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title: "Fever of Unknown Origin (FUO)"
type: clinical-overview
specialty: INF
tags: [fever-of-unknown-origin]
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# Fever of Unknown Origin (FUO) Overview

**分類：** Infectious Disease (INF)
**最後更新：** 2026-04
**關鍵指引：** 2022 IDSA FUO Review; Durack & Street 1991 Classification（更新）

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## 一、定義（Durack & Street 1991，沿用至今）

**FUO = 滿足以下三個條件**：
1. 體溫 ≥38.3°C（101°F）
2. 持續 **>3週**
3. **住院1週或門診3次完整評估後，診斷仍不明**

> [!warning] 原始定義（Petersdorf 1961）：>38.3°C × 3週 + 住院1週 → 現已改為門診評估

**PM 定義（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）**：發燒（≥100.4°F 或 ≥38°C）在 ≥3 週內出現 >1 次，且評估 1 週後診斷未明。更可能是常見疾病的罕見表現，而非罕見疾病本身。HIV 患者：>75% 為感染性，但 HIV 本身少見（<5%）引起發燒。需多次重新評估以發現局灶徵象及病情進展。

### 分類（Durack & Street 1991更新）

| 類型 | 定義 | 主要原因 |
|------|------|---------|
| **Classical FUO** | 原始定義，免疫功能正常 | 感染（35%）、腫瘤（20%）、自體免疫（20%）|
| **Nosocomial FUO** | 住院患者，住院時無感染，>38.3°C × 3天 | CLABSI、CAUTI、肺炎、CDI、[[Chest Medicine(CM)/vte/vte_overview|VTE / PE]]、藥物熱 |
| **Immune-deficient FUO** | ANC<500，>38.3°C × 3天 | 細菌、黴菌、機會性感染 |
| **HIV-associated FUO** | HIV確診，持續發燒 | MAC、CMV、PCP、結核、淋巴瘤 |

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## 二、病因分布（Classical FUO）

**三大類別**：

### 感染（Infectious Causes，~35%）

| 感染類別 | 代表 |
|---------|------|
| **細菌** | TB（最常見單一原因）、心內膜炎（IE）、腹腔膿瘍、骨髓炎、Brucellosis、Tularemia |
| **病毒** | EBV、CMV、HIV、Parvovirus B19 |
| **真菌** | Histoplasmosis、Coccidioidomycosis（地方性）|
| **其他** | Q fever（Coxiella）、Bartonella、Borrelia、Leptospira |

**FUO 感染原因細節（來源：Pocket Medicine 9th Ed.，感染約佔 30%）**：
- **TB**：播散性或肺外，CXR/PPD/IGRA/痰 AFB 可正常；組織切片（肺、肝、骨髓）肉芽腫陽性率 80–90%（粟粒性 TB）
- **心內膜炎**：若血培養陰性，考慮 Bartonella、Coxiella 等
- **膿瘍**：牙齒、脊旁、肝、脾、膈下、胰臟、腎周、盆腔、前列腺、闌尾周圍
- 其他：骨髓炎、鼻竇炎、傷寒、原發 CMV 或 EBV、瘧疾、Babesiosis

### 腫瘤（Neoplastic Causes，~20%）

| 腫瘤 | 說明 |
|------|------|
| **淋巴瘤（Lymphoma）** | **最常見發燒相關惡性腫瘤**，HL的Pel-Ebstein fever（週期性高燒）|
| **腎細胞癌（RCC）** | 副腫瘤發燒，側腹痛、血尿 |
| **HCC（肝細胞癌）** | 尤其背景有肝硬化 |
| **白血病** | AML、ALL |
| 其他 | Atrial myxoma（心臟黏液瘤）、Colon CA |

### 自體免疫/發炎（Non-infectious Inflammatory，~20%）

| 疾病 | 說明 |
|------|------|
| **Adult Still's Disease（AOSD）** | 四聯症：Quotidian fever + Salmon rash + Arthritis + Sore throat；Ferritin↑↑（>1000）|
| **[[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/sle-lupus/sle-lupus_overview|SLE]]** | 多系統、ANA陽性、蝴蝶斑 |
| **Temporal Arteritis（GCA）** | 老年人、頭痛、下顎跛行、ESR↑↑ |
| **PAN（Polyarteritis Nodosa）** | 中型血管炎 |
| **Polymyalgia Rheumatica** | 肩帶/骨盆帶疼痛，ESR↑，老年 |
| **[[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/vasculitis/vasculitis_overview|Vasculitis]]** | GPA、MPA，腎臟/呼吸 |
| **IBD** | Crohn's disease尤其 |
| **Adult-onset Schnitzler Syndrome** | 蕁麻疹 + 發燒 + IgM monoclonal |

