib（V）、Carfilzomib（K）、Ixazomib（I）| Bortezomib → 周邊神經病變；Carfilzomib → 心肺毒性 |
| **IMiDs** | Lenalidomide（R）、Pomalidomide（P）| → PLT 低 + 血栓（用 ASA 預防）|
| **Anti-CD38 mAb** | **Daratumumab**、Isatuximab | |
| **Anti-SLAMF7** | Elotuzumab（Elo）| |
| **BCL-2 inhibitor** | **Venetoclax**（t(11;14）高效）| |
| **Anti-BCMA ADC** | **Belantamab mafodotin（Blenrep）** | 2020 撤回 → **2025-10 重新核准（組合：Bela-Vd / Bela-Pd）**；眼毒性 |
| **Bispecific（BCMA × CD3）** | **Teclistamab（2022 FDA）**；Elranatamab；**Linvoseltamab（Lynozyfic，2025-07 FDA）** | |
| **Bispecific（GPRC5D × CD3）** | **Talquetamab（2023 FDA）** | 非 BCMA 標靶，可序貫使用 |
| **CAR-T（BCMA）** | **Idecabtagene vicleucel（Abecma）**（2021 FDA）；**Ciltacabtagene（Carvykti）**（2022 FDA）| KarMMa/CARTITUDE trials |

> [!note] **BCMA 靶向治療（CAR-T/ADC/Bispecific）= R/R MM 新時代**
> Carvykti（Cilta-cel）= CARTITUDE-1：ORR 97%，sCR 67%

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## 六、Myeloma 的重要併發症管理

### 骨病（Bone Disease）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- **Bisphosphonates（Zoledronic acid）= 所有需治療骨髓瘤患者**（骨折預防，JCO 2007;25:2464）
- **Denosumab（RANKL inhibitor）**：腎功能差時優於 Zoledronate
- 病理性骨折：脊椎 → Kyphoplasty / Vertebroplasty

### 腎功能不全（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- 急性腎衰竭：考慮血漿置換（Plasmapheresis）
- 及早開始治療（降低 M-protein 負擔）
- **Bortezomib-based** 方案（肝代謝，腎功能不影響劑量）

### 高黏滯血症（Hyperviscosity）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- **血漿置換（Plasmapheresis）**

### 高鈣血症

- IV Hydration + Bisphosphonate（Zoledronate）+ Calcitonin（急性）

### 感染預防

- **IVIg（若低免疫球蛋白血症 + 反覆嚴重感染）**
- **Herpes zoster 預防（Acyclovir/Valacyclovir）**：Bortezomib 治療期間
- **PJP 預防**：免疫抑制時 TMP-SMX

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## 七、Waldenström's Macroglobulinemia（WM）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

- B 細胞腫瘤（Lymphoplasmacytic lymphoma）分泌單克隆 IgM
- **>90% MYD88 L265P mutation（NF-κB pathway）**；30-40% CXCR4 突變
- **無骨骼病灶**（IgM M component + 溶骨性病灶 = "IgM myeloma"）

**臨床表現：**
- 最常見：疲勞（貧血）；盜汗、體重減輕、發燒
- 高黏滯血症（IgM ≥3,000 時風險較高）：視力模糊（「香腸樣」視網膜靜脈）、HA、眩暈
- Type I 冷凝蛋白球血症 → Raynaud's 現象
- Acquired vWD → 黏膜出血
- 自體抗體活性：Cold/Warm AIHA；周邊神經病變（anti-MAG IgM）

**治療：**
- 無症狀患者觀察
- 高黏滯血症：**Plasmapheresis**（輸血可能加重高黏滯，謹慎）
- 有症狀：Chemoimmunotherapy、BTK inhibitors、BCL2 antagonists

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## 八、Clinical Pearls

- **CRAB + SLiM（SLiM CRAB）= 骨髓瘤診斷標準**（MGUS/SMM 無 CRAB = 不需治療）
- **R-ISS 分期：Stage I（82% 5年 OS）→ Stage III（40% 5年 OS）**；含染色體和 LDH
- **高危細胞遺傳：del(17p)、t(4;14)、t(4;16)；t(11;14) = 標準危但 Venetoclax 敏感**
- **一線誘導（2024）：Dara-RVD 或 Isa-RVD（四藥）首選；體弱 → VRd**
- **高危 SMM → Daratumumab 改善 OS（NEJM 2025）**
- **Auto-SCT + Lenalidomide 維持 = 移植適合患者標準**
- **2nd 復發 → CAR-T 或 Bispecific Ab；BCMA 靶向 = R/R MM 革命性治療**
- **CAR-T 前移：Cilta-cel ≥1線（CARTITUDE-4）、Ide-cel ≥2線（KarMMa-3）**
- **Belantamab mafodotin 回歸（2025-10 FDA，Bela-Vd/Bela-Pd）；眼毒性是關鍵限制**
- **Linvoseltamab（2025-07 FDA）= 新 BCMA×CD3 bispecific**
- **Carvykti（Cilta-cel）= ORR 97% in pre-treated R/R MM（CARTITUDE-1）**
- **t(11;14）→ Venetoclax 高度敏感（BCL-2 ⊕）**
- **Bisphosphonate（Zoledronate）= 所有治療中骨髓瘤患者骨保護**
- **Bortezomib 治療中 = Acyclovir 預防帶狀疱疹；→ 周邊神經病變是主要副作用**
- **WM = MYD88 L265P ⊕ + IgM 升高 + 無骨骼病灶；高黏滯血症 → Plasmapheresis**

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## References

| 來源 | 年份 | 重點 |
|------|------|------|
| Pocket Medicine 9th Ed.（pp.387-393）| 2024 | MM CRAB、R-ISS、治療方案更新 |
| IMWG Diagnostic Criteria（2014/2022）| 2022 | 骨髓瘤診斷標準 |
| R-ISS（JCO 2015;33:2863）| 2015 | R-ISS 分期系統 |
| PERSEUS trial（NEJM 2024）| 2024 | Dara-VRd 一線治療 |
| Dara-Isa-RVD（NEJM 2024;390:301 & 391:1597）| 2024 | 四藥誘導方案 |
| CARTITUDE-1 trial（Lancet 2022）| 2022 | Ciltacabtagene CAR-T |
| KarMMa-3 trial（NEJM 2023）| 2023 | Idecabtagene vs standard of care |
| SMM + Daratumumab（NEJM 2025;392:1777）| 2025 | 高危 SMM 治療 |
| 2023 NCCN Multiple Myeloma | 2023 | 完整治療指引 |
| CARTITUDE-4 trial（NEJM 2023）| 2023 | Cilta-cel ≥1 prior line（CAR-T 前移）|
| DREAMM-7（NEJM 2024;391:393）| 2024 | Bela-Vd vs Dara-Vd；belantamab 重新核准基礎 |
| Belantamab mafodotin re-approval | 2025 | 2025-10 FDA（Bela-Vd / Bela-Pd, DREAMM-7/8）|
| Linvoseltamab FDA Approval（LINKER-MM1）| 2025 | 2025-07 BCMA×CD3 bispecific |

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最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）