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Pulmonary Hypertension（肺動脈高壓）

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Pulmonary Hypertension（肺動脈高壓）

參考指引： 2022 ESC/ERS Pulmonary Hypertension Guidelines 更新日期： 2026-06（整合 Pocket Medicine 9th Ed.、sotatercept STELLAR/ZENITH）

一、定義與血流動力學標準

Pulmonary Hypertension（PH）定義（2022 ESC/ERS 更新）：

參數正常PH 定義
Mean PAP（mPAP）≤20 mmHg>20 mmHg（由原本 ≥25 改為 >20）
PVR（Pulmonary Vascular Resistance）<2 WU≥2 WU（pre-capillary PH）
PCWP（wedge pressure）≤15 mmHg>15 mmHg（post-capillary component）

分類：

  • Pre-capillary PH：mPAP >20 + PCWP ≤15 + PVR ≥2 WU → 包含 Group 1, 3, 4, 5
  • Post-capillary PH：mPAP >20 + PCWP >15 → 包含 Group 2（左心疾病）
    • Isolated post-capillary（IpcPH）：PVR <2 WU
    • Combined pre- and post-capillary（CpcPH）：PVR ≥2 WU

二、分類（WHO/Dana Point Classification，5 Groups）

Group原因特點
Group 1：PAH（Pulmonary Arterial Hypertension）Idiopathic、Heritable（BMPR2 mutation）、Drugs/toxins（fenfluramine、methamphetamine）、CTD（SSc 最常見）、HIV、Portal HTN、Congenital heart disease前毛細血管 PH；PVR 顯著升高
Group 2：Left heart diseaseHF（HFpEF > HFrEF）、Valvular disease（Mitral/Aortic）最常見 PH 原因；後毛細血管為主
Group 3：Lung disease/hypoxiaCOPD、ILD（IPF）、睡眠呼吸中止、高海拔低氧引起的肺血管收縮
Group 4：CTEPH（Chronic Thromboembolic PH）肺血栓栓塞後遺症機械性阻塞；潛在可治癒（BPA/PEA surgery）
Group 5：MultifactorialSarcoidosis、血液疾病（鐮刀細胞貧血）、代謝性疾病、腫瘤壓迫機轉複雜

三、臨床表現

症狀（非特異性，常延遲診斷 2-3 年）：

  • 漸進性勞力性呼吸困難（最常見、最早）
  • 運動耐受性下降
  • 疲倦、暈厥（RVOT obstruction 或嚴重 RV failure）
  • 胸痛（RV ischemia）
  • Hemoptysis（晚期，CTEPH 常見）

右心衰竭徵象（進展期）：

  • 頸靜脈怒張（JVD）
  • 下肢水腫
  • 腹水（hepatic congestion）
  • 低血壓、心因性休克（終末期）

體格檢查：

  • P2 亢進（loud P2）
  • 右心室 heave（parasternal lift）
  • TR murmur（收縮期雜音）
  • S3/S4（右心衰竭）

四、診斷

初步評估

Electrocardiogram（ECG）：

  • Right axis deviation（RAD）
  • RVH pattern（R >S in V1、S >R in V6）
  • RBBB
  • P pulmonale（高尖 P 波）

胸部 X 光：

  • 肺動脈幹擴大（main PA diameter >29 mm）
  • 右心室擴大
  • 周邊肺血管紋路減少（Pruning）

Echocardiography（第一步）：

  • 估算肺動脈收縮壓（PASP）：TR velocity
    • TR velocity >3.4 m/s = 高度懷疑 PH
    • TR velocity 2.9-3.4 m/s = 中度懷疑 PH（需其他指標支持）
  • RV 大小/功能（RV/LV ratio、TAPSE）
  • PCWP 估算（排除 Group 2）

