Leukemia（白血病）
參考指引： 2022 NCCN AML・2023 NCCN CLL・2023 NCCN ALL・2022 NCCN CML 更新日期： 2026-06
一、AML（Acute Myeloid Leukemia，急性骨髓性白血病）
流行病學與風險因子（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 美國每年約 20,000 例；中位診斷年齡 68 歲
- 風險因子：輻射、化療（烷化劑、拓撲異構酶 II 抑制劑）、苯、抽菸；繼發於 MDS、MPN（尤其 CML）、再生障礙性貧血、PNH
- 遺傳性：Down’s、Klinefelter’s、Fanconi 貧血、Bloom 症候群、ataxia telangiectasia、Li-Fraumeni 症候群（TP53 germline）、DDX41、RUNX1、CEBPa、GATA2 germline 突變
臨床表現（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 血球低下症狀：貧血（疲勞）、感染（嗜中性球減少）、出血（血小板低下）
- 白血球淤滯（Leukostasis，AML 較 ALL 常見）：Blasts >50,000/μL → SaO2 降低、頭痛、視力模糊、意識混亂、TIA/CVA
- 腫瘤溶解症候群（TLS）：細胞快速分解
- DIC：尤其 APL
- 其他：白血病皮膚浸潤（尤其單核球亞型）、Chloroma（髓樣肉瘤）、前縱隔腫塊（T-ALL/LBL）、CNS 侵犯（~10% ALL；頭痛、顱神經病變）
診斷
- 骨髓或血液中 Blasts ≥20%（WHO 2022）
- 部分基因學異常直接確診（如 t(15;17)、t(8;21）不需 20% 標準）
- PBS：Auer rods（棒狀小體）= AML 特徵（尤其 APL = 束狀 Auer rods）
完整診斷評估（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 骨髓：細胞遺傳學 + 流式細胞術免疫表型（AML/ALL）
- 分子檢測：FLT3（ITD & TKD）、TP53、NPM1（AML）；BCR-ABL1（ALL）
- 併發症評估：TLS（尿酸、LDH、K、PO4、Ca）、DIC（PT/PTT、纖維蛋白原、D-dimer）、G6PD（使用 Rasburicase 前）
- ALL：所有患者需腰椎穿刺 + 鞘內化療（CNS 為庇護所）；AML 有 CNS 症狀者亦需
- 使用 Anthracycline 前：心臟超音波（TTE）
- HLA 配型：患者、兄弟姐妹 > 父母/子女（異體移植候選人）
- 化療前：β-hCG 確認、提供生育保存諮詢；考慮卵巢抑制（Leuprolide）
免疫表型（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 前驅細胞：CD34、CD45、HLA-DR
- 髓系：CD13、CD33、CD117
- 單核球系：CD11b、CD64、CD14、CD15
- 組織化學：MPO（髓系）、溶菌酶（單核球）
重要亞型
| 亞型 | 基因/細胞遺傳學 | 特點 |
|---|---|---|
| APL（AML M3） | t(15;17) → PML-RARA | DIC（生命危險）；ATRA + ATO 革命性治癒 |
| t(8;21）AML | RUNX1-RUNX1T1 | 良好預後 |
| inv(16）/t(16;16） | CBFB-MYH11 | 良好預後；「eosinophilia + 骨髓異常」 |
| FLT3-ITD | FLT3 mutation | 高白血球，預後差；FLT3 抑制劑（Midostaurin、Quizartinib） |
| IDH1/IDH2 mutation | IDH1/2 | Enasidenib（IDH2）、Ivosidenib（IDH1） |
| NPM1 mutation | NPM1（~30% AML） | 無 FLT3-ITD = 良好預後；r/r → menin inhibitor Revumenib（2025 FDA） |
| KMT2A rearrangement | t(11q23) | 不良預後；menin inhibitor Revumenib（2024 FDA, r/r） |
| TP53 mutation | TP53 | 最差預後 |
ELN 2022 遺傳學風險分類（AML）
| 風險分組 | 遺傳學異常 |
|---|---|
| 良好 | t(8;21) RUNX1-RUNX1T1；inv(16) CBFB-MYH11；mutated NPM1 不伴 FLT3-ITD；bZIP in-frame mutated CEBPA |
| 中等 | Mutated NPM1 伴 FLT3-ITD；Wild-type NPM1 伴 FLT3-ITD；t(9;11) MLL-MLLT3；未歸入良好或不良的細胞遺傳學異常 |
| 不良 | −5 或 del(5q)；−7；−17/abn(17p)；t(6;9)；t(9;22) BCR-ABL1；inv(3) GATA2-MECOM；Wild-type NPM1 + FLT3-ITD；KMT2a 重排；複雜核型（≥3）；單體核型；mutated TP53、RUNX1、ASXL1 |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed. Blood 2022;140:1345）
