🔍 Severe Cutaneous Adverse Reactions & Drug Eruptions — Clinical Overview

⚡ 資料更新至：2026（整合 EuroSCAR / RegiSCAR、UpToDate 2026、Hama 2025、Shah 2024；考試導向並補充臨床實用框架）

drug eruption 從輕微的 morbilliform（麻疹樣）疹到致命的 severe cutaneous adverse reactions (SCAR) 皆有。內專考點集中在 嚴重 drug eruption 的辨識（時程 / morphology / 系統侵犯）與處置原則，以及與 infectious exanthem（HSV-EM、varicella）的鑑別。共通第一步永遠是 找出並停用可疑藥物。

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一、辨識的兩把尺：時程 + morphology

反應	潛伏期（首次用藥）	關鍵 morphology / 系統
Morbilliform（最常見、benign）	4–14 天	對稱 maculopapular rash、輕度 pruritus、無系統侵犯
SJS / TEN	4–28 天	mucosal erosion + painful erythema + epidermal detachment、Nikolsky (+)
DRESS	2–8 週（較晚）	facial edema 疹、eosinophil↑、內臟（liver 最常）、HHV-6 再活化
AGEP	數小時–數天（快）	acute 廣泛的non-follicular 小 pustules、fever、neutrophil↑

警示「嚴重 drug eruption（SCAR）」徵象：mucosal 侵犯、Nikolsky 徵象、blister/epidermal detachment、臉腫+lymphadenopathy+eosinophilia+hepatitis → 立即停藥、住院。

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二、Stevens-Johnson Syndrome / Toxic Epidermal Necrolysis（SJS/TEN）

2.1 Clinical recognition、時程與 classification

• 典型時程：成人約 >80% 與 medication 有關，常於新藥後 4–28 days 發生；部分可延至 8 weeks。先出現 fever、malaise、upper respiratory symptoms，之後快速進展為 skin pain、dusky erythema、atypical targetoid lesions、blister、epidermal detachment。（Lee, UpToDate 2026；Shah et al. 2024）
• Red flags：unexplained skin pain、rapidly progressive extensive rash、mucositis、Nikolsky sign、systemic deterioration。Nikolsky sign 可支持 epidermal fragility，但不具 specificity。
• Mucosal disease：>90% 有 mucosal involvement，常侵犯 ≥2 sites（oral、ocular、genital）；acute ocular severity 與 chronic ocular sequelae 密切相關。
• Natural course：progressive phase 常約 7–9 days；若無重大 complication，re-epithelialization 約需 7–21 days。sepsis / bacteremia 是主要 mortality driver。
• Prognosis：mortality 隨 detachment BSA 上升——SJS 相對低，TEN 明顯較高（見上方 Japanese cohort 10–30% ≈18%、≥30% ≈39.8%）；acute 死因以 sepsis、multiorgan failure 為主，故 detachment 面積 + SCORTEN 是 early risk stratification 的核心。
• Conventional international classification（依 detached + detachable BSA）：SJS <10%、SJS/TEN overlap 10–30%、TEN >30%。BSA 只計已 detachment 或可誘發 detachment 的 skin，不計單純 erythema。

Classification source conflict：Niigata criteria 不是現行國際共識

Hama et al. 2025 提議以 SJS <10%、TEN ≥10% 取代 overlap category，並以 mucosal/skin findings、fever ≥38.5°C、histopathology 作 main items；這是 Japanese Niigata criteria 的研究提案，尚未取代 conventional consensus。臨床溝通與內專考試仍使用 <10 / 10–30 / >30%。 其立論依據：一個 Japanese epidemiological study 顯示 detachment 10–30% 與 ≥30% 的 mortality 分別約 18.0% 與 39.8%，兩者無 statistically significant difference，故主張把 overlap 併入 TEN。（Hama et al. 2025）

原文 clinical spectrum（UpToDate 2026；SJS1.pdf，Pictures 1A / 1C / 2 / 3，PDF pp.26–32）

