Andrew的筆記園地

閱讀時間約 28 分鐘

⬇ MD

🔍 DM Chronic Complications — Clinical Overview

本篇為 diabetes 拆分子篇

母篇（分類與診斷、pathophysiology、glycemic goals 與 monitoring、prevention）：Diabetes Mellitus（總覽） 姊妹篇：DM Treatment｜HHS）｜DM Chronic Complications

Diabetes-related complications 分為 vascular（microvascular：retinopathy、neuropathy、nephropathy；macrovascular：ASCVD、PAD、cerebrovascular disease）與 nonvascular（infection、skin change、cheiroarthropathy、hearing loss、fracture/dementia risk↑）；type 1 與 type 2 DM 表現相似。Microvascular complications 通常在第二個 decade of hyperglycemia 後才出現（DM-specific）；macrovascular complications（ASCVD-related）可在 hyperglycemia 確立前就已開始，與 insulin resistance 相關的 dyslipidemia 有關，且 macrovascular disease 的證據不像 microvascular 那樣明確歸因於 chronic hyperglycemia，dyslipidemia 與 hypertension 角色更重要。Type 2 DM younger-onset 增加 complication 風險，估計每提早一個 decade 診斷減少 3–4 年 life expectancy。(Harrison 22e Ch. 417)

DomainScreeningTreatment priority
RetinopathyT2D at diagnosis；T1D within 5 years。No retinopathy 且 glycemia controlled 可每 1–2 years；已有 retinopathy 至少 annuallyDME、moderate/severe NPDR 或 PDR 轉 ophthalmology。vision-impairing center-involved DME：anti-VEGF first-line；high-risk PDR：panretinal laser 或 anti-VEGF
Kidney diseaseT2D 與病程 ≥5 years 的 T1D：至少 annually UACR + eGFRACEI/ARB（albuminuria/hypertension）、SGLT2 inhibitor、GLP-1 RA；persistent albuminuria 可評估 finerenone，並監測 potassium
NeuropathyT2D at diagnosis、T1D 5 years 後，之後 annually；包含 small/large fiber testing 與 10-g monofilamentpain 可選 gabapentinoid、SNRI、TCA 或 sodium-channel blocker；同時處理 fall risk、autonomic symptoms 與 foot protection
ASCVD / PAD每次評估 smoking、BP、lipid、kidney status 與 symptom；不 routine screen asymptomatic CADstatin intensity 依 age/risk；established ASCVD 用 GLP-1 RA/SGLT2 inhibitor with benefit；antiplatelet 依 secondary-prevention indication

Chronic hyperglycemia 與 complications：DCCT / UKPDS 實證

DCCT（>1400 位 type 1 DM，mean follow-up 6.5 年）證實 intensive glycemic management（HbA1c 7.3% vs conventional 9.1%）大幅減少 complications：retinopathy（progression↓47%）、albuminuria（↓39%）、clinical nephropathy（↓54%）、neuropathy（↓60%），代價是 weight gain（4.6 kg）與較多 severe hypoglycemia。DCCT 結束後銜接 EDIC 追蹤（DCCT+EDIC 現已 >40 年），兩組 HbA1c 在 6.5 年後收斂至相同（~8.0%），但先前的 glycemic separation 仍在後續 >10 年持續降低 retinopathy、nephropathy 與 cardiovascular events（nonfatal MI/stroke/CV death↓57%、mortality↓33%）——此現象稱 metabolic memory（legacy effect，估計持續 ≥10 年）。

圖：DCCT 中 retinopathy progression rate 依 mean HbA1c 分層（11%/10%/9%/8%/7%）隨 follow-up 年數上升；HbA1c 每一級的差異在整個 follow-up 期間持續放大，顯示 glycemic control 對 microvascular complications 的效應在任何 HbA1c 範圍都存在，並非只有極端值才有效益 (Harrison 22e Fig. 417-1；PDF p.3)。

UKPDS（>5000 位 type 2 DM，>10 年）顯示 HbA1c 每降 1 個百分點 microvascular complications↓35%，且 strict blood pressure control（<130/80 mmHg 目標）對減少 DM-related death、stroke、microvascular endpoints、retinopathy 與 heart failure 的效益甚至大於單純 glycemic control（risk reduction 32–56%）。ACCORD 與 ADVANCE 等後續 trial 同樣證實 improved glycemic control 減少 microvascular complications；即使長期 glycemic control 未維持，DCCT 與 UKPDS 都顯示早期 intensive control 的 cardiovascular 效益在 follow-up >10 年後仍持續（legacy effect）。少數個案長病程仍不發生 retinopathy/nephropathy，顯示存在 genetic susceptibility (inferred)。