治療
一般 AML（非 APL）：
- 先降白血球（若 Blasts >50,000）：Hydroxyurea → 減少 TLS/DIC 風險
- 誘導化療（Induction）：“7+3” = Cytarabine 7天 + Anthracycline（Daunorubicin/Idarubicin）3天
- FLT3-ITD/TKD mutation：7+3 + Midostaurin（NEJM 2017）或 7+3 + Quizartinib（Lancet 2023）
- Core-binding factor（t(8;21)/inv(16)）：7+3 ± Gemtuzumab ozogamicin（anti-CD33 mAb）
- 繼發性 AML 或 MDS 相關改變：CPX-351（Vyxeos）（脂質體 Cytarabine + Daunorubicin；JCO 2018）
- 不適合高強度化療（≥75歲 或 ECOG ≥3 或嚴重共病）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- HMA（Azacitidine/Decitabine）± Venetoclax（Bcl-2 inhibitor；注意 TLS 風險）（NEJM 2020;383:617）
- IDH1/2 mutation：Ivosidenib 或 Enasidenib ± Azacitidine；TP53-mutated AML 單用 HMA
- 誘導化療後 14–21 天：骨髓切片評估療效
- 鞏固化療（Consolidation）：高劑量 Cytarabine（HiDAC）× 3-4 個療程
- 移植（HSCT）：中危/高危 → 異體 Allogeneic HSCT
- MRD（Measurable Residual Disease）監測： 流式細胞術或定序；MRD 是預後高度預測因子
- 口服維持：Azacitidine 維持（若無法完成治癒性治療）（NEJM 2020;383:2526）
- 🆕 Venetoclax + Azacitidine：老年/不適合高強度化療 → 2018 FDA；VIALE-A trial = 整體存活改善
- IDH1/2 mutation：Ivosidenib（IDH1）或 Enasidenib（IDH2） ± HMA；尤其 TP53-mutated AML
- 復發/難治（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 先重做突變分析（克隆演化常見，影響治療選擇）
- FLT3-ITD/TKD mutation：Gilteritinib（強效 FLT3 抑制劑）
- IDH1 mutation：Ivosidenib；IDH2 mutation：Enasidenib
- 🆕 Menin inhibitor（Revumenib，Revuforj）：NPM1-mutated 或 KMT2A-rearranged r/r AML
- KMT2A 重排 r/r 急性白血病：2024-11 FDA（首個 menin inhibitor）
- NPM1-mutated r/r AML：2025-10 FDA（涵蓋約 30–40% AML）；AUGMENT-101 trial：CR+CRh ~23%（Blood 2025;146:1065）
- 注意 differentiation syndrome 及 QT 延長
- 化療方案：MEC（Mitoxantrone + Etoposide + Ara-C）；FLAG-Ida（Fludarabine + Ara-C + G-CSF + Idarubicin）；HMA + Venetoclax（若未曾使用）
- 永遠考慮臨床試驗
預後（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- <60 歲患者：CR 達成率 70–80%；>60 歲患者：40–50%
- 整體存活差異大：差風險基因老年患者 <10%；年輕有利預後患者 >65%
APL（AML M3）：特殊治療！
- 🔑 ATRA（All-trans Retinoic Acid）+ ATO（Arsenic Trioxide）= 不需要傳統化療！
- DIC → 立即 ATRA（不等確認）
- 低危 APL → ATRA + ATO（APL0406 trial）→ 完全緩解 >90%；2年 EFS 97%、OS 99%（NEJM 2013）
- 高危 APL（WBC >10,000）→ ATRA + ATO + Anthracycline（或 Gemtuzumab ozogamicin）
- Differentiation Syndrome（分化症候群，~25% Pts）： 發燒、肺浸潤、氣喘、水腫、低血壓、Kidney Disease (CKD & AKI)
- 治療：Dexamethasone 10 mg BID + 支持治療（利尿）；Blood 2008;113:775
2022 WHO 分類更新： 整合基因突變（IDH1/2、FLT3、NPM1 等）入分類系統
