Immunodeficiency Overview
分類： Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR)
⚡ 資料更新至：2026-07-02（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；IUIS 2024 分類更新 + 風免immunosuppression感染預防補充）
關鍵指引： 2024 IUIS Classification of Inborn Errors of Immunity（IEI）; 2018 ESID Guidelines
一、分類概覽
| 大類 | 代表疾病 | 感染類型 |
|---|---|---|
| Antibody deficiency（B cell） | XLA, CVID, IgA deficiency | Encapsulated bacteria（S. pneumoniae、H. influenzae） |
| T cell deficiency | DiGeorge syndrome, SCID（T-），Chronic mucocutaneous candidiasis | virus（CMV, EBV）、fungus（Candida）、PCP |
| Combined（T+B） | SCID, Wiskott-Aldrich, Ataxia-telangiectasia | 嚴重所有類型 infection |
| Phagocyte defect | CGD, Leukocyte adhesion deficiency（LAD）, Neutropenia | bacteria（S. aureus, Aspergillus） |
| Complement deficiency | C5-C9 deficiency（MAC deficiency）, C1q/C2/C4 deficiency | Neisseria（meningococcus），autoimmune（SLE） |
| Secondary Immunodeficiency | HIV, post-chemotherapy, post-splenectomy, corticosteroid | 依 deficiency type |
二、Primary Immunodeficiency（PID）
10 Warning Signs of PID（Jeffrey Modell Foundation）— 成人版
何時該懷疑成人 PID（≥2 項提示需 workup）：
- ≥2 次 pneumonia/年
- ≥4 次 otitis media 或 ≥2 次嚴重 sinusitis/年
- 反覆需 IV antibiotic 才清得掉的 infection
- 反覆深部 infection／organ abscess
- 反覆或持續性 oral/cutaneous candidiasis
- antibiotic 治療 ≥2 個月效果不佳
- 反覆深部組織或 systemic infection（含 sepsis）
- 感染非典型/opportunistic pathogen（如 NTM、disseminated fungal）
- 反覆需引流的 skin abscess 或 organ abscess
- family history 有 PID （加碼紅旗：不明原因 bronchiectasis、反覆需引流之 infection、granuloma/autoimmune 合併反覆 infection。）
以 antibody deficiency 為主
X-linked Agammaglobulinemia（XLA，Bruton’s disease）
- X-linked，男性，BTK（Bruton’s tyrosine kinase）基因突變
- B cell 發育停止（成熟 B cell 極少）→ 所有 immunoglobulin 缺乏
- 發病：母體 IgG 消失後（6月齡後）→ 反複 pneumonia、otitis media
- 診斷：極低或缺乏 B cell（CD19+）；極低 IgG/IgA/IgM
- 治療：IVIG 每3-4週替代療法（終生）
Common Variable Immunodeficiency（CVID）
- 最常見的嚴重 primary antibody deficiency（成人最常見）
- 20-30歲發病，男女均可
- 病因多樣：B cell 分化障礙、T cell 調控異常
- 診斷（ESID，門檻已軟化，非單一硬數字）：IgG 顯著降低（常 <2 SD 或 <500 mg/dL）+ IgA 或 IgM 降低 + poor vaccine response（對蛋白/多醣 vaccine 反應差）+ 排除 secondary hypogammaglobulinemia；≥4 歲、排除其他 PID
- 並發症：
- respiratory infection（S. pneumoniae、H. influenzae）
- autoimmune（20-25%）：AIHA、ITP、arthritis（類似 RA）
- Granulomatous disease（10-20%）（似 Sarcoidosis）
- lymphoma（B cell NHL）：風險明顯↑
- GI：Giardia enteritis、malabsorption、IBD-like enteritis
- 治療：IVIG/SCIG（皮下） 替代療法；infection 積極治療
- Dosing（不可省）：IVIG 400–600 mg/kg IV q3–4 週；或 SCIG 每週分次（總量相當、trough 較穩、可居家）。目標 trough IgG >5–7 g/L（>500–700 mg/dL），並依 infection 頻率個別上調（部分病人需更高 trough 才能免除 infection）。
Selective IgA Deficiency
