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Periodic Fever & Autoinflammatory Diseases

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Periodic Fever & Autoinflammatory Diseases Overview

分類： Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR) 最後更新： 2026-06-15（currency review） 關鍵指引： 2021 EULAR/ERN PReS Autoinflammatory Recommendations; 2015 EULAR/ACR/PReS Still’s/sJIA

一、自發炎疾病（Autoinflammatory Diseases）概述

自發炎 vs 自體免疫：

特徵自體免疫（Autoimmune）自發炎（Autoinflammatory）
主要免疫機制適應性免疫（T/B細胞）先天免疫（嗜中性球/Macrophage/Innate）
自體抗體常見無/低
代表疾病SLE, RA, SSFMF, CAPS, TRAPS
Inflammasome—NLRP3 inflammasome（主要在CAPS）
治療免疫抑制劑、生物製劑IL-1抑制劑（多數）

二、家族性地中海熱（Familial Mediterranean Fever, FMF）

流行病學

  • 最常見遺傳性周期發燒症候群
  • 地中海族群：亞美尼亞人、Sephardic猶太人、北非人、土耳其人、阿拉伯人（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
  • MEFV基因（Pyrin，位於inflammasome上游）突變，AR（常染色體隱性）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
  • 發病多在10歲前（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
  • 台灣不常見，但要認識

臨床表現

周期性發燒發作（1–3天，自行緩解；發作間隔不定）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：

  • 發燒 + 漿膜炎（腹膜炎、胸膜炎、大關節單關節炎/關節痛、心包炎）
  • 急性腹痛（最常見，>90%） → 外科急症假象（常被誤切闌尾）
  • 胸膜炎（45%）：胸痛
  • 關節炎（75%）：大關節，單關節，非破壞性
  • Erysipelas-like erythema（丹毒樣紅斑）：下肢皮膚表現（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

長期併發症：

  • 繼發性 Amyloidosis（AA amyloid）：長期未治療 → 腎病症候群 → Kidney Disease (CKD & AKI)；腹膜粘連；不孕（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
  • 蛋白尿是早期警示信號

診斷（Tel Hashomer Criteria）

Major（各1項）：反複發燒+腹膜炎；反複發燒+胸膜炎；Amyloidosis（無其他原因）；Colchicine治療有效

Minor：反複發燒不完全腹膜炎、非感染性腹膜炎；關節炎；下肢疼痛；FMF家族史

確診：2個Major 或 1 Major + 2 Minor

治療

  • Colchicine（首選，終生）：0.5-1mg BID
    • 預防發作（70%完全緩解）+ 預防Amyloidosis + 降低腎臟疾病（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
    • 副作用：腹瀉（常見）、精蟲數目減少（大劑量）
  • IL-1抑制劑（Colchicine無效時）：Anakinra SC/Canakinumab（NEJM 2018;378:1908）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
  • 急性發作：NSAIDs、Colchicine加量

三、冷蛋白周期症候群（Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS）

NLRP3（Cryopyrin）基因突變 → Inflammasome活化 → IL-1β過多

三種嚴重度（同一基因突變，嚴重度不同）：

類型嚴重度特徵
FCAS（Familial Cold Autoinflammatory Syndrome）輕寒冷誘發蕁麻疹 + 發燒
Muckle-Wells Syndrome（MWS）中蕁麻疹 + 發燒 + 感音神經性聽力損失（SNHL）
CINCA/NOMID重新生兒起病，持續性 + 神經（腦膜炎、智能）+ 關節病 + 蕁麻疹

治療（2009 FDA 批准）：

  • Canakinumab（Ilaris，IL-1β mAb）：每8週SC，最有效
  • Rilonacept（IL-1 trap）
  • Anakinra（IL-1 RA）：每日SC，替代方案

四、腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合症（TRAPS）

  • **TNFRSF1A基因（TNF receptor I）**突變 → 異常TNF signaling
  • AD（Autosomal Dominant）
  • 發作持續1-6週（長於FMF）

特徵：

  • 長周期發燒（數週）
  • 肌筋膜痛（Migratory myalgia）
  • 眼眶周水腫
  • 腹痛、胸痛

治療：

  • IL-1i（Anakinra/Canakinumab）（首選）
  • TNFi（Etanercept）：部分有效，但Infliximab可能加重

五、高IgD症候群（Hyper-IgD Syndrome, HIDS）/ MVK

  • **MVK基因（Mevalonate Kinase）**突變
  • IgD升高（但不特異）
  • 發作3-7天；幼兒起病（<1歲）

特徵：

  • 發燒 + 頸部淋巴結腫大
  • 腹痛、腹瀉
  • 皮疹（斑丘疹）
  • 關節炎

治療：

  • Canakinumab（2016 FDA for HIDS）
  • Anakinra；Statins（降低Mevalonate）；Etanercept（部分）