Mechanisms of complications

Chronic hyperglycemia 是主要致病因子，但確切機轉未完全闡明，目前假說包括 hyperglycemia 誘發的 epigenetic changes 影響受累細胞基因表現；advanced glycosylation end products (AGEs)（如 pentosidine、glucosepane、carboxymethyllysine）與細胞表面受體結合或使胞內外蛋白 nonenzymatic glycosylation，導致 protein cross-linking、glomerular dysfunction、endothelial dysfunction、extracellular matrix 改變與 atherosclerosis 加速。VEGF-A 在部分 microvascular complications（如 proliferative retinopathy）中扮演重要角色：局部增加、laser photocoagulation 後下降，且是 intravitreal anti-VEGF therapy 的標靶。Macrovascular complications（MI、stroke）機轉除傳統 CV risk factor（dyslipidemia、hypertension）、insulin resistance 與 inflammation 外，在 T2DM 中 insulin resistance 常先於診斷數年出現，並使 adipose tissue lipolysis 抑制失效，導致 liver、muscle、endothelial 與 cardiac tissue 堆積 triglycerides、diacylglycerol 與 ceramides。

Diabetic retinopathy

DM 是美國 20–74 歲族群新增失明的首要病因；glaucoma 與 cataracts 在 DM 病人也發生較早、較頻繁。Retinopathy 分兩期：nonproliferative（通常第一個 decade 晚期或第二個 decade 早期出現，特徵為 retinal microaneurysm、blot hemorrhage、cotton-wool spot；機轉含 pericyte 喪失、retinal vascular permeability↑、retinal blood flow 異常，可致 retinal ischemia）與 proliferative（neovascularization 對 retinal hypoxemia 的反應，是 PDR 的 hallmark；這些 newly formed vessels 易破裂致 vitreous hemorrhage、fibrosis、retinal detachment）。並非所有 NPDR 都進展為 PDR，但 nonproliferative disease 越嚴重，5 年內演變為 PDR 的機率越高。Clinically significant macular edema 可發生在 NPDR 或 PDR 任一期，fluorescein angiography 與 OCT 可偵測，且與未來 3 年 moderate visual loss 風險增加相關。Duration of DM 與 glycemic control 是 retinopathy 進展最強的預測因子；hypertension、nephropathy、dyslipidemia 也是危險因子，genetic susceptibility 影響較小。

圖：Proliferative diabetic retinopathy——scattered hemorrhage、yellow exudate 與 optic disc neovascularization，需緊急 panretinal laser photocoagulation (Harrison 22e Fig. 417-2；PDF p.5)。

Treatment：預防為主——intensive glycemic 與 blood pressure control 可延緩發生、減緩進展；但改善 glycemic control 頭 6–12 個月可能使既有 retinopathy 暫時性惡化（之後長期反而改善），故 initiating intensive therapy 前應評估 prophylactic laser photocoagulation 的候選人，尤其計畫做 pancreas/islet transplantation（會快速使 glycemia normalize）者。GLP-1 RA 若伴隨 marked glycemic improvement 也與 retinopathy 暫時惡化風險增加有關，intensifying therapy 時應納入考量。備孕的 type 1/2 DM 女性應於孕前與孕期 screen retinopathy；一旦 advanced retinopathy 已存在，改善 glycemic control 的邊際效益降低。所有 DM 病人都需 dilated eye exam（optometrist/ophthalmologist 或 retinal photography with remote reading）；routine nondilated exam 不足以偵測。Severe NPDR/PDR 或 macular edema 由 retinal specialist 以 panretinal laser 和/或 anti-VEGF intravitreous injection 治療，通常可保存視力；aspirin 不影響 retinopathy 病程，anti-VEGF injection 期間可繼續 antiplatelet/anticoagulation。Fenofibrate 降 triglyceride 也可能減緩 retinopathy 進展。Severe PDR 併 vitreous hemorrhage 或黃斑部 traction 常需 vitrectomy。

Diabetic nephropathy

Diabetic nephropathy 是 CKD 與 stage 5 CKD（需 renal replacement therapy）最主要病因；約 20–40% DM 病人發生，family history 與 genetic/environmental susceptibility 為已知 risk factor，smoking 加速 renal function 下降，Black、Native American、Hispanic 族群更常見。Type 1 DM 中 nephropathy 常合併 retinopathy；type 2 DM 較不一定，若 type 1 DM 有 CKD 但無 retinopathy，應排查其他腎臟病因。致病機轉與 chronic hyperglycemia 相關，涉及 growth factor、angiotensin II、endothelin、AGEs 等 soluble factor、renal microcirculation hemodynamic 改變（glomerular hyperfiltration/hyperperfusion、glomerular capillary pressure↑）、glomerulus 結構改變（extracellular matrix↑、basement membrane thickening、mesangial expansion、fibrosis）與 tubular dysfunction（tubulointerstitial damage、fibrosis）。

圖：Diabetic nephropathy 自然病程（初以 type 1 DM 定義，type 2 DM 型態相似，但診斷時可能已有較低 GFR）——發病最初幾年 glomerular hyperfiltration/renal hypertrophy 使 eGFR 上升；前 5 年 glomerular basement membrane thickening、glomerular hypertrophy、mesangial volume 擴大時 GFR 回到正常；一旦出現 marked albuminuria 且 GFR 下降，病理變化通常已不可逆 (Harrison 22e Fig. 417-3；PDF p.6–7)。

