Bleeding Disorders（出血疾病）
參考指引： 2020 WFH Hemophilia Guidelines・2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines・2019 ASH ITP Guidelines・ISTH DIC Score 最後更新：2026-06-15（currency review；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）
一、hemorrhage評估框架
臨床鑑別（Primary vs Secondary Hemostasis）
| 特點 | Primary Hemostasis（platelet/vessel 缺陷） | Secondary Hemostasis（coagulation factor 缺陷） |
|---|---|---|
| hemorrhage 類型 | mucocutaneous：petechiae、epistaxis、gingival bleeding、menorrhagia | 深層：hemarthrosis、muscle hematoma |
| hemorrhage 時間 | 立即 | 延遲 |
| 病因 | thrombocytopenia/功能異常、vWD、Vasculitis | Hemophilia A/B、liver failure、vitamin K deficiency |
二、platelet低下（Thrombocytopenia）鑑別
機轉分類
| 機轉 | 原因 |
|---|---|
| 生成減少 | bone marrow抑制（chemotherapy、輻射）、MDS、AA、病毒（HIV、EBV） |
| 破壞增加（免疫性） | ITP、TTP/HUS、藥物性（Heparin→HIT） |
| 消耗（非免疫） | DIC、大量輸血 |
| 分布異常 | 脾腫大（Hypersplenism） |
ITP（Immune Thrombocytopenic Purpura）
定義： 排除性診斷；IgG anti-platelet antibody → splenic macrophage 清除 platelet
成人 ITP 分期：
- 新診斷（Newly Diagnosed）：<3 個月
- 持續性（Persistent）：3-12 個月
- chronic（Chronic）：>12 個月
- 難治性（Refractory）：脾切除後無反應
治療（2019 ASH ITP Guidelines）：
| 情況 | 治療 |
|---|---|
| 無症狀，PLT ≥30,000 | 觀察（無需治療） |
| 有hemorrhage症狀 或 PLT <30,000 | 一線：短療程 corticosteroid（prednisone 或 dexamethasone）± IVIg（需快速時） |
| 危及生命的 hemorrhage | IVIg 1 g/kg + 高劑量 methylprednisolone + platelet transfusion |
| 持續性/chronic ITP（二線） | TPO-RA（Romiplostim/Eltrombopag/Avatrombopag）= 首選；Rituximab（抗 B 細胞）；脾切除（延後 ≥12-24 個月再考慮） |
| 難治性 | Fostamatinib（SYK inhibitor，2018 FDA） |
2019 ASH：二線傾向藥物治療優先（TPO-RA / Rituximab），脾切除延後（給自發緩解時間）
HIT（Heparin-Induced Thrombocytopenia）
機轉： Heparin + PF4（platelet factor 4）→ IgG antibody → platelet activation → thrombosis（矛盾性！）
臨床： platelet 在開始 Heparin 5-10 天後下降 ≥50%（可以降到 20,000-100,000 之間）
4T Score（HIT 臨床預測）：
- Thrombocytopenia（程度）
- Timing（時間）
- Thrombosis（有無thrombosis）
- oTher cause（排除其他原因）
- 高分（6-8）= 高危；中分（4-5）= 中危；低分（0-3）= 低危
診斷：
- screening：ELISA（PF4/Heparin antibody）（高敏感但低特異）
- 確認：Serotonin Release Assay（SRA） = Gold Standard
治療：
- 立即停所有 Heparin（包含沖洗用）
- 改為 Non-Heparin Anticoagulant：
- Argatroban（DTI，直接凝血酶抑制劑；肝代謝，Kidney Disease (CKD & AKI) 首選）
- Fondaparinux（Xa inhibitor；腎代謝）
- Bivalirudin（ICU/PCI 中使用）
- 不要輸platelet（加重thrombosis！）
- 待platelet恢復（>150,000）→ 轉換 Warfarin（至少 3-6 個月）
三、DIC（Disseminated Intravascular Coagulation）
機轉
基礎疾病 → 大量 coagulation factor activation → microvascular thrombosis + coagulation factor 消耗 → hemorrhage 傾向
病因（STOP Making New Thrombi = Sepsis, Trauma, Obstetric, Placenta issues, Malignancy, Necrosis, Transfusion）
- Sepsis & Shock（最常見）
- 嚴重 trauma
- obstetric（HELLP、placental abruption、amniotic fluid embolism）
- acute leukemia（尤其 APL = AML M3）
- liver failure
實驗室
| 指標 | DIC 變化 |
|---|---|
| PT / aPTT | 延長 |