- 最常見 primary immunodeficiency（1:500）
- IgA < 7 mg/dL，IgG/IgM 正常
- 多數無症狀！
- 問題：transfusion 前需注意（IgA deficiency 者可能有 anti-IgA antibody → anaphylaxis）→ 用去 IgA 血品
T cell deficiency 為主
DiGeorge Syndrome（22q11.2 deletion）
- Chromosome 22q11.2 deletion（最常見）
- Thymic hypoplasia → T cell↓↓
- 特徵：
- Cardiac defects：最常見（TOF, TGA, IAA）
- Hypocalcemia：parathyroid hypoplasia
- Facial anomalies：短眼裂、低位耳、人中短
- T cell deficiency
- 記憶：CATCH-22 = Cardiac + Anomaly of face + Thymic hypoplasia + Cleft palate + Hypocalcemia + chromosome 22
- 治療：thymus transplant（嚴重型）；補鈣；cardiac repair
Severe Combined Immunodeficiency（SCID）
- T cell deficiency（通常 B/NK cell 也缺乏）
- 基因型多種：ADA deficiency（adenosine deaminase，AR）、γc chain（X-linked，最常見）
- 嬰兒期嚴重 infection（PCP、CMV、Candida、vaccine strain infection）
- 不可打 live vaccine（BCG, OPV 等）！
- 唯一根治：Hematopoietic Stem Cell Transplantation（HSCT）；越早（<3.5 月、infection 前）移植存活越佳
- gene therapy（ADA-SCID）：2016 FDA 核准 Strimvelis
- 新生兒screening（NBS）= TREC（T-cell receptor excision circles）DBS assay：美國 2018 起全 50 州普及，使 SCID 存活率自 ~74% 升至 ~96%。早期偵測 → 移植前即隔離/避 live vaccine，是 SCID 預後改善最大因素。台灣亦已納入公費新生兒screening項目。
Phagocyte defect
Chronic Granulomatous Disease（CGD）
- NADPH oxidase 缺陷 → neutrophil 無法「Respiratory burst」殺死 bacteria
- X-linked（70%）或 AR
- 特徵：granuloma（Catalase-positive bacteria/fungus infection）
- 病原體：S. aureus、Aspergillus（最常見/致死）、Serratia、Burkholderia（CF 相關）
- 診斷：DHR（Dihydrorhodamine）flow cytometry 或 NBT（Nitroblue tetrazolium）test
- 治療：預防性 Itraconazole（Aspergillus）+ TMP-SMX（bacteria）+ IFN-γ（減少 infection 頻率）
Leukocyte Adhesion Deficiency（LAD）
- CD18（β2 integrin）缺陷 → leukocyte 無法黏附/遷移至 infection 部位
- 特徵：臍帶延遲脫落（>30天）、skin infection、WBC 極高（>50k，無明顯感染趨向）
- 不會化膿（無法移動至 infection 部位 → 無 pus）
- 治療：HSCT
Complement deficiency
| Complement deficiency | 相關疾病 |
|---|---|
| C1q, C2, C4 | SLE（immune complex 清除障礙） |
| C3 | 嚴重 bacterial infection（Encapsulated bacteria） |
| C5-C9（MAC complex） | Neisseria（meningococcus/gonococcus）反複 infection |
| Properdin | meningococcal infection（X-linked） |
| MBL（Mannose-binding lectin） | 輕度 infection 傾向 |
C5-C9 deficiency = 無法殺死 encapsulated G(-) 菌（特別是 Neisseria）→ 反複 meningitis → 接種 MenACWY + MenB vaccine
Complement function test（反覆 Neisseria infection 必查）
- CH50：測 classical pathway + MAC（C1–C9） 整體活性；任一 classical/terminal 成分缺乏 → CH50 =0 或極低。
- AH50：測 alternative pathway（factor B/D/properdin + C3 + C5-9）。
- 判讀：CH50 低 + AH50 正常 → classical early component（C1/C2/C4）缺；兩者皆低 → 共用的 C3 或 terminal（C5-C9/MAC）缺；CH50 正常 + AH50 低 → alternative pathway 成分缺（如 properdin）。反覆 Neisseria → 首查 CH50 與 AH50，異常再測個別成分。
後天性 complement 抑制：eculizumab / ravulizumab（C5 inhibitor）
