🔍 Alzheimer Disease — Clinical Overview
⚡ 資料更新至：2025–2026（2024 NIA-AA Revised Criteria、2025 Alzheimer’s Disease Facts & Figures、Lancet 2025 Treatment Review）
📊 Epidemiology
- 全球估計約 55 million 人罹患 dementia；AD 佔所有 dementia 60–70%，是最常見類型（來源：Lancet Commission 2024, PMID 39096926）
- 美國目前約 6.9 million 65 歲以上成人罹患 AD dementia；預計 2060 年達 13.8 million（來源：2025 Alzheimer’s Disease Facts & Figures, Alzheimer’s & Dementia, PMID PMC12040760）
- 年齡別盛行率：65–74 歲 5%、75–84 歲 13.2%、≥85 歲 33.4%（來源：2025 Alzheimer’s Disease Facts & Figures）
- 女性盛行率高於男性，部分原因為女性壽命較長，但亦有生物學因素（APOE4 在女性效應更強）
- 2000–2022 年間，美國 AD 死亡率增加 142%；為 2020 年代第七大死因（來源：2024 Alzheimer’s Disease Facts & Figures, Alzheimer’s & Dementia, PMID 38689398）
- 台灣 65 歲以上 AD 盛行率約 5–8%，80 歲以上達 20–30%（來源：衛福部國健署）
🧬 遺傳風險因子
| 基因 | 風險 | 備註 |
|---|---|---|
| APOE ε4 | 單套 allele → 風險增加 2–3 倍；雙套 → 8–12 倍 | 最強的 sporadic AD 遺傳風險因子；約 1/5 人口攜帶至少一個 ε4 allele |
| TREM2 變異（R47H、R62H） | 風險約增加 2–3 倍 | 微膠細胞功能調節；與 NEFL 上升有關（APOE4 則與 GFAP 上升相關）（來源：Molecular Psychiatry 2025） |
| APP、PSEN1、PSEN2 突變 | Autosomal dominant | Early-onset familial AD（< 65 歲），佔 AD 約 1–5% |
🔑 Lancet Commission 2024：14 項可改變危險因子
🆕 2024 年新增 untreated vision loss 和 high LDL cholesterol，共 14 項，合計可預防或延遲約 45% 的 dementia（來源：Lancet Commission 2024, PMID 39096926）
| 生命階段 | Modifiable Risk Factors |
|---|---|
| 早期（< 45 歲） | Less education |
| 中期（45–65 歲） | Hearing loss、TBI、Hypertension、alcohol（> 21 units/week）、obesity、smoking、depression、physical inactivity、diabetes |
| 晚期（> 65 歲） | Social isolation、air pollution、untreated vision loss、🆕 high LDL cholesterol |
🧠 Pathophysiology
Amyloid Cascade Hypothesis（主流假說）
- 異常的 amyloid precursor protein（APP） 代謝 → 產生 Aβ42 過量 → 形成 senile plaques（amyloid plaques）
- Aβ 毒性觸發下游 tau hyperphosphorylation → **neurofibrillary tangles（NFTs）**形成，影響神經元 microtubule 功能
- Tau pathology 遵循 Braak staging（Ⅰ–Ⅵ），從 entorhinal cortex 開始，逐漸擴散至 neocortex；tau 病理與認知障礙程度相關性高於 amyloid（來源：Nature Communications 2025）
Neuroinflammation
- Microglia 持續被活化 → 分泌促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）→ 神經元損傷
- Microglia 可吞噬 tau aggregates 並透過 exosome 擴散病理至周圍神經元（amplification loop）
- GFAP 升高 反映 astrocyte activation，是 AD 生物標記之一，且受 APOE4 影響顯著（來源：Molecular Psychiatry 2025）
- 目前超過 22 個 neuroinflammation-targeting 藥物在 clinical trials 中（來源：Frontiers in Neurology 2025）
Cholinergic Hypothesis
- AD 患者 basal forebrain cholinergic neurons（nucleus basalis of Meynert） 顯著減少
- 乙醯膽鹼缺乏 → 記憶、注意力、認知功能下降
- 此為 cholinesterase inhibitors 治療的理論基礎
🩺 Clinical Presentation
早期（Mild / MCI due to AD）
- Episodic memory impairment 最常見——短期記憶下降、重複問問題、忘記剛說過的話
- Visuospatial 功能輕微下降（容易迷路）
- 語言輕微困難（找字困難，anomia）
- 執行功能（planning、organization）輕微受損
- ADL（日常活動）大致保留，可能需少量提醒
中期（Moderate）
- 記憶障礙明顯，遠期記憶也開始受影響
- 時間/地點 disorientation 加重
- Language 退化：paraphasia、circumlocution
- BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）出現：agitation、wandering、sleep disturbance、depression、paranoia
- ADL 需要協助（穿衣、洗澡、煮飯等）
晚期（Severe）
- 認知功能嚴重損害，無法辨識家人
- 語言幾乎喪失，出現 echolalia 或 mutism
- 行動能力喪失，臥床
- Dysphagia → aspiration risk 增高
- 完全依賴照護
Neuropsychiatric Symptoms（NPS）嚴重焦慮盛行率：
| 疾病階段 | 嚴重焦慮盛行率 |
|---|---|
| Cognitively unimpaired | 0.3% |
| MCI due to AD | 1.5% |
| Mild AD dementia | 3.5% |
| Moderate AD dementia | 7.6% |
| Severe AD dementia | 7.5% |
（來源：Alzheimer’s & Dementia 2024）
臨床 Staging 工具
- CDR（Clinical Dementia Rating）：評估 6 個 domain（memory、orientation、judgment、community affairs、home & hobbies、personal care），CDR 0 → 3（無 → 重度）；**CDR-SB（Sum of Boxes）**用於細緻追蹤，常作為 clinical trial endpoint
- GDS（Global Deterioration Scale）：Dr. Reisberg 開發，7 個階段（Stage 1 no decline → Stage 7 very severe decline）
🔬 Diagnosis
🆕 2024 NIA-AA Revised Criteria（重大更新）
🆕 2024 年 6 月發表於 Alzheimer’s & Dementia（PMID 38934362）
核心概念：AD 應以「生物學」定義，而非臨床症候群
- AD 是一個 continuum，從無症狀的 biomarker 異常開始，逐漸進展到有症狀的 dementia
- 疾病定義不再依賴症狀，有 biomarker 確認就算診斷成立（即使無症狀）
Biomarker 分類（2024 更新）：
| 類別 | Biomarkers | 臨床意義 |
|---|---|---|
| Core 1（早期變化，較早出現） | Amyloid PET、CSF Aβ42/40 ratio、plasma Aβ42/40、plasma p-tau217 | 確認 AD neuropathologic change（ADNPC）——只需 Core 1 陽性即可確診 AD |
| Core 2（較晚出現） | Tau PET、CSF p-tau、plasma p-tau181 | 確認 AD 病理程度、用於 staging biologic disease severity |
| Non-specific（神經退化標記） | MRI atrophy、FDG-PET hypometabolism、plasma NfL、CSF neurogranin | 反映神經退化程度，非 AD 特異性 |
Biomarker staging（A/T/N framework 更新版）：
- A（Amyloid）：amyloid PET 或 CSF/plasma Aβ42/40
- T（Tau）：tau PET 或 CSF/plasma p-tau
- N（Neurodegeneration）：MRI atrophy / FDG-PET / NfL
🆕 Plasma Biomarkers（2024–2025 臨床突破）
- Plasma p-tau217：診斷 AD 的最佳血液指標
- Sensitivity 95%、Specificity 82%（來源：PMC 2025）
- AUC 0.93–0.96，與 CSF 和 PET 高度相關（來源：Nature Medicine 2025）
- 🆕 Alzheimer’s Association 2025 CPG 建議可用於 specialized care settings 的 diagnostic workup（來源：PMC12306682）
- ⚠️ 注意：Reduced kidney function 可能造成假陽性（elevated plasma p-tau217 without AD pathology）
- Plasma p-tau217/Aβ42 ratio：specificity 進一步提高至 86%
重要 Diagnostic Workup
基本評估：
- 完整神經學和認知功能檢查
- MMSE（Mini-Mental State Examination）或 MoCA（Montreal Cognitive Assessment）
- Blood tests：CBC、CMP、thyroid function（TSH）、vitamin B12、folate、syphilis serology（排除可逆性 dementia）
- MRI brain：排除 structural lesions、評估 hippocampal atrophy（Scheltens scale）
進階評估（需要時）：
- CSF biomarkers：Aβ42/40 ratio ↓、p-tau ↑、t-tau ↑
- Amyloid PET（florbetapir、florbetaben、flutemetamol）：高敏感性，但費用昂貴
- Tau PET：反映疾病嚴重程度，用於 staging
- Plasma p-tau217：🆕 越來越多 center 納入標準 workup
- FDG-PET：顯示 temporal-parietal hypometabolism（AD 特徵性）
Differential Diagnosis
| 疾病 | 鑑別重點 |
|---|---|
| Vascular dementia（VaD） | 步態障礙、局部神經學 deficits、MRI 顯示 white matter lesions / lacunar infarcts，病程較 stepwise |