### 其他原因

| 原因 | 說明 |
|------|------|
| **藥物熱（Drug fever）** | 任何藥物都可能（常見：Antibiotics, Allopurinol, Phenytoin）；停藥後48-72h退燒 |
| **Factitious fever** | 假裝發燒（護理人員、年輕女性、人格障礙）|
| **DVT/PE** | 靜脈血栓、肺栓塞發燒 |
| **Thyroiditis** | Subacute thyroiditis發燒 |
| **Adrenal insufficiency** | 腎上腺不全 |
| **不明原因（No diagnosis）** | ~5-10% |

**Misc 補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.，雜項約佔 20%）**：
- Granulomatous hepatitis（多種原因）、結節病、Kikuchi's disease、Behçet's
- **Familial Mediterranean Fever（FMF）**：腹膜炎/週期性發燒/胸膜炎；發作時 WBC & ESR 升高；其他先天免疫缺陷亦類似

**治療原則補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）**：
- 經驗性抗生素**不建議**（除非嗜中性球低下或重症）
- 經驗性糖皮質素**不建議**（除非強烈懷疑特定風濕病診斷）
- **停止不必要藥物**（只有 20% 藥物熱會有嗜酸性球或皮疹）
- 高達 30% FUO 病例最終無法確診，多數自行退燒（數週至數月）

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## 三、診斷工作（Diagnostic Workup）

### 第一步：詳細病史與身體檢查

**重要病史詢問**：
- 旅遊史（熱帶、旅行地）
- 動物接觸（Farm, 寵物, 鳥類）
- 職業（獸醫、農民、醫護）
- 性行為史（HIV、梅毒風險）
- 藥物史（藥物熱）
- 家族史（Familial Mediterranean Fever, FMF）
- 免疫抑制劑使用

**身體檢查特別注意**：
- **眼睛**：Conjunctival petechiae（IE）、Uveitis（Sarcoid, TB, 類風濕）
- **皮膚**：皮疹類型（玫瑰疹=Typhoid、Salmon rash=AOSD、Petechiae=RMSF/IE）
- **心臟**：雜音（IE）
- **淋巴結**：全身淋巴腺病（EBV、淋巴瘤、HIV、梅毒）
- **肝脾腫大**（感染、淋巴瘤）
- 直腸/骨盆腔（膿瘍）

### 第二步：基礎檢驗

| 檢驗 | 目標 |
|------|------|
| CBC + Differential | 貧血類型、WBC異常（嗜酸性球↑=Eosinophilic disease、感染）|
| **LDH** | 淋巴瘤標記 |
| **Ferritin** | >1000：AOSD高特異性；>10000：Macrophage Activation Syndrome（MAS）|
| ESR, CRP | 發炎標記（高=感染/自體免疫/腫瘤）|
| LFT, Cr, UA | 臟器受累 |
| **Blood cultures × 3組** | IE、菌血症（空腹等不同時間點）|
| **尿液培養** | UTI/腎盂腎炎 |
| **Chest X-ray** | TB、淋巴瘤（縱隔）、轉移 |

**PM 工作流補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）**：
- **初步檢驗**：CBC + diff、CMP、ESR、CRP、3 套血培養（未用抗生素時）、UA、尿培養、CXR
- **進階追加**：ANA、RF、冷凝蛋白、LDH、CK/aldolase、SPEP、TFTs、PPD 或 IGRA、HIV Ag/Ab ± PCR、RPR、EBV 血清學、CMV PCR、[[Gastroenterology(GI)/hepatitis/hepatitis_overview|Hepatitis]]/HCV
- **影像**：胸腹 CT、**FDG-PET**（Am J Med 2024;137:629）、TTE、下肢靜脈超音波
- **組織診斷**：考慮淋巴結切片（建議切除，非細針穿刺）、肝臟切片（若 Alk Phos 升高）、顳動脈切片（GCA）、骨髓、腎臟（RPGN）

### 第三步：目標性檢查

| 檢查 | 目標疾病 |
|------|---------|
| **HIV Ab/Ag** | HIV |
| **EBV/CMV serology or PCR** | 病毒性感染 |
| **ANA, Anti-dsDNA, ANCA, RF** | 自體免疫 |
| **IGRA 或 TST** | 潛伏TB |
| **Sputum AFB × 3** | 活動性TB |
| **Echo（TTE/TEE）** | 心內膜炎 |
| **CT（胸/腹/骨盆）** | 膿瘍、腫瘤、淋巴腺病 |
| **PET/CT（FDG）** | 不明熱後期評估：感染病灶、腫瘤、血管炎（GCA首選）|
| **Serum Protein Electrophoresis（SPEP）** | 漿細胞惡性腫瘤 |
| Bone marrow biopsy | 血液惡性腫瘤、播散性感染（TB、Brucella）|
| Temporal artery biopsy | GCA（Gold standard）|

