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title: "Alzheimer Disease"
type: clinical-overview
specialty: NEU
tags: [Neurology, Dementia, AlzheimerDisease, NIA-AA2024, Lecanemab, Donanemab, pTau217]
updated: "2026"
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# 🔍 Alzheimer Disease — Clinical Overview

> ⚡ 資料更新至：**2025–2026**（2024 NIA-AA Revised Criteria、2025 Alzheimer's Disease Facts & Figures、Lancet 2025 Treatment Review）

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## 📊 Epidemiology

- 全球估計約 **55 million** 人罹患 dementia；AD 佔所有 dementia **60–70%**，是最常見類型（來源：Lancet Commission 2024, PMID 39096926）
- 美國目前約 **6.9 million** 65 歲以上成人罹患 AD dementia；預計 2060 年達 **13.8 million**（來源：2025 Alzheimer's Disease Facts & Figures, Alzheimer's & Dementia, PMID PMC12040760）
- 年齡別盛行率：65–74 歲 **5%**、75–84 歲 **13.2%**、≥85 歲 **33.4%**（來源：2025 Alzheimer's Disease Facts & Figures）
- ==女性盛行率高於男性==，部分原因為女性壽命較長，但亦有生物學因素（APOE4 在女性效應更強）
- 2000–2022 年間，美國 AD 死亡率增加 **142%**；為 2020 年代第七大死因（來源：2024 Alzheimer's Disease Facts & Figures, Alzheimer's & Dementia, PMID 38689398）
- 台灣 65 歲以上 AD 盛行率約 **5–8%**，80 歲以上達 20–30%（來源：衛福部國健署）

### 🧬 遺傳風險因子

| 基因 | 風險 | 備註 |
|------|------|------|
| **APOE ε4** | 單套 allele → 風險增加 2–3 倍；雙套 → 8–12 倍 | 最強的 sporadic AD 遺傳風險因子；約 1/5 人口攜帶至少一個 ε4 allele |
| **TREM2** 變異（R47H、R62H） | 風險約增加 2–3 倍 | 微膠細胞功能調節；與 NEFL 上升有關（APOE4 則與 GFAP 上升相關）（來源：Molecular Psychiatry 2025） |
| **APP、PSEN1、PSEN2** 突變 | Autosomal dominant | Early-onset familial AD（< 65 歲），佔 AD 約 1–5% |

### 🔑 Lancet Commission 2024：14 項可改變危險因子

> 🆕 2024 年新增 **untreated vision loss** 和 **high LDL cholesterol**，共 14 項，合計可預防或延遲約 **45%** 的 dementia（來源：Lancet Commission 2024, PMID 39096926）

| 生命階段 | Modifiable Risk Factors |
|----------|------------------------|
| 早期（< 45 歲） | Less education |
| 中期（45–65 歲） | Hearing loss、TBI、[[Cardiology(CV)/hypertension/hypertension_overview|Hypertension]]、alcohol（> 21 units/week）、obesity、smoking、depression、physical inactivity、diabetes |
| 晚期（> 65 歲） | Social isolation、air pollution、untreated vision loss、🆕 high LDL cholesterol |

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## 🧠 Pathophysiology

### Amyloid Cascade Hypothesis（主流假說）

- 異常的 **amyloid precursor protein（APP）** 代謝 → 產生 **Aβ42** 過量 → 形成 **senile plaques（amyloid plaques）**
- Aβ 毒性觸發下游 **tau hyperphosphorylation** → **neurofibrillary tangles（NFTs）**形成，影響神經元 microtubule 功能
- Tau pathology 遵循 **Braak staging**（Ⅰ–Ⅵ），從 entorhinal cortex 開始，逐漸擴散至 neocortex；**tau 病理與認知障礙程度相關性高於 amyloid**（來源：Nature Communications 2025）

### Neuroinflammation

- **Microglia** 持續被活化 → 分泌促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-6）→ 神經元損傷
- Microglia 可吞噬 tau aggregates 並透過 exosome 擴散病理至周圍神經元（amplification loop）
- **GFAP 升高** 反映 astrocyte activation，是 AD 生物標記之一，且受 APOE4 影響顯著（來源：Molecular Psychiatry 2025）
- 目前超過 **22 個 neuroinflammation-targeting 藥物**在 clinical trials 中（來源：Frontiers in Neurology 2025）