- 用於 PNH、aHUS、gMG、NMOSD 等。阻斷 C5 → 無法形成 MAC → Neisseria（尤 meningococcus）infection 風險暴增 ~1000–2000 倍，可猛爆致命。
- 強制要求：用藥前 ≥2 週接種 MenACWY + MenB（來不及則同時給並加 antibiotic 預防）；多數 program 另給長期預防性 antibiotic（如 penicillin）；衛教病人任何 fever 立即就醫（REMS）。
三、繼發性免疫缺乏（Secondary Immunodeficiency）
脾切除後（Post-Splenectomy）
- OPSI（Overwhelming Post-Splenectomy Infection）：encapsulated bacteria（S. pneumoniae、H. influenzae、N. meningitidis）→ 快速致死性 sepsis
- 預防：
- Vaccine（術前2週以上）：PCV13 + PPSV23（S. pneumoniae）、MenACWY + MenB（meningococcus）、Hib（H. influenzae）
- 術後預防 antibiotic（至少5年，高危終生）：Amoxicillin 或 Penicillin V QD
藥物性免疫低下
| 藥物 | 主要缺陷 | 主要感染風險 |
|---|---|---|
| Glucocorticoids | T cell（長期高劑量） | PCP（Prednisone>20mg × >4週）、fungus |
| TNFi | TB reactivation；cellular immunity | TB（必須 IGRA screening）、Histoplasma |
| Rituximab（anti-CD20） | B cell depletion | Hypogammaglobulinemia、PML（JC virus） |
| Alemtuzumab | T+B+NK lymphocyte depletion | CMV、PCP、fungus |
| Cyclophosphamide | 廣泛（bone marrow suppression） | Bacteria、PCP、CMV |
Rituximab 相關 hypogammaglobulinemia — 監測與 HBV
- 監測：用藥前後查 IgG（及 baseline B cell）。若 IgG 持續 <400 mg/dL 且反覆 infection → 考慮 IVIG 替代（secondary immunodeficiency 適應症）。反覆多輪 rituximab、baseline 已低、合併其他 immunosuppressant 者風險最高。
- HBV：用藥前必篩 HBsAg + anti-HBc（anti-HBc 陽性即使 HBsAg 陰性仍有 reactivation 風險）；陽性者給**預防性 antiviral（entecavir 或 TAF）**涵蓋療程並延續停藥後數月，定期追 HBV DNA/ALT。
PJP（PCP）預防在風免immunosuppression的閾值 ⚠️（輪訓常開處方）
加 TMP-SMX 預防 PJP 的常見情境（風免科）：
- 高劑量 corticosteroid（≈ prednisone ≥20 mg/d × >4 週）＋第二種 immunosuppressant（尤 cyclophosphamide、rituximab、MMF）；
- ANCA-associated vasculitis / GPA 誘導期（cyclophosphamide 或 rituximab 誘導）→ 常規加 TMP-SMX；
- 劑量：TMP-SMX SS qd 或 DS 一週三次；G6PD/sulfa allergy 者用 dapsone / atovaquone。
四、Clinical Pearls
CVID = 成人最常見嚴重 antibody deficiency：IgG↓↓ + poor vaccine response + 20-30歲發病
XLA（Bruton's）= 男性嬰兒，6月後 infection 開始，B cell 幾乎為0
IgA deficiency + transfusion = anaphylaxis 風險（anti-IgA antibody）→ washed RBC 或 IgA-deficient 供血者
CGD = NADPH oxidase 缺陷，Aspergillus 致死最常，NBT/DHR test 診斷
SCID = 兒科急症，新生兒 TREC screening（全美普及、台灣公費）可在 infection 前診斷 → 早期 HSCT 存活率達 ~96%
DiGeorge = CATCH-22（cardiac + hypocalcemia + T cell deficiency），22q11.2 deletion
C5-C9 deficiency = Neisseria 反複 infection，接種 meningococcal vaccine
脾切除後 OPSI = 快速致死：術前接種 S. pneumoniae + meningococcus + Hib vaccine
TNFi 前必須 IGRA screening TB（latent TB 可 reactivation）
Vaccine 總則：顯著 cellular 或 antibody immunodeficiency（SCID、嚴重 CVID、chemotherapy/高劑量 immunosuppression）或正接受 IVIG/SCIG 者 → live vaccine（MMR、varicella、BCG、OPV、yellow fever、鼻噴 influenza）禁忌；且 IVIG 含 passive antibody 會中和 measles/varicella vaccine，接種 live vaccine 需與 IVIG 間隔數月（依劑量 3–11 個月）。Inactivated vaccine 安全但 antibody 反應可能較弱。
