Fever of Unknown Origin (FUO) Overview
分類： Infectious Disease (INF) 最後更新： 2026-04 關鍵指引： 2022 IDSA FUO Review; Durack & Street 1991 Classification（更新）
一、定義（Durack & Street 1991，沿用至今）
FUO = 滿足以下三個條件：
- Temperature ≥38.3°C（101°F）
- 持續 >3週
- 住院1週或門診3次完整評估後，診斷仍不明
原始定義（Petersdorf 1961）：>38.3°C × 3週 + 住院1週 → 現已改為門診評估
PM 定義（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：fever（≥100.4°F 或 ≥38°C）在 ≥3 週內出現 >1 次，且評估 1 週後診斷未明。更可能是常見疾病的罕見表現，而非罕見疾病本身。HIV 患者：>75% 為infectious，但 HIV 本身少見（<5%）引起fever。需多次重新評估以發現局灶徵象及病情進展。
分類（Durack & Street 1991更新）
| 類型 | 定義 | 主要原因 |
|---|---|---|
| Classical FUO | 原始定義，免疫功能正常 | infection（35%）、腫瘤（20%）、自體免疫（20%） |
| Nosocomial FUO | 住院患者，住院時無infection，>38.3°C × 3天 | CLABSI、CAUTI、pneumonia、CDI、 PE、藥物熱 |
| Immune-deficient FUO | ANC<500，>38.3°C × 3天 | 細菌、黴菌、機會性infection |
| HIV-associated FUO | HIV確診，持續fever | MAC、CMV、PCP、結核、lymphoma |
二、病因分布（Classical FUO）
三大類別：
infection（Infectious Causes，~35%）
| infection類別 | 代表 |
|---|---|
| 細菌 | TB（最常見單一原因）、endocarditis（IE）、腹腔abscess、bone marrow炎、Brucellosis、Tularemia |
| 病毒 | EBV、CMV、HIV、Parvovirus B19 |
| 真菌 | Histoplasmosis、Coccidioidomycosis（地方性） |
| 其他 | Q fever（Coxiella）、Bartonella、Borrelia、Leptospira |
FUO infection原因細節（來源：Pocket Medicine 9th Ed.，infection約佔 30%）：
- TB：播散性或肺外，CXR/PPD/IGRA/痰 AFB 可正常；組織biopsy（肺、肝、bone marrow）肉芽腫陽性率 80–90%（粟粒性 TB）
- endocarditis：若血culture陰性，考慮 Bartonella、Coxiella 等
- abscess：牙齒、脊旁、肝、脾、膈下、pancreas、腎周、盆腔、前列腺、闌尾周圍
- 其他：bone marrow炎、鼻竇炎、傷寒、原發 CMV 或 EBV、瘧疾、Babesiosis
腫瘤（Neoplastic Causes，~20%）
| 腫瘤 | 說明 |
|---|---|
| lymphoma（Lymphoma） | 最常見fever相關malignancy，HL的Pel-Ebstein fever（週期性高燒） |
| 腎細胞癌（RCC） | 副腫瘤fever，側腹痛、hematuria |
| HCC（hepatocellular carcinoma） | 尤其背景有cirrhosis |
| leukemia | AML、ALL |
| 其他 | Atrial myxoma（heart黏液瘤）、Colon CA |
自體免疫/inflammation（Non-infectious Inflammatory，~20%）
| 疾病 | 說明 |
|---|---|
| Adult Still’s Disease（AOSD） | 四聯症：Quotidian fever + Salmon rash + Arthritis + Sore throat；Ferritin↑↑（>1000） |
| SLE | 多系統、ANA陽性、蝴蝶斑 |
| Temporal Arteritis（GCA） | 老年人、頭痛、下顎跛行、ESR↑↑ |
| PAN（Polyarteritis Nodosa） | 中型vasculitis |
| Polymyalgia Rheumatica | 肩帶/骨盆帶疼痛，ESR↑，老年 |
| Vasculitis | GPA、MPA，kidney/呼吸 |
| IBD | Crohn’s disease尤其 |
| Adult-onset Schnitzler Syndrome | 蕁麻疹 + fever + IgM monoclonal |
其他原因
| 原因 | 說明 |