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
二、ALL（Acute Lymphoblastic Leukemia，急性淋巴球性白血病）
特點
- 兒童最常見白血病（B-ALL 更常見）；成人預後較差
- 發現：淋巴腺病、脾腫大、中樞神經侵犯（腦膜炎樣）
- 美國每年約 6,000 例；中位診斷年齡 15 歲（第二高峰 50 歲）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
分類（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 淋巴母細胞型腫瘤可表現為急性白血病（ALL，BM blasts >25%）或淋巴母細胞型淋巴瘤（LBL，T-cell 較常見，BM blasts <25% 但有腫塊）
- 形態學：無顆粒（有顆粒 = 髓系）
- 細胞化學：TdT（Terminal Deoxynucleotidyl Transferase）陽性 95% ALL；MPO 陰性
- 免疫表型：
- 前驅細胞：CD34、TdT
- B cell：CD19；可變 CD10、CD22、CD79a
- T cell：CD1a、CD2、胞質 CD3、CD5、CD7
重要分子標記
| 標記 | 意義 |
|---|---|
| Philadelphia chromosome（Ph⊕）：t(9;22），BCR-ABL1 | ~25% 成人 B-ALL；歷史上預後差，但 TKI 改善預後 |
| Ph-like ALL | 基因表現似 Ph⊕ 但無 BCR-ABL1；多種激酶突變；差預後；治療同 Ph⊖ |
| KMT2A（MLL）rearrangement t(4;11) | 嬰兒 ALL；差預後；高危 |
| ETV6-RUNX1（TEL-AML1） | 兒童 B-ALL；良好預後 |
| Hyperdiploidy（>50 chromosomes） | 良好預後（兒童 B-ALL） |
| Hypodiploid（<44 chromosomes） | 差預後；高危 |
| Early T-cell precursor（ETP） | 缺乏 CD1a、CD8、CD5 dim，有髓系標記；差預後；高危 |
治療（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
Ph⊕ ALL（~25% B-ALL）：
- TKI + 類固醇 + Blinatumomab（JCO 2024;42:881）
- 高危患者考慮異體移植（AlloSCT）
- MRD⊖ 患者可用 Blinatumomab 鞏固治療（NEJM 2024;391:320）
Ph⊖ ALL：
- 青少年及年輕成人（<40 歲）：兒科方案（含 PEG-Asparaginase）
- 成人（40–60 歲）：多藥化療（Anthracycline + Vincristine + 類固醇 + Cyclophosphamide）
- 老年（>60 歲）：減量化療
- 治療目標：MRD⊖（<0.0001）緩解
- 加入 Blinatumomab（促進 T 細胞辨認惡性 B 細胞）：適用於 MRD⊖ 及 MRD⊕ ALL
- 🆕 Blinatumomab（Blincyto）：BiTE（CD19 × CD3）；ECOG E1910 trial（2023）：Ph⊖ ALL 誘導後加入 → 整體存活顯著改善
CNS 預防： 鞘內 MTX ± Cytarabine ± 顱腦放射
緩解後治療：
- 一般風險：鞏固/強化化療（~7 個月）→ 維持（~2–3 年）
- 高危（Ph⊕、Ph-like、MLL t(4;11)、複雜核型、Hypodiploid、ETP）：高劑量化療 + 異體移植（CR1 考慮）
Ph⊕ ALL：
- 🆕 Ponatinib（Iclusig）：第三代 TKI；T315I mutation 有效
- 🆕 Blinatumomab（Blincyto）：BiTE（CD19 × CD3）；MRD⊕ or relapsed Ph⊕ ALL
Relapsed/Refractory（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- B cell：
- Blinatumomab（NEJM 2017;376:836）
- Inotuzumab Ozogamicin（Besylca）：Anti-CD22 ADC（NEJM 2016;375:740；2017 FDA）
- CAR-T：Tisagenlecleucel（小兒/年輕成人 r/r B-ALL；2017 FDA，首個 CAR-T 療法）；Brexucabtagene autoleucel（NEJM 2018;378:449；Lancet 2021;398:491）；Obecabtagene autoleucel（NEJM 2024;391:2219）
- TKI + 化療/類固醇
- T cell： Nelarabine ± Cyclophosphamide + Etoposide（BJH 2016;150:245）
- B & T cell： 高劑量 Cytarabine 方案；Clofarabine
- 緩解後進行異體移植（若條件許可）
三、CML（Chronic Myeloid Leukemia，慢性骨髓性白血病）