| Lewy body dementia（LBD） | Fluctuating cognition、visual hallucinations（生動、recurrent）、REM sleep behavior disorder、Parkinsonism；對 antipsychotics 高敏感性 |
| Frontotemporal dementia（FTD） | 早期行為/人格改變（disinhibition、apathy）或語言障礙，記憶相對保留，好發較年輕（50–65 歲） |
| Normal pressure hydrocephalus（NPH） | 三聯症：gait apraxia + urinary incontinence + dementia；MRI 顯示 communicating hydrocephalus |
| Treatable causes | Hypothyroidism、B12 deficiency、neurosyphilis、NPH、subdural hematoma、depression（pseudodementia）→ 務必排除！ |
💊 Management
一、Non-Pharmacological（全程適用）
- Cognitive stimulation therapy（CST）：有 RCT 支持，可改善認知和 QoL（NICE guideline 推薦）
- Physical exercise：有氧運動可減緩認知退化，建議每週 150 分鐘 moderate-intensity activity
- Caregiver education & support：重要！Caregiver burden 是 AD 照護的核心挑戰；2024 年美國 unpaid caregiver 提供 19.2 billion 小時照護，價值 $413.5 billion（來源：2025 Facts & Figures）
- Sleep hygiene、sensory stimulation、music therapy：有輔助效益
二、Symptomatic Pharmacotherapy（改善症狀，不改變疾病進程）
Cholinesterase Inhibitors（ChEI）
適應症：Mild to moderate AD（MMSE 10–26）
| 藥物 | 劑量 | 特點 |
|---|---|---|
| Donepezil（Aricept） | 5 mg/day，4 週後可增至 10 mg/day；severe AD 可至 23 mg/day | 最廣泛使用；每日一次，方便 |
| Rivastigmine（Exelon） | 口服 1.5 mg BID 起，漸增至 6 mg BID；貼片 4.6/9.5/13.3 mg/24hr | 雙重機制（AChE + BuChE）；貼片副作用較少 |
| Galantamine（Reminyl） | 4 mg BID 起，漸增至 8–12 mg BID | 兼有 nicotinic receptor modulation |
Efficacy 證據：
- 三種 ChEI 效益相當（equivalent efficacy）
- Pooled RCT 顯示 6 個月後 MMSE 改善約 1.4 分（30 分量表）——臨床效益有限但有統計意義
- 只有約 1/3 的患者有 clinically measurable benefit（來源：Lancet 2025 Treatment Review）
- 可輕微改善 BPSD，但對 agitation 無特別效果
- 副作用：噁心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、syncope、失眠（cholinergic 副作用）；高達 35% 因副作用停藥
Memantine（NMDA receptor antagonist）
適應症：Moderate to severe AD（MMSE ≤ 14）；或 moderate AD 合併 ChEI 使用
- 劑量：5 mg/day 起，每週增加 5 mg，目標 10 mg BID
- 作用：調節 glutamate 毒性（excitotoxicity）
- 效益：症狀改善，可減少 BPSD emergence（特別是 long-term treatment）
- Combination（donepezil + memantine）：大型 RCT（NEJM 2012, PMID 22670901）顯示 combination 並不優於 donepezil 單獨使用（no significant additional benefit）
三、🆕 Disease-Modifying Therapy（DMT）——2023–2024 重大突破
直接針對 AD 的 underlying biology（amyloid clearance），可真正延緩疾病進展
Lecanemab（Leqembi®）——抗 Aβ protofibrils monoclonal antibody
- FDA 核准：2023 年 1 月（accelerated approval）→ 2023 年 7 月（traditional/full approval）
- 🆕 2025 更新：
- 2025 年 1 月：FDA 核准 maintenance dosing → 每 4 週一次 IV（初始 18 個月後從每 2 週改為每月）
- 2025 年 8 月：FDA 核准 LEQEMBI IQLIK（皮下注射，每週一次）——提升便利性
- CLARITY AD trial 結果（NEJM 2023, PMID 36449413）：
- N = 1,795，早期 AD（MCI + mild dementia，amyloid confirmed）
- 18 個月後：CDR-SB 惡化 lecanemab -0.45（比 placebo 慢 27% 的認知退化）
- 腦部 amyloid burden 顯著減少
- 長期（OLE study 2025）：持續治療顯示長期療效維持（來源：Alzheimer’s & Dementia 2025）
- 適應症：早期 AD（MCI 或 mild dementia）且 amyloid biomarker 陽性（PET 或 CSF）