|---|---|
| 藥物熱（Drug fever） | 任何藥物都可能（常見：Antibiotics, Allopurinol, Phenytoin）；停藥後48-72h退燒 |
| Factitious fever | 假裝fever（護理人員、年輕女性、人格障礙） |
| DVT/PE | venous thrombosis、肺embolism fever |
| Thyroiditis | Subacute thyroiditisfever |
| Adrenal insufficiency | 腎上腺不全 |
| 不明原因（No diagnosis） | ~5-10% |
Misc 補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.，雜項約佔 20%）：
- Granulomatous hepatitis（多種原因）、結節病、Kikuchi’s disease、Behçet’s
- Familial Mediterranean Fever（FMF）：peritonitis/週期性fever/胸膜炎；發作時 WBC & ESR 升高；其他先天免疫缺陷亦類似
治療原則補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 經驗性antibiotic不建議（除非嗜中性球低下或重症）
- 經驗性糖皮質素不建議（除非強烈懷疑特定風濕病診斷）
- 停止不必要藥物（只有 20% 藥物熱會有嗜酸性球或rash）
- 高達 30% FUO 病例最終無法確診，多數自行退燒（數週至數月）
三、診斷工作（Diagnostic Workup）
第一步：詳細病史與身體檢查
重要病史詢問：
- 旅遊史（熱帶、旅行地）
- 動物接觸（Farm, 寵物, 鳥類）
- 職業（獸醫、農民、醫護）
- 性行為史（HIV、梅毒風險）
- 藥物史（藥物熱）
- 家族史（Familial Mediterranean Fever, FMF）
- immunosuppressant使用
身體檢查特別注意：
- 眼睛：Conjunctival petechiae（IE）、Uveitis（Sarcoid, TB, 類風濕）
- skin：rash類型（玫瑰疹=Typhoid、Salmon rash=AOSD、Petechiae=RMSF/IE）
- heart：雜音（IE）
- lymph node：全身淋巴腺病（EBV、lymphoma、HIV、梅毒）
- 肝脾腫大（infection、lymphoma）
- 直腸/骨盆腔（abscess）
第二步：基礎檢驗
| 檢驗 | 目標 |
|---|---|
| CBC + Differential | anemia類型、WBC異常（嗜酸性球↑=Eosinophilic disease、infection） |
| LDH | lymphoma標記 |
| Ferritin | >1000：AOSD高特異性；>10000：Macrophage Activation Syndrome（MAS） |
| ESR, CRP | inflammation標記（高=infection/自體免疫/腫瘤） |
| LFT, Cr, UA | 臟器受累 |
| Blood cultures × 3組 | IE、bacteremia（空腹等不同時間點） |
| 尿液culture | UTI/腎盂nephritis |
| Chest X-ray | TB、lymphoma（縱隔）、轉移 |
PM 工作流補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 初步檢驗：CBC + diff、CMP、ESR、CRP、3 套血culture（未用antibiotic時）、UA、尿culture、CXR
- 進階追加：ANA、RF、冷凝蛋白、LDH、CK/aldolase、SPEP、TFTs、PPD 或 IGRA、HIV Ag/Ab ± PCR、RPR、EBV serum學、CMV PCR、Hepatitis/HCV
- 影像：胸腹 CT、FDG-PET（Am J Med 2024;137:629）、TTE、下肢靜脈ultrasound
- 組織診斷：考慮lymph node biopsy（建議切除，非細針穿刺）、liver biopsy（若 Alk Phos 升高）、顳動脈biopsy（GCA）、bone marrow、kidney（RPGN）
第三步：目標性檢查
| 檢查 | 目標疾病 |
|---|---|
| HIV Ab/Ag | HIV |
| EBV/CMV serology or PCR | 病毒性infection |
| ANA, Anti-dsDNA, ANCA, RF | 自體免疫 |
| IGRA 或 TST | 潛伏TB |
| Sputum AFB × 3 | activeTB |
| Echo（TTE/TEE） | endocarditis |
| CT（胸/腹/骨盆） | abscess、腫瘤、淋巴腺病 |
| PET/CT（FDG） | 不明熱後期評估：infection病灶、腫瘤、vasculitis（GCA首選） |