### PET/CT在FUO的角色

**2022年文獻支持**：FDG-PET/CT在FUO中，診斷率比CT高（約40-50% vs 25-30%）
- 可發現：局部感染（IE、骨髓炎）、腫瘤、血管炎
- **GCA首選診斷工具**（超音波或PET/CT，取代動脈切片）

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## 四、特殊FUO綜合症

### Adult-onset Still's Disease（AOSD）

**診斷（Yamaguchi Criteria）**：

主要標準（≥2項）：
- Quotidian fever ≥39°C（每天下午高燒）
- 關節炎（≥2週）
- Typical rash（Evanescent salmon-colored rash，高燒時出現）
- WBC ≥10k，Neutrophil ≥80%

次要標準（≥2項）：
- 喉嚨痛、淋巴腺病、脾大、肝臟異常、ANA/RF陰性

**關鍵指標**：Serum Ferritin > 1000 ng/mL（或>5×ULN）高度提示AOSD
- Ferritin > 10000：考慮MAS（Macrophage Activation Syndrome）

**治療**：
- 輕度：NSAIDs、Aspirin
- 中重度：**Prednisone** + Methotrexate
- 難治：**IL-1抑制劑（Anakinra, Canakinumab）** 或 IL-6抑制劑（Tocilizumab）

### 藥物熱（Drug Fever）

**特點**：
- 停藥後通常48-72h退燒
- 患者通常看起來不夠「病」（相對性心跳緩慢，Not sick enough）
- 嗜酸性球可能↑
- 無皮疹（但可有）

**常見藥物**：Beta-lactams、Sulfonamides、Allopurinol、Phenytoin、Carbamazepine、Quinidine、Methyldopa、NSAIDs

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## 五、治療原則

> [!warning] **原則：不要經驗性使用抗生素/類固醇，等診斷確立**
> 除非：病情惡化、強烈懷疑特定疾病

**不建議**：
- 廣效抗生素「試驗性治療」→ 掩蓋診斷
- 早期使用Prednisone → 感染惡化

**例外**（在強烈懷疑下）：
- 懷疑GCA/PMR → Prednisone（立刻開始，防視力喪失）
- 懷疑TB → 可考慮診斷性治療（Ex vivo試驗或在充分排除其他後）
- 疑似Sepsis/重症 → 廣效抗生素

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## 六、Clinical Pearls

> [!tip] **FUO最常見原因**（Classical）：感染（TB最重要）> 腫瘤（淋巴瘤）> 自體免疫（AOSD/SLE）

> [!tip] **Ferritin > 1000** = AOSD高度提示；> 10000 = MAS（Macrophage Activation Syndrome）

> [!tip] **AOSD四聯症**：Quotidian fever + Salmon rash（退燒時消失）+ Arthritis + Leukocytosis

> [!tip] **PE/DVT** 是Nosocomial FUO常見原因（別只想感染）

> [!tip] **藥物熱**：患者看起來不夠病，相對性緩脈，停藥48-72h退燒

> [!tip] **PET/CT** 在FUO後期評估中，優於CT（找局部感染病灶、血管炎、腫瘤）

> [!tip] **GCA診斷**：ESR>50（老年）+ 頭痛 + 下顎跛行 → 立刻Prednisone（防失明），再做PET/CT或切片

> [!tip] **心內膜炎（IE）**：FUO + 心臟雜音 → Echo + 多組血培養（Duke criteria）

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## 七、References

1. **Durack DT, Street AC. FUO Classification 1991** — Infect Dis Clin N Am 1991;5(2):427-439
2. **Bleeker-Rovers CP, et al. Diagnosis of FUO** — Nat Rev Rheumatol 2022
3. **Mulders-Manders CM, et al. FUO in the 21st century** — Clin Med 2015
4. Mahr AD, et al. **PET/CT for FUO** — Ann Rheum Dis 2022
5. Castillo JJ, et al. "Adult-onset Still's Disease." Semin Arthritis Rheum 2010
6. **Yamaguchi M, et al. AOSD Criteria** — J Rheumatol 1992;19(3):424-430
7. Pocket Medicine 9th Ed. — FUO PM 定義、FUO 病因比例、工作流程細節、治療原則

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最後更新：2026-04-17（整合 Pocket Medicine 9th Ed.）