流行病學與定義（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 美國每年約 6,600 例；中位診斷年齡 64 歲；佔成人白血病約 15%
- 輻射暴露為已知風險因子；細胞毒性藥物關聯不明確
- 骨髓增生性腫瘤：造血幹細胞克隆性過度增生，可分化成熟
診斷
- t(9;22）= Philadelphia chromosome = BCR-ABL1 fusion（→ ↑ Abl kinase activity）
- 確診需 BCR-ABL1 陽性（核型分析、FISH 或 PCR）
- 3期：慢性期（CP）→ 加速期（AP）→ 急性期（BP）
疾病分期（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 慢性期（CP）：BM/周邊血 blasts <10%；Sokal 或 Euro 分數進行風險分層
- 加速期（AP）：Blasts 10–19%；嗜鹼性球 ≥20%；血小板 <100,000
- 急性期（BP）：Blasts ≥20% 或髓外白血病
- 多數患者無症狀或有輕度脾腫大相關症狀；骨痛、脾臟快速增大 = 疾病進展警訊
診斷評估（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 周邊血塗片：白血球增多、左移（含各階段髓系細胞）、血小板增多、嗜鹼性球增多
- 骨髓：過度增生，骨髓:紅血球系比例增加，微小巨核細胞
治療（TKI = 改變 CML 預後的里程碑）
| TKI | 世代 | 特點 |
|---|---|---|
| Imatinib（Gleevec） | 1st | 第一個 TKI；CP 5年存活率 ~90%；ATP 模擬劑 |
| Dasatinib、Nilotinib、Bosutinib | 2nd | 更快 MCyR；對 Imatinib 抗藥；ATP 模擬劑 |
| Ponatinib | 3rd | T315I mutation；高效能但 ↑ 心血管毒性；PACE trial |
| Asciminib（Scemblix） | STAMP | 2021 FDA；異位抑制劑（Myristoyl pocket）；T315I 有效（NEJM 2024;391:885）；不同毒性 profile |
TKI 副作用（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 共同：噁心/嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、血球低下、↓ 磷酸鹽、↑ QT、偶發心衰竭
- Dasatinib：心包積液、肋膜積液、肺高壓
- Nilotinib：↑ 膽紅素 & 脂肪酶、心血管毒性（Hypertension、心律不整）
- Ponatinib：胰臟炎、動脈血管事件（腦、心、周邊）
- Bosutinib：腹瀉極常見
- Asciminib：關節痛、↑ LFT & 脂肪酶（無胰臟炎風險）
一線治療： 所有 TKI 均獲批一線使用；僅 Ponatinib & Asciminib 對 T315I mutation 有效
治療目標：
- Complete Hematologic Response（CHR）→ Complete Cytogenetic Response（CCyR）→ Major Molecular Response（MMR = BCR-ABL1 ≤0.1%）
特殊情況（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 加速期 & 急性期：考慮異體移植
- 妊娠期 CML：TKI 及 Hydroxyurea 禁用；使用 IFN 或白血球分離術（必要時）
- 適當治療下可達近正常壽命（Cells 2023;12:1703）
治療停止（Treatment-Free Remission，TFR）（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 深度分子緩解（BCR-ABL1 >4.5 log reduction）持續 >2 年 → 考慮停 TKI
- 約 50% 患者停藥後 2 年仍維持分子學緩解（即無分子學復發）（JCO 2024;42:1875）
- 成功率與完全分子緩解持續時間及診斷時風險分數成正比
四、CLL（Chronic Lymphocytic Leukemia，慢性淋巴球性白血病）
診斷
- 血液中成熟 B 細胞 ≥5,000/μL ≥3 個月（CD5⊕, CD23⊕, CD19⊕, CD20 dim）
- Smudge cells（塗片細胞）= CLL 特徵血塗片
CLL 分期系統（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
Rai 分期：
| 分期 | 特徵 | 預後 |
|---|---|---|
| 0 | 淋巴球增多症（>15,000/μL） | 良好 |
| I | + 淋巴腺病 | 中等 |
| II | + 脾腫大/肝腫大 | 中等 |
| III | + 貧血（Hb <11 g/dL） | 差 |
| IV | + 血小板低下（<100,000/μL） | 差 |
Binet 分期：
| 分期 | 特徵 |
