---
title: "Periodic Fever & Autoinflammatory Diseases"
type: clinical-overview
specialty: AIR
tags: [periodic-fever-autoinflammatory]
updated: "2026"
---

# Periodic Fever & Autoinflammatory Diseases Overview

**分類：** Allergy-Immunology-Rheumatology (AIR)
**最後更新：** 2026-06-15（currency review）
**關鍵指引：** 2021 EULAR/ERN PReS Autoinflammatory Recommendations; 2015 EULAR/ACR/PReS Still's/sJIA

---

## 一、自發炎疾病（Autoinflammatory Diseases）概述

**自發炎 vs 自體免疫**：

| 特徵 | 自體免疫（Autoimmune）| 自發炎（Autoinflammatory）|
|------|---------------------|--------------------------|
| 主要免疫機制 | 適應性免疫（T/B細胞）| 先天免疫（嗜中性球/Macrophage/Innate）|
| 自體抗體 | 常見 | 無/低 |
| 代表疾病 | [[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/sle-lupus/sle-lupus_overview|SLE]], RA, SS | FMF, CAPS, TRAPS |
| Inflammasome | — | NLRP3 inflammasome（主要在CAPS）|
| 治療 | 免疫抑制劑、生物製劑 | **IL-1抑制劑（多數）** |

---

## 二、家族性地中海熱（Familial Mediterranean Fever, FMF）

### 流行病學

- 最常見遺傳性周期發燒症候群
- 地中海族群：亞美尼亞人、Sephardic猶太人、北非人、土耳其人、阿拉伯人（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- **MEFV基因（Pyrin，位於inflammasome上游）突變，AR（常染色體隱性）**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 發病多在10歲前（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 台灣不常見，但要認識

### 臨床表現

**周期性發燒發作（1–3天，自行緩解；發作間隔不定）**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 發燒 + **漿膜炎（腹膜炎、胸膜炎、大關節單關節炎/關節痛、心包炎）**
- **急性腹痛（最常見，>90%）** → 外科急症假象（常被誤切闌尾）
- 胸膜炎（45%）：胸痛
- 關節炎（75%）：大關節，單關節，非破壞性
- **Erysipelas-like erythema（丹毒樣紅斑）**：下肢皮膚表現（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

**長期併發症**：
- **繼發性 Amyloidosis（AA amyloid）**：長期未治療 → 腎病症候群 → [[Nephrology(NEP)/kidney-disease/kidney-disease_overview|Kidney Disease (CKD & AKI)]]；腹膜粘連；不孕（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 蛋白尿是早期警示信號

### 診斷（Tel Hashomer Criteria）

**Major**（各1項）：反複發燒+腹膜炎；反複發燒+胸膜炎；Amyloidosis（無其他原因）；Colchicine治療有效

**Minor**：反複發燒不完全腹膜炎、非感染性腹膜炎；關節炎；下肢疼痛；FMF家族史

確診：2個Major 或 1 Major + 2 Minor

### 治療

- **Colchicine（首選，終生）**：0.5-1mg BID
  - 預防發作（70%完全緩解）+ **預防Amyloidosis** + 降低腎臟疾病（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
  - 副作用：腹瀉（常見）、精蟲數目減少（大劑量）
- **IL-1抑制劑（Colchicine無效時）**：Anakinra SC/Canakinumab（NEJM 2018;378:1908）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 急性發作：NSAIDs、Colchicine加量

---

## 三、冷蛋白周期症候群（Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes, CAPS）

**NLRP3（Cryopyrin）基因突變 → Inflammasome活化 → IL-1β過多**

三種嚴重度（同一基因突變，嚴重度不同）：

| 類型 | 嚴重度 | 特徵 |
|------|--------|------|
| **FCAS（Familial Cold Autoinflammatory Syndrome）** | 輕 | 寒冷誘發蕁麻疹 + 發燒 |
| **Muckle-Wells Syndrome（MWS）** | 中 | 蕁麻疹 + 發燒 + **感音神經性聽力損失（SNHL）** |
| **CINCA/NOMID** | 重 | 新生兒起病，持續性 + 神經（腦膜炎、智能）+ 關節病 + 蕁麻疹 |

**治療（2009 FDA 批准）**：
- **Canakinumab（Ilaris，IL-1β mAb）**：每8週SC，最有效
- **Rilonacept（IL-1 trap）**
- **Anakinra（IL-1 RA）**：每日SC，替代方案

---

## 四、腫瘤壞死因子受體相關周期性綜合症（TRAPS）

- **TNFRSF1A基因（TNF receptor I）**突變 → 異常TNF signaling
- **AD（Autosomal Dominant）**
- 發作持續**1-6週**（長於FMF）