六、其他自發炎疾病

成人型 Still’s Disease（Adult-Onset Still’s Disease, AOSD）

  • 多基因型自發炎疾病（非單基因周期熱）；兒童對應為 systemic JIA（sJIA）。屬 IL-1/IL-6/IL-18 driven。
  • 典型三聯徵：每日尖峰高燒（quotidian spiking fever）+ 一過性鮭魚色斑丘疹（salmon-pink, evanescent rash，常隨發燒出現）+ 關節炎/關節痛。
  • 其他：咽炎、淋巴結腫、肝脾腫大、漿膜炎。
  • 實驗室：Ferritin 顯著↑↑（常 >5×ULN）、glycosylated ferritin ↓（<20%）、白血球↑（嗜中性球為主）、LFT↑、ANA/RF 陰性。
  • 診斷：Yamaguchi criteria（排除感染/惡性/其他風濕病）。
  • ⚠️ 可併發 MAS（巨噬細胞活化症候群）（見下節，為致命併發症）。
  • 治療：NSAID/類固醇起始；IL-1 抑制劑（anakinra、canakinumab）與 IL-6 抑制劑（tocilizumab）為主力 steroid-sparing 生物製劑；MTX 等傳統 DMARD 可用於關節型。

PFAPA（Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis）

  • 最常見兒童周期發燒症候群
  • 非遺傳性（原因不明）
  • 規律間隔（3-8週）發燒3-6天 + 咽喉痛 + 口瘡 + 頸部淋巴腺腫
  • 自然史：通常青春期自行緩解
  • 治療：Prednisolone 1mg/kg 單次（非常有效，縮短發作）；預防困難

Schnitzler Syndrome

  • 蕁麻疹（Chronic）+ 發燒 + IgM monoclonal gammopathy（特徵性）
  • 成人（>40歲）
  • 骨痛、關節炎、淋巴腺腫
  • VEXAS syndrome鑑別（UBA1突變，2020）
  • 治療：Anakinra（IL-1 RA）（首選）；Tocilizumab

VEXAS Syndrome（2020年新疾病）

  • UBA1基因突變（體細胞突變，非germline），X染色體
  • 主要影響老年男性（>50歲）
  • VEXAS = Vacuoles + E1 enzyme + X-linked + Autoinflammatory + Somatic
  • 臨床：發燒 + 皮膚炎症 + 肺浸潤 + 血液異常（MDS-like、血小板低）+ 類固醇依賴
  • 與多種「未分類」自發炎/血液疾病重疊
  • 2020 NEJM首次報告
  • 治療：Azacitidine（MDS治療）；HSCT；JAK inhibitors（試驗中）

七、比較表

疾病遺傳發作長度特點IL-1 治療？
FMFAR（MEFV）12-72h腹膜炎；地中海族Anakinra/Canakinumab（Colchicine無效時）
CAPSAD（NLRP3）持續/寒冷誘發蕁麻疹；聽力損失首選
TRAPSAD（TNFRSF1A）1-6週眼眶水腫；肌痛首選
HIDS/MVKAR（MVK）3-7天頸部淋巴腺；幼兒Canakinumab
PFAPA非遺傳3-6天咽炎/口瘡；兒童Prednisolone（發作期）

八、Clinical Pearls

FMF腹痛 = 常被誤診為外科急症（腹膜炎樣），「周期性+自行緩解」是關鍵

FMF長期未治療 → AA Amyloidosis → Glomerular Disease → ESRD（Colchicine預防）

CAPS（NLRP3）→ IL-1β↑↑ = Canakinumab首選（幾乎100%有效）

VEXAS（2020 NEJM）：老年男性，UBA1體細胞突變，類固醇依賴 + MDS-like

PFAPA：最常見兒童周期發燒，Prednisolone單次可即時中斷發作（但增加發作頻率）

自發炎 vs 自體免疫：自發炎 = 先天免疫（嗜中性球/IL-1/NLRP3），無自體抗體，IL-1i治療

AOSD（成人 Still's）：spiking fever + salmon rash + 關節炎 + ferritin↑↑（glyco-ferritin↓）；治療靠 IL-1i / IL-6i；警覺 MAS（ferritin 暴衝、血球↓、TG↑、fibrinogen↓）

十、Pocket Medicine 9th Ed. 補充

注意：Pocket Medicine 9th Ed. 第609-611頁為Amyloidosis（澱粉樣蛋白病），並非自發炎疾病。 PM 9th Ed. 的自發炎疾病（Autoinflammatory Syndromes）內容位於血管炎章節後，以下為PM內容摘要。