Screening 與分期：Type 1 DM 發病後 5 年、type 2 DM 診斷當下即應開始每年 UACR + eGFR screening（routine urinalysis 偵測不到低量 albumin excretion）。ADA 定義 albuminuria 為持續性 UACR >30 mg/g，30–299 mg/g 為 moderate、>300 mg/g 為 severely elevated；UACR 升高應在 3–6 個月內重複驗證 2–3 次（strenuous exercise、infection、fever、congestive heart failure、marked hyperglycemia/hypertension、prostate disease 均可使其假性升高），且升高後應每年測 2–4 次。UACR 升高與 cardiovascular risk 增加相關。

Treatment：預防為核心，即 glycemic control（blood pressure <130/80 mmHg）；RAAS inhibitor 在 hypertension 或 albuminuria 出現前並不能預防 diabetic kidney disease 發生。已有 albuminuria/腎功能下降時，有效介入包含：(1) improved glycemic control、(2) strict BP control、(3) ACE inhibitor 或 ARB（兩者效果視為相當；ACEI 咳嗽/angioedema 可換 ARB；未 albuminuria 前無合併使用兩者的benefit）、(4) type 2 DM 加上 SGLT2 inhibitor（eGFR >20 mL/min/1.73 m² 時即建議與 ACEI/ARB 併用，不論 albuminuria 程度）、(5) mineralocorticoid receptor antagonist（尤其 finerenone，需監測 hyperkalemia）。GLP-1 agonist 或 nonsteroidal MRA（finerenone）在 type 2 DM + CKD 也降低 cardiovascular risk（如 semaglutide 於 FLOW trial）。Improved glycemic control 減緩 albuminuria 出現與進展，但一旦達到 moderate albuminuria，改善 glycemic control 對減緩腎病進展的效果變差——例外是 pancreas transplantation 達成 10 年 normoglycemia 後可見 mesangial glomerular lesion 消退：

圖：同一位 type 1 DM 病人 pancreas transplantation 前後 kidney biopsy——左：diabetic glomerulosclerosis（arrow）與 arteriolar hyalinosis（arrowhead）；右：10 年 normoglycemia 後近乎正常的 glomerulus (Reproduced with permission from Fioretto P et al. N Engl J Med 1998;339:69；Harrison 22e Fig. 417-4；PDF p.7–8)。此為目前唯一顯示 established diabetic glomerular lesion 可經長期 normoglycemia 逆轉的證據。

其他重點：eGFR 下降時 sulfonylurea 與 metformin 可能需 contraindicate/dose-adjust，glinide 與 DPP-4 inhibitor 可能需調量，SGLT2 inhibitor 於 eGFR <20 mL/min/1.73 m² 已無效；late-phase declining renal function 時因 kidney 是 insulin degradation 部位，insulin 需求可能下降。Nephropathy 進展期腎功能惡化時，insulin-dependent type 2 DM 使用 SGLT2 inhibitor 須注意 euglycemic DKA 風險並教育 ketone monitoring。Type IV renal tubular acidosis（hyporeninemic hypoaldosteronism）可見於 type 1 或 2 DM，易致 hyperkalemia/acidemia，ACEI/ARB/MRA 可能加重。DM 病人對 radiocontrast-induced nephrotoxicity 較易感（risk factor：preexisting nephropathy、volume depletion），顯影劑檢查前後應充分 hydration，24–48 小時監測 serum creatinine，metformin 應暫停至確認腎功能未受影響。Nephrology consultation 時機：eGFR <30 mL/min/1.73 m²、UACR >300 mg/g、或有 hematuria/rapidly declining renal function 等 atypical feature。Preemptive（透析前）living-donor kidney transplant 應在接近 stage 5 CKD 前評估；type 1 DM 或 insulin-deficient type 2 DM 可考慮 deceased-donor simultaneous pancreas-kidney transplantation。DM 病人 hemodialysis complication 較非 DM 病人多（hypotension、vascular access 困難、retinopathy 惡化、mortality較高）。

Hypertension

Type 1 或 2 DM 常見 hypertension，加速 ASCVD、nephropathy 與 retinopathy 進展；每次就診應測 BP，並鼓勵 home BP monitoring。Target <130/80 mmHg，ASCVD/CKD progression 高風險者可能更低；BP 若 >150/90 mmHg 應直接以兩種降壓藥起始。無 kidney disease 時 ACEI/ARB 與 thiazide-like diuretic、dihydropyridine calcium channel blocker 效果相當（albuminuria 出現前 ACEI/ARB 無額外 benefit，兩者合併使用也無 benefit）；controlled 不佳可加 diuretic、nondihydropyridine CCB 或 beta blocker（hypoglycemia unawareness 者謹慎使用）。MRA 可進一步降 BP 與 albuminuria 但需密切監測 potassium。因 type 2 DM ASCVD 盛行率高，BP 難控制時應考慮 renovascular hypertension。