Rituximab：用藥前後查 IgG；持續 <400 mg/dL + 反覆 infection → 考慮 IVIG 替代；用前篩 anti-HBc，陽性給 entecavir/TAF 防 HBV reactivation。
反覆 Neisseria infection：查 CH50（classical+MAC）+ AH50（alternative） 定位 complement 缺損；eculizumab/C5 inhibitor 使用者 Neisseria 風險暴增 → 用前 ≥2 週打 MenACWY + MenB。
🎯 內專考點（113年）
- Anti-IFN-γ autoantibody = 播散性 intracellular pathogen infection：adult-onset immunodeficiency（AOID）的核心後天病因，好發東南亞/東亞族裔（含台灣）、HIV 陰性成人。IFN-γ 是 macrophage activation、formation of granuloma、清除 intracellular pathogen 的樞紐，anti-IFN-γ antibody 中和此訊號 → 播散性 non-tuberculous mycobacteria（NTM）、non-typhoidal Salmonella、CMV、VZV、Talaromyces marneffei、Histoplasma、Cryptococcus。治療棘手：長期多重 antimicrobial + rituximab（清除 B cell、降 antibody）。 ﹝考 113-114﹞
- Anti-cytokine autoantibody → opportunistic infection 對照表：anti-GM-CSF → pulmonary alveolar proteinosis + 播散性 Cryptococcus；IL-17/IL-23 軸缺損 → chronic mucocutaneous candidiasis；anti-IFN-γ → intracellular 菌/NTM/fungus（如上）。對照題常用 IL-4/IL-5/IL-13（Th2，allergy/eosinophil）當干擾項——與 intracellular pathogen 防禦無關。 ﹝考 113-114﹞
五、Immunosuppressed Host 的 Infection（Pocket Medicine 9th Ed. 第436-446頁）
Immunodeficiency 類型與對應 infection 風險
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| Immunodeficiency 類型 | 代表疾病 | 典型 infection 病原體 |
|---|---|---|
| Humoral immunodeficiency（B cell） | CVID、Multiple Myeloma、post-splenectomy | encapsulated bacteria：S. pneumo, H. flu, N. meningitidis（接種這3種）；GNR（E. coli）；parasite：Babesia, Giardia；virus：VZV, Echovirus, Enterovirus |
| Granulocytopenia/Neutropenia | post-chemotherapy、DM、Kidney Disease (CKD & AKI) | G(+)：CoNS, S. aureus, Viridans strep；G(-)：E. coli, Klebsiella, Pseudomonas；fungus：Candida, Aspergillus, Mucor；virus：VZV, HSV, CMV |
| Cell-mediated immunodeficiency（CMI） | HIV/AIDS、chronic corticosteroid、post-transplant、DM、ESRD | bacteria：Salmonella, Listeria, Legionella, Nocardia, TB, NTM；fungus：Candida, Crypto, Histo, Coccidio, Aspergillus, PCP, Zygomycetes；virus：HSV, VZV, CMV, EBV, JC virus, BK virus；parasite：Toxo, Crypto, Strongyloides |
| Organ dysfunction-liver（Cirrhosis） | cirrhosis | Vibrio spp.、encapsulated bacteria |
| Biologic（TNFi、anti-B cell） | RA、IBD、hematologic disease 等用 biologic | bacteria：TB、NTM、Listeria、Legionella；fungus：PCP, Histo, Coccidio, Aspergillus；virus：JC（PML）、EBV、HBV；parasite：Strongyloides reactivation |
| Iron overload（或 Deferoxamine 使用） | Thalassemia、iron toxicity | Yersinia, Zygomycetes |
使用 TNFi 前必須screening TB（PPD 或 IGRA），避免 latent TB reactivation
常見 fungal infection 重點
