Periodic Fever & Autoinflammatory Diseases Overview
⚡ 資料更新至：2026-07-02（整合 2021 EULAR/ACR IL-1 autoinflammatory points-to-consider、2016 MAS 分類、Pocket Medicine 9th Ed.）
分類： Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR) 最後更新： 2026-07-02（currency review） 關鍵指引： 2021 EULAR/ACR points-to-consider for IL-1 mediated autoinflammatory diseases（CAPS/TRAPS/MKD/DIRA，Romano 2022）; 2016 EULAR/ACR/PRINTO MAS classification criteria（Ravelli 2016）
一、Autoinflammatory Diseases 概述
Autoinflammatory vs autoimmune：
| 特徵 | Autoimmune | Autoinflammatory |
|---|---|---|
| 主要免疫機制 | adaptive immunity（T/B細胞） | innate immunity（neutrophil/Macrophage/Innate） |
| autoantibody | 常見 | 無/低 |
| 代表疾病 | SLE, RA, SS | FMF, CAPS, TRAPS |
| Inflammasome | — | NLRP3 inflammasome（主要在CAPS） |
| 治療 | immunosuppressant、biologic | IL-1 inhibitor（多數） |
二、Familial Mediterranean Fever（FMF）
流行病學
- 最常見 hereditary periodic fever 症候群
- 地中海族群：亞美尼亞人、Sephardic猶太人、北非人、土耳其人、阿拉伯人（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- MEFV 基因（Pyrin，位於inflammasome上游）mutation，AR（autosomal recessive）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 發病多在10歲前（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 台灣不常見，但要認識
臨床表現
periodic fever 發作（1–3天，自行緩解；發作間隔不定）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- fever + serositis（peritonitis、pleuritis、大關節 monoarthritis/arthralgia、pericarditis）
- 急性腹痛（最常見，>90%） → 外科急症假象（常被誤切闌尾）
- pleuritis（45%）：胸痛
- arthritis（75%）：大關節，單關節，非破壞性
- Erysipelas-like erythema：下肢皮膚表現（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
長期併發症：
- 繼發性 Amyloidosis（AA amyloid）：長期未治療 → nephrotic syndrome → Kidney Disease (CKD & AKI)；peritoneal adhesion；infertility（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- proteinuria 是早期警示信號
診斷（Tel Hashomer Criteria）
Major（各1項）：反複fever+peritonitis；反複fever+pleuritis；Amyloidosis（無其他原因）；Colchicine治療有效
Minor：反複fever不完全peritonitis、非感染性peritonitis；arthritis；下肢疼痛；FMF家族史
確診：2個Major 或 1 Major + 2 Minor
治療
- Colchicine（首選，終生）：0.5-1mg BID
- 預防發作（70%完全緩解）+ 預防Amyloidosis + 降低 renal disease（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 副作用：diarrhea（常見）、sperm count 減少（大劑量）
- IL-1 inhibitor（Colchicine無效時）：Anakinra SC/Canakinumab（NEJM 2018;378:1908）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 急性發作：NSAIDs、Colchicine加量
長期監測（amyloid 警示）：
- 即使發作控制，仍應定期追蹤 urine protein（proteinuria/albuminuria）與血清 SAA（serum amyloid A）；持續 proteinuria 或 SAA 居高不下 = AA amyloidosis 早期警訊，需確認 colchicine 順從性/劑量或升級 IL-1i。
- 依從性佳仍發作者，先確認 colchicine 血中濃度/劑量再判定「抗藥」。
MEFV 判讀（別過度診斷）：
- FMF 為 autosomal recessive（AR），典型需雙 allele pathogenic variant（biallelic，如 M694V/M694V、M694V/V726A）；M694V homozygous 表型最重、amyloid 風險最高。
- 單一 allele（monoallelic）carrier 多數無症狀或表型輕，且 MEFV 外顯不全（incomplete penetrance）；因此基因結果須結合臨床（Tel Hashomer / Eurofever-PRINTO criteria）與 colchicine 反應判讀，不可單憑一個 variant 就診斷或排除 FMF。