Diabetic neuropathy

長病程 type 1/2 DM 約 50% 出現 diabetic neuropathy，表現為 diffuse neuropathy（distal symmetric polyneuropathy, DSPN 和/或 autonomic neuropathy）、mononeuropathy，和/或 radiculopathy/polyradiculopathy；risk factor 包含病程、glycemic control、BMI、ASCVD、elevated triglyceride 與 smoking；myelinated 與 unmyelinated nerve fiber 均可受損。DSPN 為最常見型態，多以 distal sensory loss 與 pain 表現（numbness、tingling、sharpness、burning，始於足部並向近端擴散），50% 病人可無症狀；疼痛型多在夜間加重，急性型（<12 個月）常與改善 glycemic control 相關（治療誘發），慢性型疼痛漸退但 sensory deficit 持續、可發展 motor defect。理學檢查常見 sensory loss（10-g monofilament、vibration）、ankle deep-tendon reflex 消失、position sense 異常與 muscular atrophy/foot drop。Screening：type 1 DM 診斷後 5 年、type 2 DM 診斷當下開始，之後每年，目的為偵測 loss of protective sensation (LOPS)——LOPS 與 DSPN 是 foot ulceration 與跌倒的主要 risk factor。

Autonomic neuropathy 可影響 parasympathetic（cholinergic）與 sympathetic（adrenergic）系統，涉及 cardiovascular（heart rate variability↓、resting tachycardia、orthostatic hypotension——orthostatic hypotension 是晚期且不常見的 complication，與 ASCVD 風險增加相關）、GI、genitourinary、sudomotor 與 metabolic 系統。Autonomic neuropathy 可能降低 counterregulatory hormone（尤其 epinephrine）釋放，導致 hypoglycemia unawareness、增加 severe hypoglycemia 風險，且與 DM 病人 sudden death 個案有關。下肢 anhidrosis 使 skin 乾裂、增加足部 ulceration 風險，上肢則可能 hyperhidrosis。

Mononeuropathy/radiculopathy：較 polyneuropathy 少見，常侵犯單一神經（entrapment 如 carpal tunnel，或 noncompressive），third cranial nerve 侵犯最常見（ptosis + ophthalmoplegia，pupillary constriction to light 正常），IV/VI/VII（Bell’s palsy）也可受累；也可 mononeuropathy multiplex。Diabetic radiculopathy/polyradiculopathy 表現為單一或多條神經根分佈的嚴重致殘性疼痛，可伴 motor weakness（thoracic/abdominal intercostal or truncal radiculopathy 致 thoracoabdominal wall pain；lumbar plexus/femoral nerve 受累致 thigh/hip flexor weakness＝diabetic amyotrophy），通常 self-limited、6–12 個月內緩解。

Treatment：預防仍靠 improved glycemic control；lifestyle modification（exercise、diet）對 type 2 DM DSPN 與 hypertriglyceridemia 有部分效果；應避免 neurotoxin（含 alcohol）與 smoking，並考慮補充 B12/folate（metformin 可能減少 B12 吸收，type 1 DM 因 anti-parietal cell autoantibody 更易 pernicious anemia，可能需 sublingual/parenteral B12）。Chronic painful DSPN 治療困難、缺乏純 symptomatic 有效證據；可用 gabapentinoid（pregabalin、gabapentin）、SNRI（duloxetine、venlafaxine、desvenlafaxine）、sodium channel blocker、TCA 或 capsaicin patch；tapentadol（FDA approved centrally-acting opioid）僅 modest 效果且有成癮風險，非 first-line；無直接 head-to-head 比較，無效或副作用時可換藥，難治個案轉 pain management。Orthostatic hypotension 治療：nonpharmacologic（adequate salt intake、避免脫水/利尿劑、下肢 support hose、physical activity）為主，藥物（midodrine、droxidopa 為 FDA approved for orthostatic hypotension of any etiology）效果有限；resting tachycardia 可考慮 beta blocker（hypoglycemia unawareness 者謹慎）；type 1 DM 併 orthostatic hypotension 應評估是否合併 primary adrenal insufficiency（Addison’s disease，autoimmune polyendocrine syndrome 的一部分）。

Gastrointestinal / genitourinary dysfunction

長病程 type 1/2 DM 可影響 GI 與 genitourinary motility。Gastroparesis 表現 anorexia、nausea、vomiting、early satiety、abdominal bloating，通常合併 retinopathy/neuropathy；nuclear medicine scintigraphy（放射標記餐/固體）可記錄延遲 gastric emptying，但結果不一定與症狀相關，hyperglycemia 本身也會延遲 gastric emptying。Nocturnal diarrhea、與 constipation 交替，可為 GI autonomic neuropathy 表現；type 1 DM 出現此症狀應評估 celiac disease（anti-tissue transglutaminase autoantibody 陽性率增加）。Genitourinary 方面可有 cystopathy（無法感知 bladder fullness、排空不全，進展致 urinary hesitancy、decreased voiding frequency、incontinence、recurrent UTI）與女性 sexual dysfunction（libido↓、vaginal lubrication↓、dyspareunia）。Erectile dysfunction 與 retrograde ejaculation 常見，發生率隨年齡與病程增加，可為 diabetic autonomic neuropathy 最早期表現之一，也可獨立於其他 neuropathy 徵象出現。