| Serum Protein Electrophoresis（SPEP） | 漿細胞malignancy |
| Bone marrow biopsy | 血液malignancy、播散性infection（TB、Brucella） |
| Temporal artery biopsy | GCA（Gold standard） |
PET/CT在FUO的角色
2022年文獻支持：FDG-PET/CT在FUO中，診斷率比CT高（約40-50% vs 25-30%）
- 可發現：局部infection（IE、bone marrow炎）、腫瘤、vasculitis
- GCA首選診斷工具（ultrasound或PET/CT，取代動脈biopsy）
四、特殊FUO綜合症
Adult-onset Still’s Disease（AOSD）
診斷（Yamaguchi Criteria）：
主要標準（≥2項）：
- Quotidian fever ≥39°C（每天下午高燒）
- arthritis（≥2週）
- Typical rash（Evanescent salmon-colored rash，高燒時出現）
- WBC ≥10k，Neutrophil ≥80%
次要標準（≥2項）：
- 喉嚨痛、淋巴腺病、脾大、liver異常、ANA/RF陰性
關鍵指標：Serum Ferritin > 1000 ng/mL（或>5×ULN）高度提示AOSD
- Ferritin > 10000：考慮MAS（Macrophage Activation Syndrome）
治療：
- 輕度：NSAIDs、Aspirin
- 中重度：Prednisone + Methotrexate
- 難治：IL-1抑制劑（Anakinra, Canakinumab） 或 IL-6抑制劑（Tocilizumab）
藥物熱（Drug Fever）
特點：
- 停藥後通常48-72h退燒
- 患者通常看起來不夠「病」（相對性心跳緩慢，Not sick enough）
- 嗜酸性球可能↑
- 無rash（但可有）
常見藥物：Beta-lactams、Sulfonamides、Allopurinol、Phenytoin、Carbamazepine、Quinidine、Methyldopa、NSAIDs
五、治療原則
原則：不要經驗性使用antibiotic/corticosteroid，等診斷確立
除非：病情惡化、強烈懷疑特定疾病
不建議：
- 廣效antibiotic「試驗性治療」→ 掩蓋診斷
- 早期使用Prednisone → infection惡化
例外（在強烈懷疑下）：
- 懷疑GCA/PMR → Prednisone（立刻開始，防視力喪失）
- 懷疑TB → 可考慮診斷性治療（Ex vivo試驗或在充分排除其他後）
- 疑似Sepsis/重症 → 廣效antibiotic
六、Clinical Pearls
FUO最常見原因（Classical）：infection（TB最重要）> 腫瘤（lymphoma）> 自體免疫（AOSD/SLE）
Ferritin > 1000 = AOSD高度提示；> 10000 = MAS（Macrophage Activation Syndrome）
AOSD四聯症：Quotidian fever + Salmon rash（退燒時消失）+ Arthritis + Leukocytosis
PE/DVT 是Nosocomial FUO常見原因（別只想infection）
藥物熱：患者看起來不夠病，相對性緩脈，停藥48-72h退燒
PET/CT 在FUO後期評估中，優於CT（找局部infection病灶、vasculitis、腫瘤）
GCA診斷：ESR>50（老年）+ 頭痛 + 下顎跛行 → 立刻Prednisone（防失明），再做PET/CT或biopsy
endocarditis（IE）：FUO + heart雜音 → Echo + 多組血culture（Duke criteria）
七、References
- Durack DT, Street AC. FUO Classification 1991 — Infect Dis Clin N Am 1991;5(2):427-439
- Bleeker-Rovers CP, et al. Diagnosis of FUO — Nat Rev Rheumatol 2022
- Mulders-Manders CM, et al. FUO in the 21st century — Clin Med 2015
- Mahr AD, et al. PET/CT for FUO — Ann Rheum Dis 2022
- Castillo JJ, et al. “Adult-onset Still’s Disease.” Semin Arthritis Rheum 2010
- Yamaguchi M, et al. AOSD Criteria — J Rheumatol 1992;19(3):424-430
- Pocket Medicine 9th Ed. — FUO PM 定義、FUO 病因比例、工作流程細節、治療原則
最後更新：2026-04-17（整合 Pocket Medicine 9th Ed.）