### Cholinergic Hypothesis

- AD 患者 **basal forebrain cholinergic neurons（nucleus basalis of Meynert）** 顯著減少
- 乙醯膽鹼缺乏 → 記憶、注意力、認知功能下降
- 此為 cholinesterase inhibitors 治療的理論基礎

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## 🩺 Clinical Presentation

### 早期（Mild / MCI due to AD）

- **Episodic memory impairment** 最常見——短期記憶下降、重複問問題、忘記剛說過的話
- Visuospatial 功能輕微下降（容易迷路）
- 語言輕微困難（找字困難，anomia）
- 執行功能（planning、organization）輕微受損
- ADL（日常活動）**大致保留**，可能需少量提醒

### 中期（Moderate）

- 記憶障礙明顯，**遠期記憶**也開始受影響
- 時間/地點 disorientation 加重
- Language 退化：paraphasia、circumlocution
- BPSD（Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia）出現：agitation、wandering、sleep disturbance、depression、paranoia
- ADL 需要協助（穿衣、洗澡、煮飯等）

### 晚期（Severe）

- 認知功能嚴重損害，無法辨識家人
- 語言幾乎喪失，出現 echolalia 或 mutism
- 行動能力喪失，臥床
- Dysphagia → aspiration risk 增高
- 完全依賴照護

### Neuropsychiatric Symptoms（NPS）嚴重焦慮盛行率：

| 疾病階段 | 嚴重焦慮盛行率 |
|---------|--------------|
| Cognitively unimpaired | 0.3% |
| MCI due to AD | 1.5% |
| Mild AD dementia | 3.5% |
| Moderate AD dementia | 7.6% |
| Severe AD dementia | 7.5% |

（來源：Alzheimer's & Dementia 2024）

### 臨床 Staging 工具

- **CDR（Clinical Dementia Rating）**：評估 6 個 domain（memory、orientation、judgment、community affairs、home & hobbies、personal care），CDR 0 → 3（無 → 重度）；**CDR-SB（Sum of Boxes）**用於細緻追蹤，常作為 clinical trial endpoint
- **GDS（Global Deterioration Scale）**：Dr. Reisberg 開發，7 個階段（Stage 1 no decline → Stage 7 very severe decline）

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## 🔬 Diagnosis

### 🆕 2024 NIA-AA Revised Criteria（重大更新）

> 🆕 2024 年 6 月發表於 *Alzheimer's & Dementia*（PMID 38934362）

**核心概念：AD 應以「生物學」定義，而非臨床症候群**

- AD 是一個 **continuum**，從無症狀的 biomarker 異常開始，逐漸進展到有症狀的 dementia
- 疾病定義不再依賴症狀，有 biomarker 確認就算診斷成立（即使無症狀）

**Biomarker 分類（2024 更新）：**

| 類別 | Biomarkers | 臨床意義 |
|------|-----------|---------|
| **Core 1**（早期變化，較早出現） | Amyloid PET、CSF Aβ42/40 ratio、**plasma Aβ42/40**、**plasma p-tau217** | 確認 AD neuropathologic change（ADNPC）——只需 Core 1 陽性即可確診 AD |
| **Core 2**（較晚出現） | **Tau PET**、CSF p-tau、plasma p-tau181 | 確認 AD 病理程度、用於 staging biologic disease severity |
| Non-specific（神經退化標記） | MRI atrophy、FDG-PET hypometabolism、plasma NfL、CSF neurogranin | 反映神經退化程度，非 AD 特異性 |

**Biomarker staging（A/T/N framework 更新版）：**
- **A（Amyloid）**：amyloid PET 或 CSF/plasma Aβ42/40
- **T（Tau）**：tau PET 或 CSF/plasma p-tau
- **N（Neurodegeneration）**：MRI atrophy / FDG-PET / NfL