右心導管（RHC）：金標準確診

  • 直接測量 mPAP、PCWP、CO、PVR
  • Vasoreactivity test（急性血管擴張試驗）：
    • 使用 Inhaled NO 或 IV adenosine / IV epoprostenol
    • 陽性定義：mPAP 下降 ≥10 mmHg 且 mPAP 降至 ≤40 mmHg（CO 不下降）
    • 陽性 → 可使用高劑量 CCB（nifedipine、diltiazem、amlodipine）長期治療

其他檢查：

  • V/Q scan：CTEPH（Group 4）最佳篩查（優於 CTPA 在診斷 CTEPH）
  • CTPA：確認血栓、評估解剖
  • PFT：排除肺部疾病（Group 3）
  • Serology：ANA、Anti-Scl-70（SSc）、Anti-dsDNA（SLE）→ CTD-PAH
  • HIV 篩查
  • 肝功能、腹部超音波（portal hypertension）

五、功能分類與預後評估

WHO Functional Classification（NYHA 改編）：

Class描述
I無症狀；一般活動無限制
II輕度限制；一般活動引起輕度症狀
III明顯限制；休息無症狀，輕微活動即有症狀
IV休息即有症狀；可能出現右心衰徵象

低危指標（2022 ESC/ERS，多維度評估）：

  • WHO FC I/II
  • 6MWD >440 m
  • BNP <50 ng/L 或 NT-proBNP <300 ng/L
  • 心超：TAPSE/PASP ≥0.55 mm/mmHg
  • RHC：RAP <8 mmHg、CI ≥2.5 L/min/m²、SvO₂ >65%

六、Management（Group 1 PAH）

一般措施

  • 避免劇烈運動（可接受輕度有氧）
  • 避免高海拔、低氧環境
  • 適當利尿（右心衰竭時）
  • 抗凝（IPAH：warfarin → 較爭議；CTD-PAH：不建議）
  • 吸氧（SaO₂ <91% 時）
  • 流感、肺炎球菌疫苗

PAH 特異性治療（依作用路徑）

1. 前列環素路徑（Prostacyclin pathway）

藥物給藥特點
Epoprostenol（IV）持續 IV 輸注金標準，最強效；IPAH 生存改善（Class I）
TreprostinilIV/SC/Inhaled/Oral皮下疼痛；吸入型（Tyvaso）方便
IloprostInhaled每天 6-9 次；不方便
Selexipag（Uptravi）OralProstacyclin receptor agonist；GRIPHON trial：減少事件 27%

2. 內皮素受體拮抗劑（ERA，Endothelin Receptor Antagonists）

藥物特點
Ambrisentan（Letairis）ERA-A 選擇性；每日一次；AMBITION trial
Macitentan（Opsumit）雙重 ERA；SERAPHIN trial：減少事件 45%
Bosentan（Tracleer）雙重 ERA；最早；LFT 監測（每月）

3. PDE-5 抑制劑（Phosphodiesterase-5 Inhibitors）

藥物特點
Sildenafil（Revatio）20 mg TID；SUPER-1 trial
Tadalafil（Adcirca）40 mg QD；每日一次

4. 🆕 sGC Stimulator（Soluble Guanylate Cyclase）

藥物特點
Riociguat（Adempas）2013 FDA；同時用於 CTEPH（Group 4）；禁止與 PDE-5i 合用

5. 🆕 Activin Signaling Inhibitor（第四條路徑，2024 新增）

藥物特點
Sotatercept（Winrevair）Activin signaling inhibitor（ActRIIA-Fc fusion protein）；SC 每 3 週一次；首個針對 BMPR2/activin 失衡的 disease-modifying 藥物。FDA 2024-03 核准用於 PAH（WHO Group 1）以改善運動能力、WHO FC、降低臨床惡化事件

STELLAR trial（NEJM 2023;388:1478）：在已接受 background therapy（多數為雙/三聯）的 WHO FC II–III PAH 患者，sotatercept 顯著改善 24 週 6MWD（主要終點）並降低臨床惡化風險。

後續 ZENITH trial（高危 PAH，morbidity/mortality 為主要終點）因療效顯著提早中止，2025 FDA 擴充適應症。
🌟 為 PAH 治療帶來繼前列環素、ERA、PDE-5i/sGC 之後的第四條作用路徑。