Treatment：現行治療多 inadequate 且 nonspecific。Gastroparesis：少量多餐、易消化（liquid）、低脂低纖飲食；避免延緩胃排空藥物（opioid、GLP-1 RA）；severe 症狀可短期用 metoclopramide（美國/歐洲均限短期使用）；GERD 症狀可用 H2RA 或 PPI；gastric electrical stimulation device 可用；diabetic diarrhea（排除 bacterial overgrowth 後）symptomatic treatment。Cystopathy：scheduled voiding 或 self-catheterization。Erectile dysfunction：PDE5 inhibitor 效果略遜於非 DM 族群。

Cardiovascular morbidity 與 mortality

ASCVD（PAD、CHD、heart failure、cerebrovascular disease）在 type 1/2 DM 更常見，是 DM 病人主要死因；DM 病人 CHD 預後較非 DM 差、更常 multivessel disease。AHA 將 DM 視為 CHD 的 controllable risk factor；part of 研究顯示無 prior MI 的 type 2 DM 病人 CHD event 風險與有 prior MI 的非 DM 病人相近。Heart failure（HFpEF、HFmEF、或 HFrEF）近年才被認定為 DM 相關 complication，發生率是非 DM 的兩倍，與病程和 hypertension 相關；部分病人 reduced LV function 與 heart failure 找不到 CHD 或 hypertension 解釋，稱 “diabetic cardiomyopathy”（機轉未明）。ASCVD/heart failure 預防與管理需針對 glycemia、blood pressure、lipid、CKD、albuminuria、obesity、smoking 多重 modifiable risk factor 做整合治療，並優先選用有 cardiovascular/kidney outcome benefit 的藥物；此原則雖多來自 type 2 DM 研究，對 type 1 DM 也適用。Cardiovascular risk assessment 應個別化（年輕短病程 vs 年長長病程 type 2 DM 風險不等）；有症狀（即使不典型）者應積極評估 cardiac ischemia 或 PAD/carotid disease，但不建議常規 screen asymptomatic 病人的 silent CHD（非 cost-effective），major surgery 前應先做 thorough cardiac evaluation。

Treatment：Coronary disease 治療與非 DM 病人相似；DM 病人 revascularization（PCI、CABG）效果可能較差——PCI initial success rate 相近但 restenosis 較高、long-term patency/survival 較低，CABG + optimal medical management 對 DM 病人可能優於 PCI；strict glucose control 對已有 established CVD 者的 cardiovascular outcome 效益有限，凸顯 insulin resistance、dyslipidemia、inflammation 等其他因子的重要性。Type 2 DM + ASCVD：comprehensive risk reduction（lifestyle、BP、lipid）應包含 SGLT2 inhibitor 或 GLP-1 RA；合併 diabetic CKD 或 heart failure（或高風險）優先 SGLT2 inhibitor；合併其他 ASCVD risk factor 優先 GLP-1 RA；SGLT2 inhibitor + GLP-1 RA 合併可能有 additive risk reduction。Type 2 DM + CKD with albuminuria 已用 maximum ACEI/ARB 者，加 SGLT2 inhibitor 或 finerenone 可減緩 CKD 進展並改善 CV outcome，兩者合併可降低 hyperkalemia 風險。Heart failure 或 cardiovascular disease 應由 cardiology 共同照護，並包含 ACEI/ARB 與 beta blocker；已使用 metformin 且 eGFR >30 mL/min/1.73 m² 者可續用（減量）。Antiplatelet：established ASCVD 病人 secondary prevention 用 aspirin 75–162 mg/d，aspirin allergy/intolerance 改 clopidogrel；primary prevention 僅在 >50 歲且合併至少一項 risk factor（hypertension、dyslipidemia、smoking、family history、albuminuria）時考慮，<50 歲且無 risk factor 不建議。

Dyslipidemia

DM 病人常見 lipid 異常，最常見型態是 hypertriglyceridemia + low HDL；DM 本身不增加 LDL 濃度，但 type 2 DM 的 small dense LDL particle 更易 glycated 與 oxidized、更 atherogenic。Statin 使用與 mild type 2 DM 風險增加相關，但在有適應症時效益仍大於此風險。ADA lipid 治療階梯（依 age/ASCVD risk）：① 所有 DM 病人建議 lifestyle modification（diet、weight loss、physical activity）；triglyceride >150 mg/dL 或 HDL <40（男）/<50 mg/dL（女）時進一步強調；triglyceride >500 mg/dL 在 statin 基礎上可加 icosapent ethyl 或 fenofibrate 降低 ASCVD/pancreatitis 風險。② 所有 DM+ASCVD 病人用 high-intensity statin（atorvastatin 40–80 mg 或 rosuvastatin 20–40 mg），目標 LDL↓>50% 且 <55 mg/dL；未達標可加 ezetimibe 或 PCSK9 inhibitor。③ 40–75 歲無 ASCVD 但有 risk factor：moderate-intensity statin，目標 LDL↓≥50% 且 <70 mg/dL；④ 40–75 歲有 ASCVD risk factor 已在 maximum statin 但 LDL ≥70 mg/dL：考慮加 ezetimibe 或 PCSK9 inhibitor；⑤ >75 歲已在 statin 者續用，未使用者與病人討論後可考慮 moderate-intensity statin；⑥ 20–39 歲有額外 risk factor 可考慮 moderate-intensity statin。ASCVD 病人若不耐受 statin，可用 PCSK9 inhibitor（monoclonal antibody 或 siRNA inclisiran）或 bempedoic acid；statin 併用 fibrate 或 niacin 對降 LDL 無額外效益。