Candida（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 危險因素：neutropenia、immunosuppression、廣效 antibiotic、intravascular catheter（特別 TPN）、abdominal surgery、DM、renal failure
- Candidemia：陽性 blood culture 絕非污染！→ ophthalmology 會診（排除 retinal 侵犯）+ TTE（排除 endocarditis）
- 治療：Candidemia（無 neutropenia）→ Echinocandin（Micafungin 首選）；有 neutropenia → Echinocandin 或 Ampho
Aspergillus（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- Invasive aspergillosis：immunosuppressed 患者（特別是延長 neutropenia）；CT：solid/cavitary nodule、halo sign
- 治療：Voriconazole 或 Posaconazole（優於 Ampho）
Cryptococcus（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 好發：AIDS（最脆弱）、transplant recipient、cirrhosis；健康宿主（特別 C. gattii）
- Meningitis 誘導期：Ampho 1-2週 ± Flucytosine 2週；鞏固+維持期：Fluconazole
- 任何 Crypto 診斷 → 所有患者做 lumbar puncture
PCP（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- CD4 <200/mm³ → 預防：TMP-SMX DS qd（首選）/ Dapsone / Atovaquone / 霧化 Pentamidine q4週
- 治療：TMP-SMX 15-20 mg TMP/kg÷tid；若 PaO2<70 或 A-a gradient >35 → 先給 Prednisone（40mg PO BID）
六、HIV/AIDS Infection（Pocket Medicine 9th Ed. 第482-495頁）
HIV screening 與初步評估
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- Screening：所有13-64歲至少一次；每次 pregnancy；new STI diagnosis；high-risk 者每年 screening
- HIV Ab/p24Ag（ELISA）：infection 後1-12週轉陽；Se>99%；initial screening test
- 確認：antibody differentiation assay（區分 HIV-1 vs HIV-2）
- HIV RNA PCR viral load：範圍20-1000萬copies/mL；acute infection VL 應高（>750k）
- CD4 count：非 diagnostic tool（可 HIV 陽性但 CD4 正常，或 HIV 陰性但 CD4 低）
新診斷 HIV 患者初步評估（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 完整實驗室：CD4、HIV VL 及 genotype、CBC、BMP、LFT、HbA1c、血脂、UA、PPD/IGRA、syphilis、chlamydia/gonococcus（3部位）、HepA/B/C、HLA-B*5701（若計劃使用 Abacavir）；若 AIDS：CMV IgG、Toxo IgG、G6PD
- 確認 vaccination（含年 influenza）；CD4≤200 不打 live vaccine
- 盡早啟動 antiretroviral therapy（ARV）（同日最好，理想上在 genotype 結果後），可↓ mortality（NEJM 2015;373:795）；VL 不可測（>6月）→ transmission 風險約0%
Antiretroviral therapy（ARV）類別與副作用
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
| 類別 | 代表藥物 | 主要副作用 |
|---|---|---|
| NRTI | Abacavir（ABC）, Emtricitabine（FTC）, Tenofovir（TAF/TDF）, Lamivudine, Zidovudine | GI 不耐受、lipoatrophy、lactic acidosis；ABC：hypersensitivity（3%，需 HLA-B*5701）；TDF：nephrotoxicity、bone density↓；TAF：最小 nephrotoxicity |
| NNRTI | Efavirenz, Rilpivirine, Nevirapine, Etravirine | rash、hepatitis、CYP450 混合誘導/抑制；Efavirenz：CNS effect（含 depression）；Nevirapine：rash/hypersensitivity（女性 CD4>250、pregnancy↑風險） |
| PI | Atazanavir（ATV）, Darunavir（DRV）（含 ritonavir/cobicistat booster） | GI 不耐受、hepatotoxicity、抑制 CYP450（多 DDI）；glucose↑；hyperlipidemia；ATV：Nephrolithiasis |