|---|---|
| A | <3個淋巴區受累 |
| B | ≥3個淋巴區受累 |
| C | 貧血（Hb <10）或血小板低下（<100,000） |
重要分子標記（預後）
| 標記 | 意義 |
|---|---|
| IGHV mutation（突變） | 良好預後 |
| TP53 mutation / del(17p） | 最差預後；對化療耐藥 |
| del(11q） | 差預後 |
| del(13q14） | 良好預後（最常見 CLL 異常） |
| +12 trisomy | 中等預後 |
治療（2023 NCCN）
何時開始治療（Rai Stage III/IV 或 活動性症狀）：
- 貧血（Hb <11）或 血小板低下（PLT <100,000）
- 巨脾（>6 cm 肋緣下）
- 快速倍增（淋巴球倍增時間 <6 個月）
- 症狀性淋巴腺病（>10 cm）
- 全身症狀
一線治療（2023 NCCN）：
| 方案 | 適應症 |
|---|---|
| Ibrutinib（BTK inhibitor） | 一線；尤其 del17p/TP53 |
| Acalabrutinib（BTK inhibitor） | 更選擇性 BTK inhibitor；心臟毒性較少（ASCEND trial） |
| Zanubrutinib（BTK inhibitor） | 2023 FDA；SEQUOIA trial；AF 風險最低的 BTK inhibitor |
| Venetoclax + Obinutuzumab（VenG） | Fixed-duration（12個月）治療；CLL14 trial |
| Venetoclax + Ibrutinib（VI） | GLOW trial；老年患者 |
化療（FCR、BR）已不是 CLL 一線首選（BTK inhibitor 或 Venetoclax 方案取代）
Del17p/TP53 突變 = 化療完全無效 → BTKi 或 Venetoclax 方案
診斷評估重點（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）：
- 病理：有周邊疾病者以流式細胞術確診；若有血球低下考慮骨髓切片；臨床懷疑 CNS 侵犯者需腰椎穿刺
- 實驗室：CBC、腎功能、肝功能、ESR、LDH、UA、Ca、白蛋白；✓ HBsAg & anti-HBc（使用 Rituximab 前必查，避免 Hepatitis 再激活）；HIV；G6PD（TLS 治療用）
- 影像：PET-CT = 所有淋巴瘤分期及療效評估的必要工具
五、Clinical Pearls
- APL（AML M3）= DIC + 立即 ATRA（不等確認）；ATRA+ATO 接近治癒
- AML 一線誘導 = “7+3”（7天 Ara-C + 3天 Anthracycline）
- 老年 AML = Venetoclax + Azacitidine（VIALE-A trial）
- Menin inhibitor（Revumenib）= NPM1-mut（2025 FDA）/ KMT2A-rearranged（2024 FDA）r/r AML 新標靶
- CML = TKI 改變 CML 預後；Asciminib（STAMP inhibitor）for T315I 或二線 CML
- CLL = BTK inhibitor（Ibrutinib/Acalabrutinib/Zanubrutinib）或 VenG 優於傳統化療
- Del17p/TP53 in CLL = 化療無效 → 靶向治療
- ALL Ph⊕ = TKI + 化療 + AlloSCT；Blinatumomab 可改善 Ph⊖ ALL 存活
- CAR-T（Tisagenlecleucel）= 首個核准 CAR-T（小兒/年輕 r/r B-ALL，2017）
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2022 NCCN AML Guidelines | 2022 | AML 完整治療 |
| VIALE-A trial（NEJM 2020;383:617） | 2020 | Venetoclax+Azacitidine for AML |
| APL0406 trial（JCO 2015） | 2015 | ATRA+ATO for low-risk APL |
| 2023 NCCN CLL Guidelines | 2023 | CLL：BTKi/Venetoclax 取代化療 |
| CLL14 trial（NEJM 2019） | 2019 | VenG fixed-duration for CLL |
| ECOG E1910 trial（NEJM 2023） | 2023 | Blinatumomab for Ph⊖ ALL |
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| Revumenib FDA Approvals | 2024–2025 | KMT2A-rearranged（2024-11）、NPM1-mutated（2025-10）r/r AML |
最後更新：2026-06-15（整合 Pocket Medicine 9th Ed.；2026 currency review）