Diabetic foot

DM 是美國 nontraumatic lower extremity amputation 首要病因，foot ulcer/infection 亦是重要罹病源，成因是 neuropathy（peripheral sensory + motor + autonomic）、abnormal foot biomechanics、PAD 與 poor wound healing 交互作用：peripheral sensory neuropathy 使病人無法察覺輕微/反覆創傷；motor/sensory neuropathy 致 abnormal weight bearing 與結構改變（hammer toe、claw toe deformity、prominent metatarsal head、Charcot joint）；autonomic neuropathy 致 anhidrosis、skin 乾裂；PAD 與 poor wound healing 使小創傷難以癒合。約 14–24% 高風險族群最終發生 foot ulcer 甚或後續 amputation；risk factor 包含男性、病程 >10 年、foot 結構異常、PAD、smoking、既往 ulcer/amputation、visual impairment、glycemic control 不佳與 diabetic nephropathy（尤其 dialysis）。大 callus 常是 ulceration 的前驅病灶。

每年至少一次 comprehensive foot exam：skin、deformity、neurologic assessment（monofilament + 另一 modality）、pedal pulse 與 footwear。prior ulcer/amputation、loss of protective sensation、PAD 或 deformity 需提高頻率並轉 interprofessional foot care。

表：IWGDF foot risk stratification 與 suggested screening frequency（ADA 2026 Ch. 12 Table 12.1；dc26s012 PDF p.12）。

Prevention：識別高風險病人（annual foot exam 含 monofilament ± ankle-brachial index screening for asymptomatic PAD in age >50）、病人教育（footwear 選擇、每日 foot inspection、foot hygiene、避免 self-treat abnormality/barefoot walking、有異常盡速就醫）；有 risk factor 者（既往 ulcer/amputation、PAD、foot deformity、dialysis）應由 podiatrist 定期處理 callus/nail、orthotic shoes/device 減壓。

Established ulcer/infection 處置：由 orthopedics、vascular surgery、endocrinology、podiatry、infectious disease 跨科團隊處理；plantar surface（尤其 metatarsophalangeal 區）最常見部位。Ulcer 為臨床診斷，superficial culture 意義有限（常長出多種菌）；常見病原含 aerobic gram-positive cocci（含 MRSA、group A/B streptococci）與 aerobic gram-negative bacilli/anaerobe 共同致病。應以鈍頭無菌 instrument probe to bone 評估是否 osteomyelitis（高度可能）；plain radiograph 為初步 screening，MRI 為最 specific 影像，PET/CT/SPECT 與 labeled white cell study 為替代方案。實證有效介入：① off-loading（完全避免患處負重）、② surgical debridement of nonviable tissue、③ physiologic topical wound dressing、④ revascularization、⑤ 適當使用 antibiotic；amputation 應盡量限制在初期；4 週處置未改善可考慮 advanced wound therapy（topical growth factor、acellular matrix、bioengineered cellular therapy、negative-pressure wound therapy、electrical stimulation、hyperbaric/topical oxygen therapy）。Antibiotic 選擇：mild/non-limb-threatening infection 以口服藥物針對 methicillin-susceptible staphylococci/streptococci（如 dicloxacillin、早期 cephalosporin、amoxicillin-clavulanate），MRSA 盛行地區/病史者改 TMP-SMX、doxycycline、linezolid 或 clindamycin；more severe infection 需 IV broad-spectrum antibiotic 涵蓋 MRSA、streptococci、gram-negative aerobe 與 anaerobe（如 vancomycin + β-lactam/β-lactamase inhibitor 或 carbapenem，或 vancomycin + quinolone with metronidazole；daptomycin/ceftaroline/linezolid 可替代 vancomycin）。Cellulitis without ulceration 以 antibiotic 治療即可，不需 broad empiric anaerobic coverage。Peripheral arterial bypass 可促進傷口癒合、降低缺血肢體 amputation 需求；osteomyelitis 最佳治療為 prolonged antibiotics + surgical debridement of infected bone。

