🔬 MPGN / C3 Glomerulopathy
📖 來源：Pocket Medicine 9th Ed. + KDIGO 2024 + APPEAR-C3G / VALIANT ⚡ 資料更新至：2026
🔑 核心概念
- MPGN（Membranoproliferative GN）：Mixed nephrotic + nephritic 特徵（5% 原發性 nephrotic syndrome）
- 光鏡特徵：lobular appearance + GBM double contour（“tram-track”）
- 機制分兩類：
- Immune complex（IC）mediated：最常見（HCV, HBV, SLE, 冷球蛋白血症）
- Complement-mediated（C3 glomerulopathy）：罕見，alternative pathway 失調
- ↓ C3（特徵性）
📊 病因分類（CJASN 2014;9:600）
1. Immune Complex（IC）Mediated MPGN — 最常見
| 病因 | 說明 |
|---|---|
| HCV（⊕ cryoglobulinemia） | HCV → cryoglobulinemia type II/III → IC 沉積；最常見繼發原因 |
| HBV | HBV antigen-Ab complexes |
| Infective endocarditis（IE） | 持續菌血症 → IC |
| Shunt nephritis | 心室-腹腔 or 腰部 shunt 感染（S. epidermidis） |
| Chronic infxns | 其他（Malaria, Schistosomiasis, HIV, etc.） |
| SLE（lupus nephritis class III/IV） | Full house IC deposits |
| Cryoglobulinemia | Type I（myeloma）, II（RF-producing B cell clone a/w HCV）, III |
| Sjögren’s syndrome | 淋巴增生性 |
| Lymphomas（CLL, NHL） | B cell lymphoma-related |
| Dysproteinemia / MGUS | 副蛋白沉積 |
| Idiopathic | 無明確原因的 IC-MPGN |
2. Complement-Mediated C3 Glomerulopathy（C3G）— 罕見
| 類型 | 特徵 |
|---|---|
| C3 Glomerulonephritis（C3GN） | C3 deposits，正常 Ig；alternative pathway 失調 |
| Dense Deposit Disease（DDD） | 光鏡 ribbon-like dense deposits in GBM；EM 特徵性 osmiophilic ribbon deposits |
C3G 病因：
- CFH（complement factor H）mutation or autoantibodies
- C3 nephritic factor（C3NeF）autoantibody → stabilizes C3 convertase → C3 持續↓
- CFI、CFB mutation
🩺 臨床表現
- Mixed nephrotic + nephritic syndrome：
- Nephrotic：大量蛋白尿（>3.5 g/day）、水腫、hypoalbuminemia、hyperlipidemia
- Nephritic：血尿（dysmorphic RBCs, RBC casts）、HTN、AKI、oliguria
- 補體：↓ C3（特徵性）；IC-MPGN 通常 C3+C4 都↓；C3G 僅 C3↓（C4 正常）
- 常慢性進展，部分急性 presentation
🔬 診斷
血液
- Scr / BUN / eGFR
- C3/C4：↓ C3 是關鍵
- IC-MPGN：C3 ↓ + C4 ↓（classical pathway）
- C3G：C3 ↓↓ + C4 正常（alternative pathway）
- HCV / HBV serology（最先排除）
- Cryoglobulin（cryocrit）、serum protein electrophoresis（SPEP）
- ANA / anti-dsDNA（SLE）
- RF（Rheumatoid factor）：cryoglobulinemia 多數 RF ⊕
- Complement 進階：C3NeF（C3G 篩查）、CH50、AH50、CFH / CFI levels
- Serum FLC（dysproteinemia）
尿液
- UA + sediment：dysmorphic RBCs、RBC casts（nephritic component）+ protein
- Spot UPCR
腎切片（確診必須）
- 光鏡：
- Lobular appearance（腎小球小葉形）
- GBM double contour（tram-track sign） → 因 mesangial interposition 造成
- Endocapillary proliferation
- ± Crescents（新月體，若 aggressive）
- IF：
- IC-MPGN：C3 + IgG/IgM（granular，mesangial + subendothelial）
- C3G：C3-dominant（≥2 orders of magnitude > any other Ig），幾乎無 Ig
- Cryoglobulinemia：IgG + IgM（intraluminal cryoglobulin “thrombi”）
- EM：
- IC-MPGN：subendothelial + mesangial deposits
- DDD：ribbon-like osmiophilic（非常緻密）deposits in GBM lamina densa
💊 治療
IC-MPGN：治療 underlying cause
| 病因 | 治療 |
|---|---|
| HCV-associated | DAAs（Direct-acting antivirals）：elbasvir/grazoprevir, sofosbuvir-based → 清除 HCV → GN 好轉 |
| HBV-associated | Antiviral（tenofovir, entecavir） |
| SLE | Steroids + MMF or CYC（見 lupus nephritis 筆記） |