三、Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes（CAPS）
NLRP3（Cryopyrin）gene mutation → Inflammasome activation → IL-1β過多
三種嚴重度（同一 gene mutation，嚴重度不同）：
| 類型 | 嚴重度 | 特徵 |
|---|---|---|
| FCAS（Familial Cold Autoinflammatory Syndrome） | 輕 | 寒冷誘發 urticaria + fever |
| Muckle-Wells Syndrome（MWS） | 中 | urticaria + fever + sensorineural hearing loss（SNHL） |
| CINCA/NOMID | 重 | 新生兒起病，持續性 + 神經（meningitis、智能）+ arthropathy + urticaria |
治療（2009 FDA 批准）：
- Canakinumab（Ilaris，IL-1β mAb）：每8週SC，最有效
- Rilonacept（IL-1 trap）
- Anakinra（IL-1 RA）：每日SC，替代方案
四、TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome（TRAPS）
- **TNFRSF1A 基因（TNF receptor I）**mutation → 異常TNF signaling
- AD（Autosomal Dominant）
- 發作持續1-6週（長於FMF）
特徵：
- 長周期 fever（數週）
- Migratory myalgia
- periorbital edema
- 腹痛、胸痛
治療：
- IL-1i（Anakinra/Canakinumab）（首選）
- TNFi（Etanercept）：部分有效，但Infliximab可能加重
五、Hyper-IgD Syndrome（HIDS）/ MVK
- **MVK 基因（Mevalonate Kinase）**mutation
- IgD升高（但不特異）
- 發作3-7天；幼兒起病（<1歲）
特徵：
- fever + cervical lymphadenopathy
- 腹痛、diarrhea
- rash（maculopapular）
- arthritis
治療：
- Canakinumab（2016 FDA for HIDS）
- Anakinra；Statins（降低Mevalonate）；Etanercept（部分）
六、其他 autoinflammatory 疾病
Adult-Onset Still’s Disease（AOSD）
- polygenic autoinflammatory disease（非單基因 periodic fever）；兒童對應為 systemic JIA（sJIA）。屬 IL-1/IL-6/IL-18 driven。
- 典型三聯徵：每日 quotidian spiking fever + 一過性 salmon-pink evanescent rash（常隨 fever 出現）+ arthritis/arthralgia。
- 其他：pharyngitis、lymphadenopathy、hepatosplenomegaly、serositis。
- 實驗室：Ferritin 顯著↑↑（常 >5×ULN）、glycosylated ferritin ↓（<20%）、WBC↑（neutrophil 為主）、LFT↑、ANA/RF 陰性。
- 診斷：Yamaguchi criteria（排除 infection/malignancy/其他 rheumatic disease）。
- ⚠️ 可併發 MAS（macrophage activation syndrome）（見下節，為致命併發症）。
- 治療：NSAID/corticosteroid 起始；IL-1 inhibitor（anakinra、canakinumab）漸成 systemic 表型（fever/serositis/MAS 傾向）首選 biologic（canakinumab 已有 AOSD/sJIA 適應症），**IL-6 inhibitor（tocilizumab）**亦為主力 steroid-sparing 選擇（偏關節型）；MTX 等傳統 DMARD 可用於關節型。難治或 MAS 傾向者早期升級 IL-1i。
🎯 內專考點（110年）
- 中年 high fever＋salmon-colored rash＋polyarthritis＋splenomegaly＋ferritin 破萬＋WBC 30,000（neutrophil 為主）→ AOSD：本題鑑別重點是用 WBC 升高＋ferritin 極度升高（20,000 ng/mL） 把 AOSD 與 SLE（autoimmune，典型 WBC/platelet「減少」、ANA/dsDNA(+)、hypocomplementemia） 區分；亦須排除 AML（看末梢血抹片有無 blasts、anemia/thrombocytopenia） 與 lymphoma。AOSD 為排除性診斷，符合 Yamaguchi criteria（主要項：fever ≥39℃ ≥1 週、arthralgia ≥2 週、典型 rash、WBC ≥10,000 且 neutrophil ≥80%；次要含 RF/ANA 陰性）。糖化 ferritin <20% 特異性高。 ﹝考 110-080﹞
PFAPA（Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis）
- 最常見兒童 periodic fever 症候群
- 非 hereditary（原因不明）
- 規律間隔（3-8週）fever 3-6天 + 咽喉痛 + aphthous ulcer + cervical adenitis
- 自然史：通常青春期自行緩解
- 治療：Prednisolone 1mg/kg 單次（非常有效，縮短發作）；預防困難
Schnitzler Syndrome
- urticaria（Chronic）+ fever + IgM monoclonal gammopathy（特徵性）
- 成人（>40歲）
- 骨痛、arthritis、lymphadenopathy
- VEXAS syndrome 鑑別（UBA1 mutation，2020）
- 治療：Anakinra（IL-1 RA）（首選）；Tocilizumab
VEXAS Syndrome（2020年新疾病）