Infections

DM 病人 infection frequency 與 severity 較高，機轉含 incompletely defined cell-mediated immunity/phagocyte function 缺陷（與 hyperglycemia 相關）及 vascularization↓；hyperglycemia 促進 Candida 等 fungal organism 增生。DM 族群特有的少見但重要 infection：rhinocerebral mucormycosis、gallbladder/urinary tract 的 emphysematous infection，以及 malignant/invasive otitis externa（常見於 severe hyperglycemia 病人，續發於 Pseudomonas aeruginosa 引起的 otitis externa，可迅速進展為 osteomyelitis 與 meningitis，須高度警覺）。Pneumonia、UTI、skin/soft tissue infection 在 DM 族群更常見，致病原與非 DM 族群類似，但 gram-negative organism、S. aureus 與 Mycobacterium tuberculosis 更常見；DM 病人應接種 pneumococcal、每年 influenza 與 SARS-CoV-2 vaccine（此三者於肥胖/DM 病人致病率死亡率更高），並考慮 presumed bacterial infection 時提早 antiviral（influenza、varicella-zoster/shingles）或 SARS-CoV-2 治療。UTI 常見病原為 E. coli，Candida albicans/C. glabrata 偶見；complication 含 emphysematous pyelonephritis/cystitis；bacteriuria without symptom（於 diabetic cystopathy 病人常見）不需 antibiotic 治療（特殊情境如懷孕或計畫泌尿科手術除外）。DM 病人 skin 與 nares S. aureus colonization 增加、postoperative wound infection 風險增加（可用 perioperative insulin protocol 維持 glycemic control 降低風險）。

Dermatologic manifestations

最常見的 DM cutaneous manifestation 是 xerosis 與 pruritus（skin moisturizer 通常可緩解）；protracted wound healing 與 skin ulceration 也常見。Diabetic dermopathy（pigmented pretibial papule，“diabetic skin spot”）始於 pretibial 區的 erythematous macule/papule，逐漸 pigmentation，因輕微機械創傷而生，中老年 DM 病人較常見。Bullous disease（bullosis diabeticorum，pretibial 區 shallow ulceration/erosion）也可見。Necrobiosis lipoidica diabeticorum 少見，主要見於年輕女性，始於 pretibial erythematous plaque/papule，漸擴大、變深、中心 atrophic 併 central ulceration，邊緣不規則；vitiligo 與 alopecia areata 在 type 1 DM 發生率增加。Acanthosis nigricans（neck/axilla/extensor surface 的 hyperpigmented velvety plaque）反映 severe insulin resistance 與 accompanying diabetes。其他：generalized/localized granuloma annulare（extremity 或 trunk 的 erythematous plaque）、lichen planus（oral cavity/genitalia 的 violaceous papule ± erosion）、scleredema（back/neck 既往 superficial infection 部位 skin thickening，DM 族群更常見）。Lipoatrophy 與 lipohypertrophy 可見於 insulin injection site，因 human insulin 使用已較少見，rotating injection site 可避免。

⚠️ Clinical Pearls

Organ-protection first：ASCVD/high risk 選 GLP-1 RA 和/或 SGLT2 inhibitor；HF 優先 SGLT2 inhibitor；CKD 依 eGFR/albuminuria 選 SGLT2 inhibitor 或 GLP-1 RA，均不必等 metformin failure。

Retina / neuropathy / foot timing：T2D diagnosis 起 screen；T1D 多在 5 years 後開始，之後依 risk 至少 annually。

🎯 內專考點

  • Albuminuria 用 ACEI/ARB：UACR > 200–300 mg/g 即使 BP 未超過 140/90，仍應考慮 ACEI/ARB 作kidney保護（監測 creatinine 與 potassium）。 ﹝考 114-111﹞
  • Metformin 三大注意：可致 vitamin B12 吸收不良/缺乏（長期使用、anemia或neuropathy者要查）；lactic acidosis 罕見但mortality高；eGFR < 30 禁用（eGFR 30–44 通常不新起始）。懷孕部分情境可考慮使用。 ﹝考 114-110﹞
  • CKD 用藥三個常考錯點：①metformin eGFR < 30 禁用（乳acidosis）；②ADA 一般 HbA1c 目標 < 7%（個別化 < 6.5% 或放寬 < 8%），不是一律 < 6%；③insulin於任何 eGFR 皆可用（依腎調量）、多數 GLP-1 RA 在中重度 CKD 仍可用（dulaglutide/semaglutide/liraglutide 不因 eGFR 60 即停，且具心腎保護）——「eGFR < 60 應避免針劑」為錯誤。 ﹝考 112-107﹞
  • MALA（metformin-associated lactic acidosis）情境：CKD stage 4（eGFR <30）病人意識不清 + 頑固高 anion gap 代謝性acidosis、補 NaHCO₃ 難矯正 → 想到 metformin 蓄積致乳acidosis；重度（pH <7.1）或腎衰蓄積需血液dialysis清除。 ﹝考 113-075﹞
  • diabetes CV 危險因子目標（找錯題）：LDL-C 目標 <70（極高危/已有 ASCVD <55），不是 <130；血壓目標約 <130/80（非 120/80 或合併proteinuria 110/70）；戒菸恆有益（不因其他指標達標而無益）；高齡 HbA1c 目標可放寬、diabetic hypertension 首選 ACEI/ARB 為正確敘述。 ﹝考 113-109﹞
  • 僅 GLP-1 RA 與 SGLT2i 有明確 MACE 降低證據：降糖藥中只有 GLP-1 RA 與 SGLT2i 在 CVOT 證實降低 MACE（CV death/non-fatal MI/non-fatal stroke）；α-GI、SU、DPP-4i 為cardiovascular中性（saxagliptin 另有心衰住院警示）。合併 ASCVD → GLP-1 RA 或 SGLT2i；合併 HF/CKD → SGLT2i 優先。 ﹝考 111-107﹞