| INSTI | Bictegravir（BIC）, Dolutegravir（DTG）, Raltegravir, Cabotegravir（長效SC） | diarrhea；weight gain；CPK↑；DTG/BIC↑Metformin 血中濃度 |
| Entry inhibitor | Maraviroc（CCR5 antagonist） | dizziness、hepatotoxicity；需先查 CCR5 tropism |
標準方案：2 NRTI（如 TXF+FTC）+ INSTI（如 Bictegravir）或 boosted PI（如 DRV/r）
IRIS（immune reconstitution inflammatory syndrome）：啟動 ARV 後現存 OI（TB、MAC、CMV）可能短暫惡化；若懷疑 Cryptococcal 或 TB meningitis → 不要立即啟動 ARV
HIV/AIDS的CD4相關併發症
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
| CD4計數 | 主要併發症 |
|---|---|
| 任何CD4 | S. pneumo, TB, VZV, HPV 相關病變, KS, lymphoma, CVD 風險↑, bone density↓ |
| <500 | constitutional symptoms；skin/mucosa：seborrheic dermatitis、psoriasis、oral hairy leukoplakia、HSV；recurrent bacterial infection |
| <200 | PCP, Toxo, PML, Crypto, Candida, Histo/Coccidio（endemic area） |
| <50-100 | CMV, MAC, CNS lymphoma, invasive aspergillosis, Bacillary angiomatosis（disseminated Bartonella）；CD4<50 是 medical emergency |
HIV fever 鑑別與處理
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- Infection（82-90%）：MAC、TB、CMV、早期 PCP、Histo、Crypto、Coccidio、Toxo、endocarditis
- Non-infectious：lymphoma、drug reaction（HIV 本身很少<5%引起 fever）
- 工作流程依 CD4 count、clinical syndrome、epidemiology 引導：
- CD4<100-200 → serum Crypto Ag、尿 Histo Ag、CMV PCR
- Pulmonary symptom → CXR、ABG、sputum bacterial culture、PCP stain、AFB；bronchoscopy
- Headache/visual change → LP（bacterial/fungal/mycobacterial culture、CrAg、TB PCR、Toxo PCR、JCV PCR）；MRI brain
OI 預防（根據CD4）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
| OI | 適應症 | 第一線預防 |
|---|---|---|
| TB | PPD≥5mm、IGRA 陽性、high-risk contact | latent TB treatment |
| PCP | CD4<200 或 CD4<14% 或 oral candidiasis | TMP-SMX DS qd（或 Dapsone/Atovaquone/霧化 Pentamidine q4週） |
| Histo | CD4<150 + endemic area/exposure | Itraconazole qd |
| Toxo | CD4<100 + Toxo IgG 陽性 | TMP-SMX DS qd |
| MAC | 有效 ARV 啟動後不再建議預防 | — |
停止預防指征：PCP 和 Toxo → CD4>200×3月（或 CD4>100 且 VL 不可測×3-6月）；Histo → CD4>150×6月且 VL 不可測
七、References
- 2024 IUIS Classification of Inborn Errors of Immunity（phenotypic + genotypic update） — IUIS Expert Committee；559 IEI / 508 genes（J Clin Immunol / J Hum Immunity 2024–25；卷頁待查證）
- 2018 ESID CVID Guidelines — Wehr C, et al. J Allergy Clin Immunol 2019
- Notarangelo LD. Primary Immunodeficiencies Review. J Allergy Clin Immunol 2010;125(2 Suppl 2):S182-194
- SCID Newborn Screening（TREC） — Routes JM, et al. J Allergy Clin Immunol 2020；全美 2018 起普及
- Picard C, et al. “International Classification of Primary Immunodeficiencies.” J Clin Immunol 2018
最後更新：2026-07-02（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；IUIS 2024 分類更新 + 風免immunosuppression感染預防補充）