**特徵**：
- 長周期發燒（數週）
- 肌筋膜痛（Migratory myalgia）
- 眼眶周水腫
- 腹痛、胸痛

**治療**：
- **IL-1i（Anakinra/Canakinumab）**（首選）
- TNFi（Etanercept）：部分有效，但Infliximab可能加重

---

## 五、高IgD症候群（Hyper-IgD Syndrome, HIDS）/ MVK

- **MVK基因（Mevalonate Kinase）**突變
- IgD升高（但不特異）
- 發作3-7天；幼兒起病（<1歲）

**特徵**：
- 發燒 + 頸部淋巴結腫大
- 腹痛、腹瀉
- 皮疹（斑丘疹）
- 關節炎

**治療**：
- **Canakinumab（2016 FDA for HIDS）**
- Anakinra；Statins（降低Mevalonate）；Etanercept（部分）

---

## 六、其他自發炎疾病

### 成人型 Still's Disease（Adult-Onset Still's Disease, AOSD）

- **多基因型自發炎疾病**（非單基因周期熱）；兒童對應為 systemic JIA（sJIA）。屬 IL-1/IL-6/IL-18 driven。
- 典型三聯徵：**每日尖峰高燒（quotidian spiking fever）+ 一過性鮭魚色斑丘疹（salmon-pink, evanescent rash，常隨發燒出現）+ 關節炎/關節痛**。
- 其他：咽炎、淋巴結腫、肝脾腫大、漿膜炎。
- 實驗室：**Ferritin 顯著↑↑（常 >5×ULN）、glycosylated ferritin ↓（<20%）**、白血球↑（嗜中性球為主）、LFT↑、ANA/RF 陰性。
- 診斷：**Yamaguchi criteria**（排除感染/惡性/其他風濕病）。
- ⚠️ **可併發 MAS（巨噬細胞活化症候群）**（見下節，為致命併發症）。
- **治療**：NSAID/類固醇起始；**IL-1 抑制劑（anakinra、canakinumab）與 IL-6 抑制劑（tocilizumab）為主力 steroid-sparing 生物製劑**；MTX 等傳統 DMARD 可用於關節型。

### PFAPA（Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis）

- 最常見兒童周期發燒症候群
- **非遺傳性**（原因不明）
- 規律間隔（3-8週）發燒3-6天 + 咽喉痛 + 口瘡 + 頸部淋巴腺腫
- 自然史：通常青春期自行緩解
- 治療：**Prednisolone 1mg/kg 單次（非常有效，縮短發作）**；預防困難

### Schnitzler Syndrome

- **蕁麻疹（Chronic）+ 發燒 + IgM monoclonal gammopathy（特徵性）**
- 成人（>40歲）
- 骨痛、關節炎、淋巴腺腫
- **VEXAS syndrome鑑別（UBA1突變，2020）**
- 治療：**Anakinra（IL-1 RA）**（首選）；Tocilizumab

### VEXAS Syndrome（2020年新疾病）

- **UBA1基因突變（體細胞突變，非germline）**，X染色體
- 主要影響老年男性（>50歲）
- **VEXAS = Vacuoles + E1 enzyme + X-linked + Autoinflammatory + Somatic**
- 臨床：發燒 + 皮膚炎症 + 肺浸潤 + 血液異常（MDS-like、血小板低）+ 類固醇依賴
- 與多種「未分類」自發炎/血液疾病重疊
- 2020 NEJM首次報告
- 治療：Azacitidine（MDS治療）；HSCT；JAK inhibitors（試驗中）

---

## 七、比較表

| 疾病 | 遺傳 | 發作長度 | 特點 | IL-1 治療？ |
|------|------|---------|------|------------|
| **FMF** | AR（MEFV）| 12-72h | 腹膜炎；地中海族 | Anakinra/Canakinumab（Colchicine無效時）|
| **CAPS** | AD（NLRP3）| 持續/寒冷誘發 | 蕁麻疹；聽力損失 | 首選 |
| **TRAPS** | AD（TNFRSF1A）| 1-6週 | 眼眶水腫；肌痛 | 首選 |
| **HIDS/MVK** | AR（MVK）| 3-7天 | 頸部淋巴腺；幼兒 | Canakinumab |
| **PFAPA** | 非遺傳 | 3-6天 | 咽炎/口瘡；兒童 | Prednisolone（發作期）|

---

## 八、Clinical Pearls

> [!tip] **FMF腹痛 = 常被誤診為外科急症**（腹膜炎樣），「周期性+自行緩解」是關鍵

> [!tip] **FMF長期未治療 → AA Amyloidosis → [[Nephrology(NEP)/glomerular-disease/glomerular-disease_overview|Glomerular Disease]] → ESRD**（Colchicine預防）

> [!tip] **CAPS（NLRP3）→ IL-1β↑↑** = Canakinumab首選（幾乎100%有效）

> [!tip] **VEXAS（2020 NEJM）**：老年男性，UBA1體細胞突變，類固醇依賴 + MDS-like

> [!tip] **PFAPA**：最常見兒童周期發燒，Prednisolone單次可即時中斷發作（但增加發作頻率）

> [!tip] **自發炎 vs 自體免疫**：自發炎 = 先天免疫（嗜中性球/IL-1/NLRP3），無自體抗體，IL-1i治療

> [!tip] **AOSD（成人 Still's）**：spiking fever + salmon rash + 關節炎 + **ferritin↑↑（glyco-ferritin↓）**；治療靠 IL-1i / IL-6i；警覺 MAS（ferritin 暴衝、血球↓、TG↑、fibrinogen↓）