- Safety / ARIA：
- ARIA-E（edema/effusions）：12.6%（vs. placebo 1.7%）
- ARIA-H（hemorrhage/hemosiderosis）：17.3%
- Infusion-related reactions：26.4%
- ⚠️ ==APOE4 攜帶者 ARIA 風險更高；建議治療前做 APOE genotyping==
- ⚠️ 抗凝血劑使用者需謹慎
Donanemab（Kisunla™）——抗 Aβ plaque monoclonal antibody
- FDA 核准：2024 年 7 月——特點是不需要終身給藥（治療至 amyloid clearance 後可停藥）
- TRAILBLAZER-ALZ 2 trial 結果（NEJM 2023/2024）：
- CDR-SB 惡化 donanemab 減少 35%（低/中 tau 族群）
- 腦部 amyloid 清除比 lecanemab 更完整、更快速
- 🆕 2025 EMA 決定：EMA（歐洲藥品管理局）於 2025 年拒絕核准 donanemab（ARIA 安全疑慮，benefit-risk ratio 尚待評估）（來源：Lancet 2025）
- ARIA 頻率：24%（vs. placebo 1.9%）——高於 lecanemab
⚠️ Aducanumab（Aduhelm™）——已退場（歷史）
- 首個獲 FDA 核准的抗 amyloid 抗體（2021/06 accelerated approval），但因 臨床效益爭議大（兩個 Phase 3 trial 結果不一致）、保險（CMS）給付受限，廠商 Biogen 已於 2024 年停止銷售並撤回市場。
- 🔑 臨床意義：aducanumab 已非現行治療選項；現行 anti-amyloid 標準為 lecanemab 與 donanemab（皆有一致的 Phase 3 traditional approval 數據）。
Meta-analysis 統整（2025）：
- Lecanemab/donanemab 顯著減少 Alzheimer’s Disease Composite Score（ADCOMS）
- 可改善記憶、認知功能、日常生活能力（來源：PMC12040886）
四、BPSD Management
| 症狀 | 非藥物優先 | 藥物（若必要） |
|---|---|---|
| Agitation / aggression | 環境調整、caregiver 訓練 | Low-dose antipsychotics（謹慎，QTc + extrapyramidal + ↑mortality risk）；pimavanserin（若 LBD 鑑別） |
| Depression | 社交活動、運動 | SSRI（sertraline、citalopram） |
| Sleep disturbance | 睡眠衛生、光療 | Melatonin、低劑量 mirtazapine |
| Psychosis | 環境安撫 | 低劑量 quetiapine（謹慎） |
抗精神病藥物在 dementia 患者有 black box warning（增加 mortality risk）——非藥物優先，必要時短期低劑量使用
📈 Prognosis
- 平均存活年數（確診後）：4–8 年；但個體差異大，部分可達 20 年（來源：Alzheimer’s Association）
- 年齡影響存活：
- 診斷時 60 歲 → 平均 8.9 年
- 診斷時 65 歲 → 約 8 年，且相較無 AD 者減少約 13 年壽命
- 診斷時 80 歲 → 約 3–4 年
- 診斷時 85 歲 → 約 2 年（來源：Translational Psychiatry meta-analysis 2024）
- 主要死因：aspiration pneumonia（最常見）、Sepsis & Shock、cardiovascular disease
- 預後不良因子：高齡確診、男性、合併症（diabetes、cardiovascular disease、renal disease）、mixed dementia、嚴重 BPSD、APOE4 homozygotes（疾病進展更快）
- Tau pathology 程度比 amyloid 更能預測認知退化速度（來源：Nature Communications 2025）
- 🆕 DMT 影響：lecanemab 和 donanemab 可延緩疾病進展，但不能治癒；長期影響壽命或 QoL 的數據仍在累積
📚 推薦閱讀：最新 Guidelines & Key Articles
| 類型 | 標題 | 期刊 | 年份 | 來源 |
|---|---|---|---|---|
| 🆕 Guideline | Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer’s disease: Alzheimer’s Association Workgroup | Alzheimer’s & Dementia | 2024 | PMID 38934362 |
| 🆕 Guideline | Alzheimer’s Association CPG on blood-based biomarkers in specialized care settings | Alzheimer’s & Dementia | 2025 | PMC12306682 |
| 🆕 Facts & Figures | 2025 Alzheimer’s disease facts and figures | Alzheimer’s & Dementia | 2025 | PMC12040760 |
| 🆕 RCT | Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease（CLARITY AD） | NEJM | 2023 | PMID 36449413 |
| 🆕 OLE | Long-term safety and efficacy of lecanemab（CLARITY AD OLE） | Alzheimer’s & Dementia | 2025 | DOI 10.1002/alz.70905 |