- UBA1 gene mutation（somatic mutation，非germline），X染色體
- 主要影響老年男性（>50歲）
- VEXAS = Vacuoles + E1 enzyme + X-linked + Autoinflammatory + Somatic
- 臨床：fever + dermatitis + pulmonary infiltrate + 血液異常（MDS-like、thrombocytopenia）+ corticosteroid 依賴
- 與多種「未分類」autoinflammatory/hematologic 疾病重疊
- 2020 NEJM首次報告
- ⚠️ 診斷 trigger（何時主動送 UBA1）：corticosteroid 依賴 + macrocytic anemia（MCV↑，常伴 platelet↓/骨髓前驅細胞質空泡）+ chondritis 或 vasculitis/neutrophilic dermatosis 的老年男性（>50–60 歲）→ 主動送末梢血/骨髓 UBA1 somatic mutation 檢測（勿只當作「難治性 relapsing polychondritis/vasculitis」處理）。
- 治療：Azacitidine（MDS治療）；HSCT；JAK inhibitors 或 IL-6i（試驗/病例）
七、比較表
| 疾病 | 遺傳 | 發作長度 | 特點 | IL-1 治療？ |
|---|---|---|---|---|
| FMF | AR（MEFV） | 12-72h | peritonitis；地中海族 | Anakinra/Canakinumab（Colchicine無效時） |
| CAPS | AD（NLRP3） | 持續/寒冷誘發 | urticaria；hearing loss | 首選 |
| TRAPS | AD（TNFRSF1A） | 1-6週 | periorbital edema；myalgia | 首選 |
| HIDS/MVK | AR（MVK） | 3-7天 | cervical lymphadenopathy；幼兒 | Canakinumab |
| PFAPA | 非遺傳 | 3-6天 | pharyngitis/aphthous ulcer；兒童 | Prednisolone（發作期） |
八、Clinical Pearls
FMF腹痛 = 常被誤診為外科急症（peritonitis 樣），「周期性+自行緩解」是關鍵
FMF長期未治療 → AA Amyloidosis → Glomerular Disease → ESRD（Colchicine預防）
CAPS（NLRP3）→ IL-1β↑↑ = Canakinumab首選（幾乎100%有效）
VEXAS（2020 NEJM）：老年男性，UBA1 somatic mutation，corticosteroid 依賴 + MDS-like
PFAPA：最常見兒童 periodic fever，Prednisolone單次可即時中斷發作（但增加發作頻率）
Autoinflammatory vs autoimmune：autoinflammatory = innate immunity（neutrophil/IL-1/NLRP3），無 autoantibody，IL-1i治療
AOSD（成人 Still's）：spiking fever + salmon rash + arthritis + ferritin↑↑（glyco-ferritin↓）；治療靠 IL-1i / IL-6i；警覺 MAS（ferritin 暴衝、cytopenia、TG↑、fibrinogen↓）
九、Pocket Medicine 9th Ed. 補充
注意：Pocket Medicine 9th Ed. 第609-611頁為Amyloidosis，並非 autoinflammatory disease。 PM 9th Ed. 的 autoinflammatory disease（Autoinflammatory Syndromes）內容位於 vasculitis 章節後，以下為PM內容摘要。
PM 9th Ed. autoinflammatory syndrome 重點
FMF（Familial Mediterranean Fever）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- recessive MEFV mutation（activating pyrin，inflammasome上游）
- fever 發作1-3天 + 腹痛（serositis，可模仿急腹症）、pleuritis、大關節 monoarthritis/arthralgia、erysipelas-like 皮膚損傷；發作間隔不定
- 好發：亞美尼亞人、Sephardic猶太人、北非人、土耳其人、阿拉伯人；10歲前發病
- 未治療風險：ESRD（AA amyloidosis）、peritoneal adhesion、infertility
- Colchicine有效預防及↓amyloid；IL-1 inhibitor（NEJM 2018;378:1908）
TRAPS（TNF Receptor-Associated Periodic Syndrome）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- TNF receptor mutation → fever 發作每5-6週、每次持續>7天 + myalgia、腹痛/nausea、遷移性 rash、periorbital edema；AA amyloidosis風險
- 流行病學：autosomal dominant（AD），variable penetrance；盛行1/百萬；通常兒童期發病
- 治療：輕度發作用NSAID；典型發作用7-10天 corticosteroid；若頻繁或嚴重 → IL-1 inhibitor（NEJM 2018;378:1908）；難治性用TNFi（Etanercept）或加Colchicine
VEXAS syndrome（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- acquired mosaic UBA1（ubiquitin-activating enzyme，X染色體）somatic mutation → 骨髓/erythroid 細胞質空泡 → cytopenia、MDS、chondritis、Vasculitis、thrombosis、alveolitis、neutrophilic dermatosis、fever（NEJM 2020;383:2628）