Niigata diagnostic criteria（Hama et al., BJD 2025, Table 1；SJS3.pdf，PDF p.6）

2.2 Culprit drugs、host factors 與 pharmacogenetics

• High-risk drugs：sulfonamide antibiotics、allopurinol、aromatic anticonvulsants（carbamazepine、phenytoin、phenobarbital、lamotrigine）、oxicam NSAIDs、nevirapine；vancomycin 等亦可造成 SJS/TEN。culprit drug 多在 onset 前 1 week–1 month 開始使用。
• Host factors：older age、female sex、HIV、connective tissue disease、malignancy 與較高 risk 相關；overall incidence 約 5–6 cases/million/year。
• Pharmacogenetics：最重要且與 Taiwan practice 直接相關者為 carbamazepine–HLA-B*15:02、allopurinol–HLA-B*58:01。其他 association 具 drug-與 ancestry-specific heterogeneity，不宜把單一族群結果外推至所有 population。

Culprit drugs（UpToDate 2026；SJS1.pdf，Table 2，PDF p.24）

Pharmacogenetic associations across populations（UpToDate 2026；SJS1.pdf，Table 1，PDF p.21）

HLA–drug–ethnicity summary（Shah et al., AJCD 2024, Table 1；SJS4.pdf，PDF pp.3–4）

2.3 Pathogenesis：drug-specific cytotoxic response 與 regulated cell death

Drug antigen recognition 可由 hapten/prohapten、pharmacologic interaction（p-i）或 altered peptide repertoire 模型解釋。HLA-restricted、drug-specific CD8+ cytotoxic T cells / NK cells 釋放 granulysin、perforin/granzyme、FasL 與 TNF，造成 widespread keratinocyte death。除 apoptosis 外，近年資料亦支持 necroptosis（Annexin A1–FPR1 → RIP1/RIP3/MLKL）、NETosis 與 downstream inflammatory amplification；這些仍主要是 mechanistic / investigational evidence，不能直接等同 established bedside target。（Hama et al. 2025；Shah et al. 2024）

Cell-death pathways（Hama et al., BJD 2025, Fig. 3；SJS3.pdf，PDF p.7）

Pathogenesis and proposed therapeutic targets（Shah et al., AJCD 2024, Fig. 1；SJS4.pdf，PDF p.5）

2.4 Diagnosis、histopathology 與 differential diagnosis

• SJS/TEN 是 clinicopathologic diagnosis。疑似個案應做 lesional skin biopsy：典型為 full-thickness keratinocyte necrosis、subepidermal separation、sparse dermal inflammation；direct immunofluorescence 通常 negative，可協助排除 autoimmune blistering disease。
• Granulysin 早期 assay 在單一研究曾報 sensitivity 80%、specificity 95.7%，但尚未廣泛 validation，亦非 routine diagnostic test。
• 重要 mimics 包括 erythema multiforme major、RIME、generalized bullous fixed drug eruption、DRESS、AGEP、staphylococcal scalded skin syndrome、TEN-like lupus、paraneoplastic pemphigus、linear IgA bullous dermatosis、acute graft-versus-host disease。文獻顯示初始疑似 SJS/TEN 病例有相當比例最終被 reclassified，因此 morphology、time course、histology 與 alternative causes 必須一起判讀。