| 🆕 Review | Re-evaluation of lecanemab/donanemab efficacy and safety | Frontiers in Pharmacology | 2025 | PMC12040886 |
| 🆕 Biomarker | Plasma p-tau217 for AD diagnosis（fully automated platform） | Nature Medicine | 2025 | Nature Med 2025 |
| Landmark Commission | Dementia prevention, intervention and care：14 modifiable risk factors | Lancet | 2024 | PMID 39096926 |
| Review | Treatment for Alzheimer’s disease（symptomatic + DMT overview） | The Lancet | 2025 | ScienceDirect |
| Landmark RCT | Donepezil + Memantine for Moderate-to-Severe AD | NEJM | 2012 | PMID 22670901 |
⚠️ Clinical Pearls
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🆕 AD 是生物學診斷，不再只靠臨床症候：2024 NIA-AA criteria 大改版，biomarker（特別是 plasma p-tau217）越來越重要。早期確認 amyloid status 不只是學術意義，現在關係到是否適用 lecanemab/donanemab。
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記憶力下降不等於 AD：務必排除 reversible causes（甲狀腺低下、B12 缺乏、NPH、depression pseudodementia、藥物副作用）。這些在臨床上常被漏掉！
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APOE4 genotyping 在 DMT 時代變得臨床相關：APOE4 攜帶者（尤其 homozygotes）用 lecanemab/donanemab 的 ARIA 風險顯著更高，治療前應告知並密切監測 MRI。
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Cholinesterase inhibitors 療效有限，但有其角色：平均只改善 MMSE 1.4 分，約 1/3 patient 有感，但仍是 standard of care for mild-moderate AD；副作用管理（尤其 GI）是維持 adherence 的關鍵。
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Donanemab 治療「可能」不用終身使用：與 lecanemab 不同，donanemab 在 amyloid 清除後可以停藥——這在未來 clinical practice 中是很有意義的差異，但注意 EMA 2025 年拒絕核准，安全爭議仍在。
注意：本摘要為文獻整理輔助工具，供學習參考用。Clinical guideline 更新頻繁，請以查詢當下最新版本為準。臨床決策請依個別 patient 狀況及最新指引為準，並諮詢 attending 或 specialist。
筆記建立日期：2026-04-03 ｜ 資料截止：2025–2026
Pocket Medicine 補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
PM 9th Ed.（Change in Mental Status, pp.612–617）中關於 Alzheimer 的專屬章節有限，主要以 Change in Mental Status 框架呈現認知功能評估。以下為 PM 內容補充與確認：
PM 對 Dementia 的定義（確認）
Dementia（PM定義）：漸進性認知功能障礙（年），通常影響記憶、語言、視覺空間及執行功能；注意力相對保留；住院患者難以正式診斷。
可逆性認知障礙（Reversible Causes）— AD 鑑別診斷核心
PM「Change in Mental Status」強調排除可逆病因（與本筆記 Diagnostic Workup 一致）：
- 甲狀腺低下（Hypothyroidism） → TSH
- B12缺乏 → 血清 B12
- 正常壓力水腦症（NPH） → 三聯症：dementia + gait apraxia + urinary incontinence
- 硬膜下血腫 → CT head
- 神經梅毒 → RPR/VDRL（高危族群）
- 藥物副作用 → 抗膽鹼藥、benzodiazepines 評估
Cholinesterase Inhibitors — PM 確認
PM 9th Ed. 中提及 “Degenerative（end-stage AD or rapidly progressive dementia such as CJD）” 作為認知下降的神經學病因之一，但主要治療內容在 Dementia/Neurology 章節：
- Donepezil、Rivastigmine、Galantamine：ChEI，適用 Mild–Moderate AD（已整合於本筆記）
- Memantine：NMDA receptor antagonist，Moderate–Severe AD（已整合）
- Lecanemab/Donanemab：Disease-modifying therapy（FDA 2023–2024）（已整合）
PM 9th Ed. 對 AD 的專屬內容有限；本筆記已以 NIA-AA 2024 Revised Criteria、Alzheimer's Association 2025 CPG 及 Lancet Commission 2024 為主要依據進行全面整合，內容遠超 PM 範疇。
最後更新：2026-06-15（補 aducanumab 撤市說明）