- 流行病學：主要男性（X-linked），平均發病>60歲
- 診斷：MCV↑、platelet↓、末梢血UBA1 somatic mutation（clonal hematopoiesis）
- 治療：corticosteroid ↓inflammatory 表現但難以減量；考慮JAKi或IL-6i（Ann Rheum Dis 2024;83:1358）；azacitidine（MDS治療）；高危MDS考慮 allogeneic transplant
HLH/MAS（hemophagocytic lymphohistiocytosis/macrophage activation syndrome）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 免疫活性過高；NK細胞/CTL無法抑制活化 macrophage → cytokine↑（IFNγ、IL-18）→ macrophage 吞噬 blood cell、cytokine 風暴、organ failure
- 觸發：免疫活化（infection、autoimmune 急性發作）或 immunodeficiency；約25%為家族性（perforin 媒介 cytotoxic mutation）
- rheumatic disease 引起的HLH稱為MAS（Macrophage Activation Syndrome）
- 臨床：fever、splenomegaly、cytopenia、TG↑、fibrinogen↓、LFT↑、hemophagocytosis、NK細胞活性↓、Ferritin↑、可溶性IL-2R↑；H-score評估可能性（Arthritis Rheum 2014;66:2613）
- 治療：依成因分流——
- rheumatic disease 相關 MAS（sJIA/AOSD/SLE）：高劑量 corticosteroid（methylprednisolone pulse）為骨幹，anakinra（IL-1 inhibitor）已成常用一線 add-on（起效快、安全窗大，可高劑量）；難治可 ciclosporin、IVIG，或加 emapalumab（anti-IFN-γ，sJIA-MAS）。
- 原發性 HLH 或 malignancy/infection 驅動的重症：偏 etoposide + corticosteroid ± ciclosporin ± intrathecal MTX ± HSCT（HLH-94/2004 protocol）；etoposide 主要用於原發 HLH，非 rheumatic-MAS 首選。
Amyloidosis 與 autoinflammatory disease 的關聯（PM第609-611頁）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- AA amyloidosis（繼發性）：治療潛在疾病；FMF用Colchicine（尤其預防 renal disease）；anti-cytokine 治療（Anakinra或Tocilizumab）
- AL amyloidosis：Daratumumab + CYC + Bortezomib + Dexamethasone（dara-CyBorD）
- ATTR amyloidosis：TTR stabilizer（Tafamidis, Acoramidis）；↓TTR生成：siRNA（Patisiran, Vutrisiran）或ASO（Eplontersen, Inotersen）
十、References
- 2021 EULAR/ACR points-to-consider — IL-1 mediated autoinflammatory diseases（CAPS/TRAPS/MKD/DIRA） — Romano M, et al. Ann Rheum Dis 2022;81(7):907-921. PMID: 35623638（並同步刊於 Arthritis Rheumatol 2022;74(7):1102-1121. PMID: 35621220）。
- ⚠️ 原引「Ter Haar 2021 EULAR/ERN」為張冠李戴（Ter Haar NM 為 2015 SHARE / provenance recommendations 作者，非 2021 IL-1 points-to-consider）→ 已更正並標記 (unverified) 之舊引已移除。
- VEXAS（2020） — Beck DB, et al. NEJM 2020;383(27):2628-2638
- Canakinumab for CAPS（CLUSTER trial） — Lachmann HJ, et al. NEJM 2009;360(23):2416-2425
- Canakinumab for FMF（CLUSTER） — De Benedetti F, et al. NEJM 2018;378(20):1908-1919
- Infevers database（ISSAID）：https://infevers.umai-montpellier.fr
- 2016 EULAR/ACR/PRINTO classification criteria for MAS complicating systemic JIA — Ravelli A, et al. Ann Rheum Dis 2016;75(3):481-489. PMID: 26865703（並刊於 Arthritis Rheumatol 2016;68(3):566-576. PMID: 26314788）。
- ⚠️ 原引「2015 EULAR/ACR/PReS Still’s」查無單一乾淨文件 (unverified) → 已改為此可驗證之 2016 MAS 分類標準；AOSD/Still’s 之藥物治療另參各 IL-1/IL-6 trial 與 ACR JIA guideline。
最後更新：2026-07-02（currency review；修正 Ref#1/#6 引用並補 PMID；新增 FMF SAA/尿蛋白監測與 MEFV 判讀、MAS anakinra 分流、VEXAS UBA1 送檢 trigger、AOSD IL-1i 首選；章節編號 十→九 修正）