### 🆕 Plasma Biomarkers（2024–2025 臨床突破）

- **Plasma p-tau217**：診斷 AD 的最佳血液指標
  - Sensitivity **95%**、Specificity **82%**（來源：PMC 2025）
  - AUC **0.93–0.96**，與 CSF 和 PET 高度相關（來源：Nature Medicine 2025）
  - 🆕 Alzheimer's Association 2025 CPG 建議可用於 specialized care settings 的 diagnostic workup（來源：PMC12306682）
  - ⚠️ 注意：Reduced kidney function 可能造成假陽性（elevated plasma p-tau217 without AD pathology）
- **Plasma p-tau217/Aβ42 ratio**：specificity 進一步提高至 **86%**

### 重要 Diagnostic Workup

**基本評估：**
- 完整神經學和認知功能檢查
- **MMSE**（Mini-Mental State Examination）或 **MoCA**（Montreal Cognitive Assessment）
- Blood tests：CBC、CMP、thyroid function（TSH）、vitamin B12、folate、syphilis serology（排除可逆性 dementia）
- **MRI brain**：排除 structural lesions、評估 hippocampal atrophy（Scheltens scale）

**進階評估（需要時）：**
- **CSF biomarkers**：Aβ42/40 ratio ↓、p-tau ↑、t-tau ↑
- **Amyloid PET**（florbetapir、florbetaben、flutemetamol）：高敏感性，但費用昂貴
- **Tau PET**：反映疾病嚴重程度，用於 staging
- **Plasma p-tau217**：🆕 越來越多 center 納入標準 workup
- **FDG-PET**：顯示 temporal-parietal hypometabolism（AD 特徵性）

### Differential Diagnosis

| 疾病 | 鑑別重點 |
|------|---------|
| **Vascular dementia（VaD）** | 步態障礙、局部神經學 deficits、MRI 顯示 white matter lesions / lacunar infarcts，病程較 stepwise |
| **Lewy body dementia（LBD）** | Fluctuating cognition、visual hallucinations（生動、recurrent）、REM sleep behavior disorder、Parkinsonism；對 antipsychotics 高敏感性 |
| **Frontotemporal dementia（FTD）** | 早期行為/人格改變（disinhibition、apathy）或語言障礙，記憶相對保留，好發較年輕（50–65 歲） |
| **Normal pressure hydrocephalus（NPH）** | 三聯症：gait apraxia + urinary incontinence + dementia；MRI 顯示 communicating hydrocephalus |
| **Treatable causes** | Hypothyroidism、B12 deficiency、neurosyphilis、NPH、subdural hematoma、depression（pseudodementia）→ 務必排除！ |

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## 💊 Management

### 一、Non-Pharmacological（全程適用）

- **Cognitive stimulation therapy（CST）**：有 RCT 支持，可改善認知和 QoL（NICE guideline 推薦）
- **Physical exercise**：有氧運動可減緩認知退化，建議每週 150 分鐘 moderate-intensity activity
- **Caregiver education & support**：重要！Caregiver burden 是 AD 照護的核心挑戰；2024 年美國 unpaid caregiver 提供 **19.2 billion 小時**照護，價值 $413.5 billion（來源：2025 Facts & Figures）
- **Sleep hygiene**、sensory stimulation、music therapy：有輔助效益

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### 二、Symptomatic Pharmacotherapy（改善症狀，不改變疾病進程）

#### Cholinesterase Inhibitors（ChEI）

> 適應症：Mild to moderate AD（MMSE 10–26）

| 藥物                       | 劑量                                                   | 特點                               |
| ------------------------ | ---------------------------------------------------- | -------------------------------- |
| **Donepezil（Aricept）**   | 5 mg/day，4 週後可增至 10 mg/day；severe AD 可至 23 mg/day    | 最廣泛使用；每日一次，方便                    |
| **Rivastigmine（Exelon）** | 口服 1.5 mg BID 起，漸增至 6 mg BID；貼片 4.6/9.5/13.3 mg/24hr | 雙重機制（AChE + BuChE）；貼片副作用較少       |
| **Galantamine（Reminyl）** | 4 mg BID 起，漸增至 8–12 mg BID                           | 兼有 nicotinic receptor modulation |