🔗 相關筆記

  • Diabetes Mellitus（總覽） — 分類與診斷（含 prediabetes、T1D staging、GDM）、pathophysiology、glycemic goals
  • DM Treatment — organ-protection first 的選藥邏輯
  • CKD — diabetic kidney disease 的 albuminuria 分期與 RAASi/SGLT2i/finerenone
  • Hypertension — DM + HTN 的目標 <130/80 與 ACEi/ARB 首選

📚 References

  1. ADA Standards of Care in Diabetes—2026 — Diabetes Care 2026;49(Suppl 1): Ch. 2 (dc26s002.pdf), Ch. 3 (dc26s003.pdf), Ch. 4 (dc26s004.pdf), Ch. 6 (dc26s006.pdf), Ch. 9 (dc26s009.pdf / dc26s009 (1).pdf), Ch. 12 (dc26s012.pdf), Ch. 16 (dc26s016.pdf).
  2. Powers AC, Niswender KD, Evans-Molina C. Diabetes Mellitus: Diagnosis, Classification, and Pathophysiology. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 22nd ed. Ch. 415. (Chapter 415_ Diabetes Mellitus_ Diagnosis, Classification, and Pathophysiology.pdf)
  3. Powers AC, Niswender KD, Rickels MR. Diabetes Mellitus: Management and Therapies. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 22nd ed. Ch. 416. (Chapter 416_ Diabetes Mellitus_ Management and Therapies.pdf) 3a. Powers AC, Stafford JM, Rickels MR. Diabetes Mellitus: Complications. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine. 22nd ed. Ch. 417. (Chapter 417_ Diabetes Mellitus_ Complications.pdf)
  4. Inzucchi SE, Lupsa B. Clinical presentation, diagnosis, and initial evaluation of diabetes mellitus in adults. UpToDate. Literature review through Jun 2026; updated 2026-07-22. (DM1.pdf)
  5. Wexler DJ. Initial management of hyperglycemia in adults with type 2 diabetes mellitus. UpToDate. Literature review through Jun 2026; updated 2026-03-23. (DM2.pdf)
  6. Umpierrez GE, et al. Hyperglycemic Crises in Adults With Diabetes: A Consensus Report. Diabetes Care. 2024;47:1257–1275.
  7. FDA. Symlin（pramlintide acetate）Prescribing Information. Revised 2015.
  8. FDA. Awiqli（insulin icodec）Prescribing Information. Initial U.S. approval 2026；BLA 761326，approved 2026-03-26.
  9. Perkovic V, et al. FLOW: Semaglutide in T2D and CKD. N Engl J Med. 2024;391:109–121.
  10. Kosiborod MN, et al. STEP-HFpEF. N Engl J Med. 2023;389:1069–1084.
  11. Malhotra A, et al. SURMOUNT-OSA. N Engl J Med. 2024;391:1193–1205.
  12. DCCT Research Group. The relationship of glycemic exposure (HbA1c) to the risk of development and progression of retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 1995;44:968–983.
  13. Fioretto P, et al. Reversal of Lesions of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation. N Engl J Med. 1998;339:69–75.
  14. Adler AI, et al. Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91). Lancet. 2024;404:145. PMID: 38772405.
  15. Chow E, Clement S, Garg R. Euglycemic diabetic ketoacidosis in the era of SGLT-2 inhibitors. BMJ Open Diab Res Care. 2023;11:e003666. doi:10.1136/bmjdrc-2023-003666. (e003666.full.pdf)

最後更新：2026-08-10（補 ADA 2026 Ch.2 全文：Prediabetes 完整子題（IFG/IGT 定義沿革、A1C 風險連續性、成人/兒童篩檢準則、特殊族群篩檢）、T1D Staging、其他 diabetes 分類（monogenic/pancreatic/CFRD/PTDM/ICI-induced）、GDM 完整子題；補 2 張原始表格 Table 2.5/2.6）

最後更新：2026-08-09（補 Chow et al. BMJ Open Diab Res Care 2023：Euglycemic DKA（EDKA）完整子題——epidemiology、SGLT2 inhibitor 相關 pathophysiology、risk factor、EDKA staging system、treatment algorithm、patient education；補 2 張原始圖表）

最後更新：2026-08-03（補 Harrison’s 22e Ch. 417：Chronic complications 全面擴充——DCCT/UKPDS 實證、mechanisms、retinopathy/nephropathy/neuropathy/GI-GU/cardiovascular/dyslipidemia/foot/infection/dermatologic；補 4 張原始圖表 Fig. 417-1~4）

最後更新：2026-08-02（補 Harrison’s 22e Ch. 415–416：T1D pathophysiology/natural history、insulin preparations、individual drug mechanisms；補 ADA 2026 Fig. 9.2/Table 9.2 與 7 張原始圖表）

關係圖譜

反向連結