PM 9th Ed. 自發炎症候群重點

FMF（家族性地中海熱）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：

  • 隱性MEFV突變（activating pyrin，inflammasome上游）
  • 發燒發作1-3天 + 腹痛（漿膜炎，可模仿急腹症）、胸膜炎、大關節單關節炎/關節痛、丹毒樣皮膚損傷；發作間隔不定
  • 好發：亞美尼亞人、Sephardic猶太人、北非人、土耳其人、阿拉伯人；10歲前發病
  • 未治療風險：ESRD（AA amyloidosis）、腹膜粘連、不孕
  • Colchicine有效預防及↓澱粉樣蛋白；IL-1抑制劑（NEJM 2018;378:1908）

TRAPS（TNF受體相關周期性症候群）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：

  • TNF受體突變 → 發燒發作每5-6週、每次持續>7天 + 肌痛、腹痛/噁心、遷移性皮疹、眼眶周水腫；AA amyloidosis風險
  • 流行病學：常染色體顯性遺傳（AD），variable penetrance；盛行1/百萬；通常兒童期發病
  • 治療：輕度發作用NSAID；典型發作用7-10天類固醇；若頻繁或嚴重 → IL-1抑制劑（NEJM 2018;378:1908）；難治性用TNFi（Etanercept）或加Colchicine

VEXAS症候群（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：

  • 獲得性嵌合UBA1（泛素化酶，X染色體）體細胞突變 → 骨髓/紅血球細胞質空泡 → 血細胞減少、MDS、軟骨炎、Vasculitis、血栓、肺泡炎、嗜中性球皮膚病、發燒（NEJM 2020;383:2628）
  • 流行病學：主要男性（X-linked），平均發病>60歲
  • 診斷：MCV↑、血小板↓、末梢血UBA1體細胞突變（克隆造血）
  • 治療：類固醇↓炎症表現但難以減量；考慮JAKi或IL-6i（Ann Rheum Dis 2024;83:1358）；阿扎胞苷（MDS治療）；高危MDS考慮異體移植

HLH/MAS（噬血細胞性淋巴組織球增生症/巨噬細胞活化症候群）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：

  • 免疫活性過高；NK細胞/CTL無法抑制活化巨噬細胞 → 細胞激素↑（IFNγ、IL-18）→ 巨噬細胞吞噬血細胞、細胞激素風暴、器官衰竭
  • 觸發：免疫活化（感染、自體免疫急性發作）或免疫缺乏；約25%為家族性（穿孔素媒介細胞毒性突變）
  • 風濕病引起的HLH稱為MAS（Macrophage Activation Syndrome）
  • 臨床：發燒、脾腫大、血細胞減少、TG↑、纖維蛋白原↓、LFT↑、噬血現象、NK細胞活性↓、Ferritin↑、可溶性IL-2R↑；H-score評估可能性（Arthritis Rheum 2014;66:2613）
  • 治療：Etoposide + 類固醇 ± Cyclosporin ± 鞘內MTX ± HSCT（原發性HLH）

Amyloidosis與自發炎疾病的關聯（PM第609-611頁）

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：

  • AA amyloidosis（繼發性）：治療潛在疾病；FMF用Colchicine（尤其預防腎臟疾病）；抗細胞激素治療（Anakinra或Tocilizumab）
  • AL amyloidosis：Daratumumab + CYC + Bortezomib + Dexamethasone（dara-CyBorD）
  • ATTR amyloidosis：TTR穩定劑（Tafamidis, Acoramidis）；↓TTR生成：siRNA（Patisiran, Vutrisiran）或ASO（Eplontersen, Inotersen）

十一、References

  1. 2021 EULAR/ERN PReS Autoinflammatory Guidelines — Ter Haar NM, et al. Ann Rheum Dis 2021
  2. VEXAS（2020） — Beck DB, et al. NEJM 2020;383(27):2628-2638
  3. Canakinumab for CAPS（CLUSTER trial） — Lachmann HJ, et al. NEJM 2009;360(23):2416-2425
  4. Canakinumab for FMF（CLUSTER） — De Benedetti F, et al. NEJM 2018;378(20):1908-1919
  5. Infevers database（ISSAID）：https://infevers.umai-montpellier.fr
  6. 2015 EULAR/ACR/PReS recommendations — systemic JIA / Still’s disease（IL-1 / IL-6 targeting；卷頁待查證）

最後更新：2026-06-15（currency review；新增 AOSD/Still’s 與 MAS 連動；VEXAS/HLH 已具備；底稿曾整合 Pocket Medicine 9th Ed.）

關係圖譜