| Fibrinogen | 下降（<100 mg/dL = 嚴重） |
| Platelet | 下降 |
| D-dimer | 顯著升高（最敏感） |
| Peripheral smear | Schistocytes |
ISTH DIC Score（≥5分 = 顯性 DIC）
治療
最重要：治療基礎病因
| 指標 | 閾值 | 治療 |
|---|---|---|
| PT/INR 延長 + active hemorrhage | INR >1.5 | FFP（Fresh Frozen Plasma） |
| Fibrinogen 低 + hemorrhage | <1.5 g/L | Cryoprecipitate（含 Fibrinogen、vWF、VIII） |
| Platelet 低 + hemorrhage | <50,000 | platelet transfusion |
| thrombosis 為主（無 hemorrhage） | Heparin（選擇性） |
APL（acute promyelocytic leukemia）引發 DIC → 緊急 ATRA（all-trans retinoic acid）+ ATO
四、Hemophilia（血友病）
分類
| 類型 | 缺陷因子 | 遺傳 | 特點 |
|---|---|---|---|
| Hemophilia A | Factor VIII（最常見） | X-linked recessive | ~1:5000 男性 |
| Hemophilia B | Factor IX（Christmas disease） | X-linked recessive | ~1:25000 男性 |
| vWD（von Willebrand Disease） | vWF（+ 繼發 FVIII） | Autosomal dominant（Type 1/2） | 最常見遺傳性 hemorrhage 疾病 |
嚴重度（Hemophilia A）：
- Mild：FVIII >5-40%（手術時 hemorrhage）
- Moderate：FVIII 1-5%（輕微 trauma 後）
- Severe：FVIII <1%（自發性 joint hemorrhage）
aPTT 延長 + PT 正常 = Factor VIII/IX/XI 缺乏（intrinsic pathway）
治療
傳統：Factor replacement（因子替補）
- Hemophilia A：重組 FVIII 或 plasma來源 FVIII
- Hemophilia B：重組 FIX
現代非因子治療（non-factor replacement）：
- 🆕 Emicizumab（Hemlibra）：Bispecific antibody（橋接 FIXa 和 FX → 模擬 FVIIIa 功能）
- 皮下注射，每週/每2週/每4週 → 革命性便利；HAVEN trials（NEJM 2017/2018）
- 有或無 inhibitor 的 Hemophilia A 均可用作預防（2017/2018 FDA）
- ⚠️ 與 aPCC 併用有 TMA / thrombosis風險（inhibitor 突破性hemorrhage時）
- 🆕 Rebalancing agents（降低 natural anticoagulant factor 以平衡 coagulation）：
- Fitusiran（siRNA 抑制 antithrombin，SC）：2025 FDA（Hemophilia A/B，有或無 inhibitor）
- Concizumab（anti-TFPI，SC）：FDA 2025（explorer trials）
- ⚠️ rebalancing 類有thrombosis風險，需依方案調整
基因治療（gene therapy，已獲批）：
- 🆕 Valoctocogene roxaparvovec（Roctavian；AAV5-FVIII）= Hemophilia A：FDA 2023 核准（GENEr8-1 trial, NEJM 2022;386:1013. PMID 35294811）；單次 IV，FVIII 表現隨時間衰減、肝毒性需監測
- 🆕 Etranacogene dezaparvovec（Hemgenix；AAV5-FIX-Padua）= Hemophilia B：FDA 2022（HOPE-B trial）
- 🆕 Fidanacogene elaparvovec（Beqvez）= Hemophilia B：FDA 2024（BENEGENE-2 trial）
四點五、vessel 及 connective tissue 疾病
- vitamin C deficiency（scurvy）： follicular hyperkeratosis、corkscrew hair、gingivitis、musculoskeletal pain
- hereditary hemorrhagic telangiectasia（HHT）： telangiectasia + 肺/GI 等部位 AVM
- Ehlers-Danlos syndrome： ± joint hypermobility；± skin hyperextensibility
- osteogenesis imperfecta： bone fragility
- vessel 異常： Kasabach-Merritt、Klippel-Trenaunay
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點六、凝血功能 screening 異常鑑別
| PT | aPTT | 涉及 factor | 遺傳性 | 後天性 |
|---|---|---|---|---|
| 延長 | 正常 | VII | FVII deficiency | vitamin K deficiency；liver disease；factor inhibitor |
| 正常 | 延長 | VIII、IX、XI、XII | hemophilia A/B、vWD | antiphospholipid antibody；factor inhibitor |