**Efficacy 證據：**
- 三種 ChEI 效益相當（equivalent efficacy）
- Pooled RCT 顯示 6 個月後 MMSE 改善約 **1.4 分**（30 分量表）——臨床效益有限但有統計意義
- 只有約 **1/3** 的患者有 clinically measurable benefit（來源：Lancet 2025 Treatment Review）
- 可輕微改善 BPSD，但對 agitation 無特別效果
- **副作用**：噁心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、syncope、失眠（cholinergic 副作用）；高達 **35%** 因副作用停藥

#### Memantine（NMDA receptor antagonist）

> 適應症：Moderate to severe AD（MMSE ≤ 14）；或 moderate AD 合併 ChEI 使用

- 劑量：5 mg/day 起，每週增加 5 mg，目標 **10 mg BID**
- 作用：調節 glutamate 毒性（excitotoxicity）
- 效益：症狀改善，可減少 BPSD emergence（特別是 long-term treatment）
- **Combination（donepezil + memantine）**：大型 RCT（NEJM 2012, PMID 22670901）顯示 combination 並不優於 donepezil 單獨使用（no significant additional benefit）

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### 三、🆕 Disease-Modifying Therapy（DMT）——2023–2024 重大突破

> 直接針對 AD 的 underlying biology（amyloid clearance），可**真正延緩疾病進展**

#### ==Lecanemab==（Leqembi®）——抗 Aβ protofibrils monoclonal antibody

- **FDA 核准**：2023 年 1 月（accelerated approval）→ 2023 年 7 月（traditional/full approval）
- **🆕 2025 更新**：
  - 2025 年 1 月：FDA 核准 maintenance dosing → **每 4 週一次 IV**（初始 18 個月後從每 2 週改為每月）
  - 2025 年 8 月：FDA 核准 **LEQEMBI IQLIK**（皮下注射，每週一次）——提升便利性
- **CLARITY AD trial 結果**（NEJM 2023, PMID 36449413）：
  - N = 1,795，早期 AD（MCI + mild dementia，amyloid confirmed）
  - 18 個月後：CDR-SB 惡化 lecanemab **-0.45**（比 placebo 慢 **27%** 的認知退化）
  - 腦部 amyloid burden 顯著減少
- **長期（OLE study 2025）**：持續治療顯示長期療效維持（來源：Alzheimer's & Dementia 2025）
- **適應症**：早期 AD（MCI 或 mild dementia）且 amyloid biomarker 陽性（PET 或 CSF）
- **Safety / ARIA**：
  - ARIA-E（edema/effusions）：12.6%（vs. placebo 1.7%）
  - ARIA-H（hemorrhage/hemosiderosis）：17.3%
  - Infusion-related reactions：26.4%
  - ⚠️ ==**APOE4 攜帶者 ARIA 風險更高**；建議治療前做 APOE genotyping==
  - ⚠️ 抗凝血劑使用者需謹慎

#### Donanemab（Kisunla™）——抗 Aβ plaque monoclonal antibody

- **FDA 核准**：**2024 年 7 月**——特點是不需要**終身給藥**（治療至 amyloid clearance 後可停藥）
- **TRAILBLAZER-ALZ 2 trial 結果**（NEJM 2023/2024）：
  - CDR-SB 惡化 donanemab 減少 **35%**（低/中 tau 族群）
  - 腦部 amyloid 清除比 lecanemab 更完整、更快速
- **🆕 2025 EMA 決定**：EMA（歐洲藥品管理局）於 2025 年**拒絕核准** donanemab（ARIA 安全疑慮，benefit-risk ratio 尚待評估）（來源：Lancet 2025）
- **ARIA 頻率**：24%（vs. placebo 1.9%）——高於 lecanemab

#### ⚠️ Aducanumab（Aduhelm™）——已退場（歷史）

- 首個獲 FDA 核准的抗 amyloid 抗體（2021/06 **accelerated approval**），但因 **臨床效益爭議大**（兩個 Phase 3 trial 結果不一致）、保險（CMS）給付受限，廠商 Biogen 已於 **2024 年停止銷售並撤回市場**。
- 🔑 臨床意義：**aducanumab 已非現行治療選項**；現行 anti-amyloid 標準為 **lecanemab 與 donanemab**（皆有一致的 Phase 3 traditional approval 數據）。