Clinical + histopathology（Hama et al., BJD 2025, Fig. 1；SJS3.pdf，PDF p.4）

Differential histopathology（Hama et al., BJD 2025, Fig. 2；SJS3.pdf，PDF p.5）

Key clinical manifestations（Shah et al., AJCD 2024, Fig. 2；SJS4.pdf，PDF p.6）

Expanded differential table（Shah et al., AJCD 2024, Table 2；SJS4.pdf，PDF pp.8–9）

SCAR differential overview（UpToDate 2026；SJS1.pdf，PDF p.42）

2.5 Culprit attribution 與 severity assessment

• ALDEN 是 medication causality 的標準 structured algorithm；逐一評估每個 drug 的 latency、index day 是否仍在體內、previous exposure、dechallenge、drug notoriety 與 alternative cause。不可做 intentional rechallenge。
• Patch testing sensitivity 低且 drug-dependent；intradermal testing 一般不建議。LTT / ELISpot 多屬 specialized or research use。
• SCORTEN 應在 day 1 評估並於 day 3 重算。七項各 1 point：age >40 years、malignancy、heart rate >120/min、initial epidermal detachment >10% BSA、serum urea >10 mmol/L、serum glucose >14 mmol/L、serum bicarbonate <20 mmol/L。它是 mortality estimate，不取代 serial clinical assessment。
• CRISTEN 是 Hama et al. 提出的 10-item clinical-only score，development AUC 0.88、multinational validation（含 France / Germany / Canada）AUC 0.83；risk items 包含 age >65 years、BSA involvement ≥10%、antibiotics 作為 culprit drug、prior systemic corticosteroid、mucosal involvement 與 renal impairment / diabetes 等 comorbidity。優點是不需 laboratory data，適合 resource-limited setting；當 lab 不完整時可作 adjunct，但目前不應取代 SCORTEN。Re-SCORTEN 可參考；ABCD-10 的 performance 較差。

ALDEN（UpToDate 2026；SJS1.pdf，Table 3，PDF pp.34–35）

Lund–Browder BSA chart（UpToDate 2026；SJS2.pdf，PDF p.45）

SCORTEN variables（UpToDate 2026；SJS2.pdf，PDF p.46）

Observed vs predicted survival by SCORTEN（UpToDate 2026；SJS2.pdf，PDF p.47）

2.6 Acute management

1. Immediately stop culprit and all nonessential drugs；完整記錄 medication timeline，避免因等待 confirmatory test 延誤停藥。
2. Early transfer / escalation：若 epidermal detachment ≥10%、rapid progression、organ deterioration 或需要 complex wound/airway care，轉入有 dermatology、critical care / burn、ophthalmology 與 multidisciplinary support 的 center。
3. Supportive care is the cornerstone：
   • daily BSA、skin、oral、ocular、genital、respiratory assessment；fluid/electrolyte、temperature、nutrition、analgesia、VTE prophylaxis 與 pressure-area care。
   • wound care 可採 conservative 或 surgical approach，尚無單一 universal protocol；避免不必要 skin trauma 與 adhesive devices。
   • surveillance cultures 可依 center protocol；不 routine 使用 prophylactic systemic antibiotics，只在 suspected / confirmed infection 時治療。
   • respiratory involvement 需提早評估 airway；若 facial / airway lesions 明顯，noninvasive ventilation 可能加劇 trauma，須個案化判斷。
4. Ophthalmology is urgent, not optional：admission 時立即 consult，acute phase daily examination。severe ocular surface disease 應考慮 early intensive topical therapy 與 amniotic membrane transplantation，以降低 symblepharon、keratinization 與 visual loss。
5. Genitourinary care：daily examination、pain control 與 barrier / anti-adhesion strategy；必要時 gynecology / urology 介入，預防 stenosis、synechiae 與 sexual/urinary dysfunction。

2.7 Systemic therapy：證據如何解讀

尚無 established universal pharmacologic standard

所有研究都受 rare disease、selection bias、treatment timing 與 supportive-care heterogeneity 限制。systemic therapy 應由 experienced multidisciplinary team 依 disease trajectory、contraindication 與 center protocol 決定；不能延誤 culprit withdrawal 與 supportive care。

• Cyclosporine：observational studies / meta-analyses 顯示可能降低 mortality 或加快 stabilization，但亦有 neutral cohort；須考慮 AKI、hypertension、infection 與 renal dosing。
• Etanercept：limited trial / cohort data 顯示可能縮短 re-epithelialization，signal promising 但 certainty 仍低。
• Systemic corticosteroids：effect on mortality 不一致；early short-course 或 pulse regimens 在部分 cohorts 有 benefit signal，但 infection / GI bleeding 等 harm 必須權衡，不能宣稱 late corticosteroid 已有充分實證。
• IVIG：monotherapy 尚未清楚改善 survival；注意 renal failure、thrombosis、volume load。IVIG + corticosteroid 可能有 signal，但 evidence 仍不確定。
• Thalidomide：randomized trial 顯示 excess mortality，do not use。
• Plasmapheresis：evidence insufficient；anti-FasL（PC111）、FPR1 antagonists、JAK/STAT inhibitors、daratumumab 等屬 investigational approaches，非 routine care。