| 延長 | 延長 | I、II、V或X | Fbgn/FII/FV deficiency | DIC；liver disease；factor inhibitor |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
Mixing Study
- 適應症： PT 或 PTT 延長時使用
- 方法： 患者 plasma 與 normal plasma 1:1 混合後重新測試
- 結果解讀：
- PT/PTT 恢復正常 → factor deficiency
- PT/PTT 仍延長 → factor inhibitor 存在
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
coagulation factor level 鑑別
- DIC： 所有 factor 耗盡；↓factor V 和 VIII
- liver disease： 所有 factor↓（除 VIII）；↓factor V，factor VIII 正常
- vitamin K deficiency： ↓factor II、VII、IX、X（及 protein C、S）；V 和 VIII 正常
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點七、anticoagulant 特性及逆轉（Anticoagulant Reversal）
| anticoagulant | 半衰期 | 監測指標 | 嚴重 hemorrhage 逆轉 |
|---|---|---|---|
| UFH | 60-90 分 | aPTT | Protamine IV 1 mg/100 U UFH（最大 50 mg） |
| LMWH | 2-7 小時 | Anti-Xa | Protamine 逆轉 ~60%；1 mg/1 mg enoxaparin |
| Bivalirudin | 25 分 | aPTT | dialysis |
| Argatroban | 45 分 | aPTT | dialysis？ |
| Warfarin | 36 小時 | PT/INR | 無 hemorrhage：vitamin K 2.5 mg PO（INR >9）；hemorrhage：vitamin K 10 mg IV + 4F-PCC（25/35/50 U/kg，INR 2-4/4-6/>6）或 FFP 2-4 U q6-8h |
| thrombolytic | 20 分 | fibrinogen | Cryo、FFP ± TXA/Aminocaproic acid |
| Dabigatran | ~12 小時 | aPTT | Idarucizumab： monoclonal antibody（結合藥物） |
| Rivaroxaban/Apixaban/Edoxaban | 8-12 小時 | PT/anti-Xa | Andexanet alfa： 依劑量/時間 low/high dose（high = 800 mg bolus → 8 mg/min × 2h）；備選 4F-PCC（ANNEXA-I, NEJM 2024：andexanet 較佳止血但 thrombosis 事件↑、成本高 → 仍需個別權衡） |
4F-PCC（KCentra）= 含 FII, VII, IX, X; Protein C & S 的 prothrombin complex concentrate antifibrinolytic： tranexamic acid（TXA）、aminocaproic acid
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點八、platelet function 缺陷
platelet function 試驗
- platelet aggregometry： 對 ADP 等 agonist 的 aggregation 反應
- flow cytometry、electron microscopy 及 genetic testing 輔助確診
- PFA（platelet function analysis）： 可初步 screening
platelet function 缺陷病因
| 功能缺陷 | 遺傳性 | 後天性 |
|---|---|---|
| Adhesion | Bernard-Soulier syndrome | uremia |
| Aggregation | Glanzmann’s thrombasthenia | P2Y12 及 GPIIb/IIIa inhibitor；paraproteinemia |
| granule release | Chediak-Higashi、Hermansky-Pudlak | aspirin/NSAIDs；liver disease；MPN；cardiopulmonary bypass |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
von Willebrand Disease（vWD）
最常見的遺傳性 hemorrhage 疾病
- vWF 功能： platelet adhesion + plasma 中 factor VIII 的 carrier
- 分型： ~85% Type 1（部分 quantitative 缺乏）；~15% Type 2（qualitative 缺乏）；<1% Type 3（完全/近完全缺乏）
- acquired vWD： malignancy、MPN（platelet count↑）、autoimmune、hypothyroidism；Heyde syndrome = 嚴重 AS → vWF 破壞，伴 GI AVM/hemorrhage
診斷：
- vWF antigen↓、vWF activity↓（Ristocetin cofactor 或 GPIbM/R）、正常 propeptide
- factor VIII↓、± aPTT 延長、± thrombocytopenia
- multimer analysis；genetic testing
治療（2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines）：