---

## 十、Pocket Medicine 9th Ed. 補充

> [!warning] **注意：Pocket Medicine 9th Ed. 第609-611頁為Amyloidosis（澱粉樣蛋白病），並非自發炎疾病。** PM 9th Ed. 的自發炎疾病（Autoinflammatory Syndromes）內容位於血管炎章節後，以下為PM內容摘要。

### PM 9th Ed. 自發炎症候群重點

**FMF（家族性地中海熱）**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 隱性MEFV突變（activating pyrin，inflammasome上游）
- 發燒發作1-3天 + 腹痛（漿膜炎，可模仿急腹症）、胸膜炎、大關節單關節炎/關節痛、丹毒樣皮膚損傷；發作間隔不定
- 好發：亞美尼亞人、Sephardic猶太人、北非人、土耳其人、阿拉伯人；10歲前發病
- 未治療風險：ESRD（AA amyloidosis）、腹膜粘連、不孕
- **Colchicine有效預防及↓澱粉樣蛋白；IL-1抑制劑**（NEJM 2018;378:1908）

**TRAPS（TNF受體相關周期性症候群）**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- TNF受體突變 → 發燒發作每5-6週、每次持續>7天 + 肌痛、腹痛/噁心、遷移性皮疹、眼眶周水腫；AA amyloidosis風險
- 流行病學：**常染色體顯性遺傳（AD）**，variable penetrance；盛行1/百萬；通常兒童期發病
- 治療：輕度發作用NSAID；典型發作用7-10天類固醇；若頻繁或嚴重 → **IL-1抑制劑（NEJM 2018;378:1908）**；難治性用TNFi（Etanercept）或加Colchicine

**VEXAS症候群**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 獲得性嵌合UBA1（泛素化酶，X染色體）體細胞突變 → 骨髓/紅血球細胞質空泡 → 血細胞減少、MDS、軟骨炎、[[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/vasculitis/vasculitis_overview|Vasculitis]]、血栓、肺泡炎、嗜中性球皮膚病、發燒（NEJM 2020;383:2628）
- 流行病學：主要男性（X-linked），平均發病>60歲
- 診斷：MCV↑、血小板↓、末梢血UBA1體細胞突變（克隆造血）
- 治療：類固醇↓炎症表現但難以減量；考慮JAKi或IL-6i（Ann Rheum Dis 2024;83:1358）；阿扎胞苷（MDS治療）；高危MDS考慮異體移植

**HLH/MAS（噬血細胞性淋巴組織球增生症/巨噬細胞活化症候群）**（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 免疫活性過高；NK細胞/CTL無法抑制活化巨噬細胞 → 細胞激素↑（IFNγ、IL-18）→ 巨噬細胞吞噬血細胞、細胞激素風暴、器官衰竭
- 觸發：免疫活化（感染、自體免疫急性發作）或免疫缺乏；約25%為家族性（穿孔素媒介細胞毒性突變）
- 風濕病引起的HLH稱為MAS（Macrophage Activation Syndrome）
- 臨床：發燒、脾腫大、血細胞減少、TG↑、纖維蛋白原↓、LFT↑、噬血現象、NK細胞活性↓、Ferritin↑、可溶性IL-2R↑；H-score評估可能性（Arthritis Rheum 2014;66:2613）
- 治療：Etoposide + 類固醇 ± Cyclosporin ± 鞘內MTX ± HSCT（原發性HLH）

### Amyloidosis與自發炎疾病的關聯（PM第609-611頁）

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- **AA amyloidosis（繼發性）**：治療潛在疾病；**FMF用Colchicine（尤其預防腎臟疾病）**；抗細胞激素治療（Anakinra或Tocilizumab）
- AL amyloidosis：Daratumumab + CYC + Bortezomib + Dexamethasone（dara-CyBorD）
- ATTR amyloidosis：TTR穩定劑（Tafamidis, Acoramidis）；↓TTR生成：siRNA（Patisiran, Vutrisiran）或ASO（Eplontersen, Inotersen）

---

## 十一、References

1. **2021 EULAR/ERN PReS Autoinflammatory Guidelines** — Ter Haar NM, et al. Ann Rheum Dis 2021
2. **VEXAS（2020）** — Beck DB, et al. NEJM 2020;383(27):2628-2638
3. **Canakinumab for CAPS（CLUSTER trial）** — Lachmann HJ, et al. NEJM 2009;360(23):2416-2425
4. **Canakinumab for FMF（CLUSTER）** — De Benedetti F, et al. NEJM 2018;378(20):1908-1919
5. Infevers database（ISSAID）：https://infevers.umai-montpellier.fr
6. **2015 EULAR/ACR/PReS recommendations — systemic JIA / Still's disease**（IL-1 / IL-6 targeting；卷頁待查證）

---

最後更新：2026-06-15（currency review；新增 AOSD/Still's 與 MAS 連動；VEXAS/HLH 已具備；底稿曾整合 Pocket Medicine 9th Ed.）