**Meta-analysis 統整（2025）：**
- Lecanemab/donanemab 顯著減少 Alzheimer's Disease Composite Score（ADCOMS）
- 可改善記憶、認知功能、日常生活能力（來源：PMC12040886）

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### 四、BPSD Management

| 症狀 | 非藥物優先 | 藥物（若必要） |
|------|-----------|--------------|
| Agitation / aggression | 環境調整、caregiver 訓練 | Low-dose antipsychotics（謹慎，QTc + extrapyramidal + ↑mortality risk）；pimavanserin（若 LBD 鑑別）|
| Depression | 社交活動、運動 | SSRI（sertraline、citalopram）|
| Sleep disturbance | 睡眠衛生、光療 | Melatonin、低劑量 mirtazapine |
| Psychosis | 環境安撫 | 低劑量 quetiapine（謹慎）|

> [!warning] **抗精神病藥物**在 dementia 患者有 **black box warning**（增加 mortality risk）——非藥物優先，必要時短期低劑量使用

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## 📈 Prognosis

- **平均存活年數**（確診後）：**4–8 年**；但個體差異大，部分可達 **20 年**（來源：Alzheimer's Association）
- 年齡影響存活：
  - 診斷時 60 歲 → 平均 8.9 年
  - 診斷時 65 歲 → 約 8 年，且相較無 AD 者**減少約 13 年壽命**
  - 診斷時 80 歲 → 約 3–4 年
  - 診斷時 85 歲 → 約 2 年（來源：Translational Psychiatry meta-analysis 2024）
- **主要死因**：aspiration pneumonia（最常見）、[[Chest Medicine(CM)/sepsis-and-shock/sepsis-and-shock_overview|Sepsis & Shock]]、cardiovascular disease
- **預後不良因子**：高齡確診、男性、合併症（diabetes、cardiovascular disease、renal disease）、mixed dementia、嚴重 BPSD、APOE4 homozygotes（疾病進展更快）
- **Tau pathology 程度**比 amyloid 更能預測認知退化速度（來源：Nature Communications 2025）
- 🆕 **DMT 影響**：lecanemab 和 donanemab 可延緩疾病進展，但不能治癒；長期影響壽命或 QoL 的數據仍在累積

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## 📚 推薦閱讀：最新 Guidelines & Key Articles

| 類型 | 標題 | 期刊 | 年份 | 來源 |
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| 🆕 Guideline | Revised criteria for diagnosis and staging of Alzheimer's disease: Alzheimer's Association Workgroup | *Alzheimer's & Dementia* | 2024 | [PMID 38934362](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38934362/) |
| 🆕 Guideline | Alzheimer's Association CPG on blood-based biomarkers in specialized care settings | *Alzheimer's & Dementia* | 2025 | [PMC12306682](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12306682/) |
| 🆕 Facts & Figures | 2025 Alzheimer's disease facts and figures | *Alzheimer's & Dementia* | 2025 | [PMC12040760](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12040760/) |
| 🆕 RCT | Lecanemab in Early Alzheimer's Disease（CLARITY AD） | *NEJM* | 2023 | [PMID 36449413](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36449413/) |
| 🆕 OLE | Long-term safety and efficacy of lecanemab（CLARITY AD OLE） | *Alzheimer's & Dementia* | 2025 | [DOI 10.1002/alz.70905](https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.70905) |
| 🆕 Review | Re-evaluation of lecanemab/donanemab efficacy and safety | *Frontiers in Pharmacology* | 2025 | [PMC12040886](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12040886/) |
| 🆕 Biomarker | Plasma p-tau217 for AD diagnosis（fully automated platform） | *Nature Medicine* | 2025 | [Nature Med 2025](https://www.nature.com/articles/s41591-025-03622-w) |
| Landmark Commission | Dementia prevention, intervention and care：14 modifiable risk factors | *Lancet* | 2024 | [PMID 39096926](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39096926/) |
| Review | Treatment for Alzheimer's disease（symptomatic + DMT overview） | *The Lancet* | 2025 | [ScienceDirect](https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673625013297) |
| Landmark RCT | Donepezil + Memantine for Moderate-to-Severe AD | *NEJM* | 2012 | [PMID 22670901](https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22670901/) |