Review 中所列 systemic treatment regimens（Shah et al., AJCD 2024, Table 3；SJS4.pdf，PDF p.11）

此表是 review 彙整之 reported regimens，不代表 universal protocol；dose、duration、contraindication 與 organ-function adjustment 必須依現行 guideline、center protocol 與 specialist judgment 核對。

2.8 Long-term sequelae 與 secondary prevention

• Survivors 需主動追蹤 ocular、cutaneous、oral/dental、genitourinary、pulmonary、ENT、GI、chronic pain、fatigue、sexual health 與 psychiatric sequelae。ocular complications 可包括 dry eye、symblepharon、lid dysfunction、corneal keratinization / neovascularization 與 visual impairment；pulmonary scar 可表現為 bronchiolitis obliterans 或 bronchiectasis。
• acute discharge 前完成 culprit / cross-reactive drug avoidance plan：提供 allergy card、更新 EMR allergy、鼓勵 medical alert identification，並清楚告知不要自行 rechallenge。
• follow-up 應包含 ophthalmology、dermatology、primary care，依症狀加入 gynecology/urology、pulmonology、dentistry、pain / rehabilitation 與 mental-health care；可用 PHQ-9、GAD-7、PC-PTSD 等工具 screen psychiatric burden。

Long-term complications（Shah et al., AJCD 2024, Table 4；SJS4.pdf，PDF p.12）

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三、DRESS（Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms）

• 臨床辨識：用藥後 2–8 週（較其他 drug eruption 晚，非 7–10 天）→ fever、facial edematous 廣泛 rash、lymphadenopathy、hepatomegaly。
• 實驗室 / 系統：eosinophilia（>700/µL）或 atypical lymphocytes；內臟受侵，liver 最常見；不同藥好發器官不同——allopurinol 易 kidney、minocycline 常 lung。
• viral reactivation：HHV-6 為標誌，亦見 EBV、HHV-7、CMV 序列性再活化（與病程遷延/復發相關）。
• 致病藥：anticonvulsant（carbamazepine、phenytoin、lamotrigine、phenobarbital）、allopurinol、sulfonamide（TMP-SMX、sulfasalazine、dapsone）、minocycline、vancomycin。
• 必做檢查（確診核心）：CBC + differential（抓 eosinophil/atypical lymphocytes）＋ liver chemistry（評 hepatitis）。lymph node biopsy/skin biopsy/IgE 非必需（DRESS 為 delayed-type T-cell 反應，非 IgE 媒介）。
• 診斷工具：RegiSCAR 計分（fever、lymphadenopathy、eosinophil↑、atypical lymphocytes、rash>50% BSA、內臟侵犯、病程≥15 天、排除其他病因）。
• 處置：立即停藥 + 支持治療；內臟受侵用 systemic corticosteroid（prednisone 0.5–1 mg/kg/day 緩慢減量）。
  • 長期追蹤後遺症：數月後可出現autoimmune thyroiditis（最常見）與type 1 diabetes mellitus，須持續追蹤。

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四、infection 相關 exanthem（需與 drug eruption 鑑別的考點）

Erythema multiforme（多形性紅斑，EM）

• 臨床辨識：對稱、acral 為主（手足背、四肢伸側）之典型 target 病灶（≥3 個同心圈、中央暗紅/blister），常伴口唇 mucosa。
• 最常見誘因 = HSV（尤 HSV-1）：典型在 herpes labialis 復發後 3–14 天出現 target 疹（herpes-associated EM）；其次 Mycoplasma（兒童）、drug。
• 與 SJS/TEN 區別：EM 多為post-infection、典型 targets、trunk 受侵少、預後好；SJS/TEN 多為drug、atypical targets/廣泛剝離、預後差。
• 治療：多自限、對症；反覆 herpes-associated EM 可用 acyclovir/valacyclovir 長期抑制性治療預防復發。