| Cryoglobulinemia（HCV） | 先治 HCV；若嚴重 organ involvement → rituximab |
| Lymphoma-related | 治療淋巴瘤 |
HCV-associated cryoglobulinemia MPGN 特別重要：
- 輕度（蛋白尿穩定）→ DAA alone
- 中重度（快速腎功能惡化）→ 短期 rituximab + DAA
- Life-threatening（DAH, 皮膚潰瘍）→ plasmapheresis + rituximab + DAA
Idiopathic IC-MPGN
- 支持治療：RAASi + SGLT-2i + BP 控制
- Steroids（pulse methylprednisolone）：適用 rapidly progressive 或 heavy proteinuria + active nephritis
- 若穩定無進展 → watchful waiting
C3 Glomerulopathy（C3G）
- RAASi + SGLT-2i（基礎，所有 C3G）
- MMF + steroids：部分患者有效（傳統免疫抑制）
- 若 C3NeF 相關 → rituximab（清除 B cells）
- Eculizumab（anti-C5）：反應不一致，僅部分（尤其 terminal pathway 為主）患者有效；非首選
🆕 補體標靶療法（practice-changing，2025）
- Iptacopan（Fabhalta，口服 factor B inhibitor，抑制 alternative pathway proximal）
- APPEAR-C3G（Lancet 2025;406:1587）：iptacopan 200 mg BID 在 6 個月顯著降 proteinuria，相對 placebo 減少 35.1% UPCR（p=0.0014），安全性良好、無 meningococcal infection
- FDA 2025/03 核准為首個 C3G 適應症藥物（先前已有 PNH/IgAN 適應症）
- Pegcetacoplan（Empaveli，皮下 C3/C3b inhibitor）
- VALIANT（NEJM 2025;393:2210）：納入 C3G 及 primary IC-MPGN、含青少年與移植後復發；week 26 UPCR 相對 placebo 減少 68.1%，eGFR 穩定、C3c 染色清除
- FDA 2025/07 核准 C3G 與 primary IC-MPGN（涵蓋 native 與 transplant recurrence）
- 施打前須接種疫苗（Neisseria meningitidis、S. pneumoniae 等 encapsulated bacteria）— complement inhibitor 共通安全要求
📈 預後
- IC-MPGN：治療原因後多可穩定或改善（HCV treatment → 緩解率高）
- Idiopathic IC-MPGN：50% 在 10 年內進展至 ESRD
- C3G（DDD）：預後最差，多數在 10–15 年進展至 ESRD
- 移植後復發率高（50%，尤其 C3G/DDD）
⚠️ Clinical Pearls
-
Mixed nephrotic + nephritic + ↓ C3 = MPGN 直到證明相反：看到這個組合，先送 HCV、HBV、ANA、cryocrit、SPEP，做腎切片。
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HCV 是 MPGN 最重要的繼發原因：HCV-cryoglobulinemia-MPGN 三聯症。先治 HCV（DAAs），GN 隨之好轉。不要直接給類固醇。
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C3G vs. IC-MPGN 的 IF 鑑別：C3G = C3 dominant，幾乎無 Ig；IC-MPGN = 有 Ig（IgG/IgM）+ C3。這個區別決定是否要查 complement pathway（CFH mutation, C3NeF）。
-
DDD 的 EM 是 pathognomonic：ribbon-like, extremely electron-dense deposits in GBM lamina densa — 全球的腎臟科醫師都認識這個特徵性圖像。
-
C3G 的 complement 特別進階：C3 ↓ + C4 正常（alternative pathway）+ 考慮 C3NeF, CFH mutation。這些是 complement-mediated 的標誌，可能有遺傳諮詢意義。
-
🆕 C3G 終於有 targeted therapy（2025）：proximal complement inhibition 是新主軸 — iptacopan（口服 factor B inhibitor，FDA 2025/03，首個 C3G 用藥）與 pegcetacoplan（皮下 C3 inhibitor，FDA 2025/07，同時涵蓋 primary IC-MPGN）皆在 phase 3（APPEAR-C3G / VALIANT）顯著降 proteinuria。用藥前務必完成 meningococcal 等疫苗接種。eculizumab（anti-C5）反應不一致，已非首選。
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📚 Key References
| 類型 | 標題 | 期刊 | 年份 |
|---|---|---|---|
| PM | Pocket Medicine 9th Ed. | MGH | 2026 |
| Review | MPGN classification | CJASN 2014;9:600 | 2014 |
| Review | Cryoglobulinemia-GN | CJASN 2018;13:128 | 2018 |
| Guideline | KDIGO 2024 GN | Kidney Int | 2024 |
| 🆕 RCT | APPEAR-C3G: iptacopan in C3G | Lancet 2025;406:1587 | 2025 |
| 🆕 RCT | VALIANT: pegcetacoplan in C3G & IC-MPGN | NEJM 2025;393:2210 | 2025 |
本筆記僅供學習參考，臨床決策請依最新指引及 attending 意見為準。
筆記建立：2026-05-02 ｜ 最後審閱：2026-06-15 ｜ 來源：Pocket Medicine 9th Ed. + APPEAR-C3G + VALIANT