初始聯合治療（2022 ESC/ERS 重大更新）

🔑 初始口服雙聯治療（Ambrisentan + Tadalafil）= Class I（AMBITION trial）

治療目標（Risk-based approach）：

  • 低危目標：盡可能達到低危狀態
  • 若中危/高危 → 積極升階（Up-titration）或列入肺移植評估

升階：

  • 低危 → 雙聯口服
  • 中危 → 雙聯口服 ± inhaled treprostinil（Tyvaso）；中–高危且 background therapy 下仍未達標 → 加上 sotatercept（STELLAR/ZENITH 證據）
  • 高危 / 快速惡化 → 包含 IV epoprostenol 的三聯治療 + 肺移植評估

七、Group 4：CTEPH（慢性血栓栓塞性 PH）

特點

  • 發生於 ~4% PE 患者（最低估計）
  • V/Q scan：不對稱灌注缺損（最佳篩查工具）
  • CTPA / DSA：確診

Treatment（CTEPH = 潛在可治癒）

  1. Pulmonary Endarterectomy（PEA）：首選、Gold standard
    • 可手術切除 = 外科血栓內膜剝離術
    • 治癒率高（mPAP 顯著下降）
  2. Balloon Pulmonary Angioplasty（BPA）：不可手術或術後殘餘 PH
    • 微創介入，逐段擴張阻塞肺動脈
    • 日本研究顯示良好結果
  3. Riociguat（Adempas）：不可手術或術後持續 PH 的藥物治療（Class I）
  4. 長期抗凝（warfarin 或 DOAC）

八、Clinical Pearls

  • PH 定義更新（2022）：mPAP >20 mmHg（舊標準 ≥25 mmHg）；PVR ≥2 WU = pre-capillary
  • Group 2（Left heart disease）是最常見的 PH 原因（不是 PAH）
  • CTEPH = 可治癒 PH：V/Q scan 最佳篩查，PEA 手術為首選
  • 急性血管擴張試驗陽性：可用高劑量 CCB（nifedipine/diltiazem）
  • 初始雙聯治療（ERA + PDE-5i）= Class I（AMBITION trial）
  • 高危 PAH = IV epoprostenol（最強效；Class I）
  • Riociguat ≠ 和 PDE-5i 合用（禁忌）
  • 🆕 Sotatercept（2024 FDA）= 第四條路徑：activin signaling inhibitor，加在 background therapy 上可改善 6MWD（STELLAR）並降低 morbidity/mortality（ZENITH）；常見副作用為紅血球增多（需監測 Hb）、出血、毛細血管擴張
  • BNP/NT-proBNP + 6MWD + Echo TAPSE：追蹤治療反應的多維度工具
  • SSc-PAH：CTD-PAH 中預後最差（合併 ILD、腎危象等）
  • IPAH 抗凝：warfarin 曾推薦，現在較有爭議；CTD-PAH 和 PVOD 不建議常規抗凝

References

來源年份重點
2022 ESC/ERS Pulmonary Hypertension Guidelines（Eur Heart J）2022完整更新，mPAP >20 定義
AMBITION trial（NEJM 2015）2015Ambrisentan + Tadalafil 雙聯初始治療
SERAPHIN trial（NEJM 2013）2013Macitentan：減少 PAH 事件 45%
GRIPHON trial（NEJM 2015）2015Selexipag：減少 PAH 事件 27%
CHEST-1 trial（NEJM 2013）2013Riociguat for CTEPH
SUPER-1 trial（NEJM 2005）2005Sildenafil for PAH
STELLAR trial（NEJM 2023;388:1478；PMID 36877098）2023Sotatercept 改善 6MWD；activin 路徑首個 disease-modifying 藥
ZENITH trial / FDA 擴充適應症2024–2025Sotatercept 降低 PAH morbidity/mortality（提早中止）；2024-03 FDA 核准 Winrevair

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