Varicella（水痘）

• 臨床辨識：fever + face 與 trunk（centripetal、軀幹多）vesicular rash，papule/vesicle/pustule/crust 多期病灶同時並存（crops）。
• 傳染與處置：airborne + contact precautions，直到所有病灶結痂；成人/孕婦/immunocompromised/醫護有併發症與 pneumonia 風險，需隔離與高風險族群 antiviral。鑑別 SJS（mucosa+剝離）、rubella（細小 maculopapular rash+postauricular lymphadenopathy）、miliaria/sudamina（無高熱）。

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🎯 內專考點

🎯 內專考點（104 年）

• DRESS 確診兩項立即檢查：dapsone 用藥 25 天後 fever+lymphadenopathy+rash、無 mucosal ulcer → DRESS（dapsone 為經典致病藥，與 HLA-B*13:01 相關）；最該立即做 CBC（含 differential）＋ liver function test（抓 eosinophil/atypical lymphocytes＋hepatitis）。lymph node/skin biopsy、MAST/prick、patch test 皆非 acute 確診工具。 ﹝考 104-196﹞

🎯 內專考點（105 年）

• 突發廣泛紅疹、日曬加重 → 先問近 2 週新用藥：drug eruption 潛伏期多在新藥後 4–14 天，診斷第一步是揪出近期新加藥物（含光敏藥：doxycycline、sulfonamide、thiazide、fluoroquinolone、NSAID、voriconazole）。CBC/liver function 屬嚴重度評估、photo-patch test 須 acute 期後做，皆非首選。 ﹝考 105-198﹞

🎯 內專考點（106 年）

• herpes labialis + 手掌 target 疹 = HSV 誘發之 EM：target 病灶為 EM 標誌，最常見誘因 HSV（非 parvovirus B19/GAS/VZV/S. aureus）。 ﹝考 106-197﹞

🎯 內專考點（107 年）

• DRESS 必做檢查 = CBC + liver chemistry：TMP-SMX 用藥 3 週後全身疹+臉腫+fever+lymphadenopathy+hepatomegaly → DRESS；必查血液（eosinophil/atypical lymphocytes）與 liver。lymph node biopsy/skin biopsy/IgE 非必須。 ﹝考 107-194﹞

🎯 內專考點（108 年）

• 多期 vesicles（crops）+ fever = varicella：papule/vesicle/pustule/crust 同時存在、trunk 密集為水痘特徵；與 SJS（mucosa+epidermal detachment）、rubella、sudamina、PLEVA 鑑別。 ﹝考 108-197﹞

🎯 內專考點（113 年）

• DRESS 特徵找錯誤：潛伏期長 2–8 週（非 7–10 天，後者為一般 morbilliform 疹/SJS 時程）；其餘（fever+lymphadenopathy+全身疹、allopurinol→kidney/minocycline→lung、HHV-6/EBV 再活化、緩解後追蹤 autoimmune thyroiditis/DM）皆正確。 ﹝考 113-156﹞
• SJS/TEN 敘述找錯誤組合：錯誤者為 ①allopurinol/carbamazepine/phenytoin 屬「低風險」（實為高風險，有 HLA 關聯）②TEN 需 >70%（實為epidermal detachment >30%）③晚期 corticosteroid 實證充足（實為爭議）。sulfonamide 為常見致 SJS 藥、TEN 重點為停藥+支持療法則正確。 ﹝考 113-159﹞

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🔗 相關筆記

• Allergic Diseases（drug allergy / urticaria / anaphylaxis 機轉）
• Urticaria & Angioedema（藥物引起 urticaria / vascular edema）
• Skin Infections（HSV/VZV viral exanthem 之鑑別）

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📚 Key References

1. Mockenhaupt M, et al. SJS/TEN: assessment of medication risks (EuroSCAR). J Invest Dermatol. 2008;128(1):35-44. PMID: 17805350.
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⚠️ 本筆記為考試導向之臨床重點整理，僅供學習；臨床決策請依最新指引與個案判斷。劑量/禁忌如有疑義以原廠仿單與現行指引為準。