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## ⚠️ Clinical Pearls

1. **🆕 AD 是生物學診斷，不再只靠臨床症候**：2024 NIA-AA criteria 大改版，biomarker（特別是 plasma p-tau217）越來越重要。早期確認 amyloid status 不只是學術意義，現在關係到是否適用 lecanemab/donanemab。

2. **記憶力下降不等於 AD**：務必排除 reversible causes（甲狀腺低下、B12 缺乏、NPH、depression pseudodementia、藥物副作用）。這些在臨床上常被漏掉！

3. **APOE4 genotyping 在 DMT 時代變得臨床相關**：APOE4 攜帶者（尤其 homozygotes）用 lecanemab/donanemab 的 ARIA 風險顯著更高，治療前應告知並密切監測 MRI。

4. **Cholinesterase inhibitors 療效有限，但有其角色**：平均只改善 MMSE 1.4 分，約 1/3 patient 有感，但仍是 standard of care for mild-moderate AD；副作用管理（尤其 GI）是維持 adherence 的關鍵。

5. **Donanemab 治療「可能」不用終身使用**：與 lecanemab 不同，donanemab 在 amyloid 清除後可以停藥——這在未來 clinical practice 中是很有意義的差異，但注意 EMA 2025 年拒絕核准，安全爭議仍在。

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> [!note] **注意**：本摘要為文獻整理輔助工具，供學習參考用。Clinical guideline 更新頻繁，請以查詢當下最新版本為準。臨床決策請依個別 patient 狀況及最新指引為準，並諮詢 attending 或 specialist。

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*筆記建立日期：2026-04-03 ｜ 資料截止：2025–2026*
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## Pocket Medicine 補充（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

> PM 9th Ed.（Change in Mental Status, pp.612–617）中關於 Alzheimer 的專屬章節有限，主要以 Change in Mental Status 框架呈現認知功能評估。以下為 PM 內容補充與確認：

### PM 對 Dementia 的定義（確認）

> **Dementia（PM定義）**：漸進性認知功能障礙（年），通常影響記憶、語言、視覺空間及執行功能；**注意力相對保留**；住院患者難以正式診斷。

### 可逆性認知障礙（Reversible Causes）— AD 鑑別診斷核心

PM「Change in Mental Status」強調排除可逆病因（與本筆記 Diagnostic Workup 一致）：
- **甲狀腺低下（Hypothyroidism）** → TSH
- **B12缺乏** → 血清 B12
- **正常壓力水腦症（NPH）** → 三聯症：dementia + gait apraxia + urinary incontinence
- **硬膜下血腫** → CT head
- **神經梅毒** → RPR/VDRL（高危族群）
- **藥物副作用** → 抗膽鹼藥、benzodiazepines 評估

### Cholinesterase Inhibitors — PM 確認

PM 9th Ed. 中提及 **"Degenerative（end-stage AD or rapidly progressive dementia such as CJD）"** 作為認知下降的神經學病因之一，但主要治療內容在 Dementia/Neurology 章節：
- **Donepezil、Rivastigmine、Galantamine**：ChEI，適用 Mild–Moderate AD（已整合於本筆記）
- **Memantine**：NMDA receptor antagonist，Moderate–Severe AD（已整合）
- **Lecanemab/Donanemab**：Disease-modifying therapy（FDA 2023–2024）（已整合）

> [!note] **PM 9th Ed. 對 AD 的專屬內容有限**；本筆記已以 NIA-AA 2024 Revised Criteria、Alzheimer's Association 2025 CPG 及 Lancet Commission 2024 為主要依據進行全面整合，內容遠超 PM 範疇。

最後更新：2026-06-15（補 aducanumab 撤市說明）