- 輕度 hemorrhage/預防： desmopressin（DDAVP）（Type 1，若先前療效試驗陽性；Type 2B 相對禁忌——可加重 thrombocytopenia）；antifibrinolytic（TXA）
- 嚴重 hemorrhage/手術/Type 3： vWF concentrate（含或不含 FVIII，如 recombinant vWF / vonicog alfa）
- menorrhagia： TXA、hormonal 治療；難治者 vWF concentrate
- 2021 指引：長期預防適用於反覆嚴重 hemorrhage 者
uremic hemorrhage
- uremia → platelet dysfunction（aggregation↓、adhesion↓）
- 治療： DDAVP、cryoprecipitate、糾正 anemia（↑platelet 流向 vessel 邊緣）；考慮停用 antiplatelet 藥物
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點九、凝血因子抑制劑（Anti-Factor Antibodies）
- 最常見： anti-factor VIII
- 病因： hemophilia（治療後）；postpartum；lymphoproliferative 及 autoimmune disease；cancer
- 診斷： aPTT 延長（mixing study 不能恢復正常）；Bethesda assay 定量 antibody titer
- 治療（高 titer）： recombinant factor VIIa、porcine factor VIII concentrate、activated prothrombin complex concentrate；其他： 高純度 recombinant factor、plasma exchange、immunosuppression
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
🎯 內專考點（112年）
- 單獨 aPTT 延長的鑑別，FXIII 缺乏是「例外」：isolated aPTT 延長（PT/INR 正常）可見於 vWD、acquired hemophilia A（FVIII inhibitor）、heparin 治療、antiphospholipid syndrome（lupus anticoagulant 體外延長 aPTT 但體內促thrombosis）。FXIII 缺乏作用於 fibrin 交聯（凝塊穩定），在凝血瀑布形成血塊「之後」，故 PT 與 aPTT 皆正常，不會造成 aPTT 延長 → 為本題例外。FXIII 缺乏表現延遲性hemorrhage、臍帶hemorrhage、傷口裂開、習慣性流產，須用尿素溶解試驗或 FXIII 活性screening，治療用 FXIII 濃縮劑或 cryoprecipitate。 ﹝考 112-132﹞
- Cryoprecipitate 適應症 = hypofibrinogenemia、hemophilia A（FVIII）、von Willebrand disease（vWF）；hypoalbuminemia 不適用：cryo 富含 fibrinogen、FVIII、vWF、FXIII、fibronectin，故三者缺損因子皆為 cryo 富含成分；白蛋白不在 cryo 成分中（須給 albumin 製劑）為經典陷阱。現代 hemophilia A 首選重組/純化 FVIII、vWD 首選含 vWF 之 FVIII 濃縮劑或 DDAVP，cryo 屬缺貨時替代。 ﹝考 112-080﹞
🎯 內專考點（114年）
- Acquired hemophilia A（後天 FVIII inhibitor）= 老人自發大hemorrhage + isolated aPTT 延長 + mixing test 不矯正：典型情境為年長病人自發性 retroperitoneal/muscle/皮下/黏膜hemorrhage，PT 與 platelet 正常、僅 aPTT 延長，且 1:1 mixing study 無法矯正（代表有 inhibitor 而非單純因子缺乏）。先天 hemophilia A 多為年輕男性且有病史、mixing 通常可矯正；Acquired inhibitor to factor VII 會影響 PT，故不符 isolated aPTT。診斷：FVIII activity 低 + Bethesda assay 定量 inhibitor。治療：acute止血用 bypassing agents（rFVIIa / aPCC）或 recombinant porcine FVIII；根除 inhibitor 用 steroid ± cyclophosphamide / rituximab。 ﹝考 114-133﹞
🎯 內專考點（111年）
- 新發成人platelet低下：必查「可治療的次發病因」= HIV、HCV、H. pylori（± SLE serology）；抗platelet antibody幫忙最小：ITP 屬排除性診斷，孤立性 platelet 低下須先排除 infection（HIV、HCV、Hp）、自體免疫（SLE）、藥物、淋巴增生與假性 platelet 低下。ASH 2019 列 HIV/HCV/Hp 為可 screening 的可治療病因（盛行區可驗 Hp，根除後部分 platelet 回升）。抗 platelet antibody（platelet antibodies）sensitivity/specificity 皆差（陽性率約 50–60%），陰性不排除、陽性不確診，不建議常規檢測 → 鑑別原因貢獻最小。 ﹝考 111-078﹞
- HIT 時間動力學：初次接觸 heparin → typical-onset 在第 5–10 天：HIT 由抗 PF4-heparin 複合物 IgG 媒介，需時間產生 antibody。從未用過 heparin 者 platelet 典型於用藥後 5–10 天下降（常較基準降 >50%）；若近期（≤30 天）曾接觸、體內已有 antibody → 可 <24 小時快速發生（rapid-onset）；停藥後數天的 delayed-onset 罕見。 ﹝考 111-133﹞
🎯 內專考點（113年）
- 孤立性platelet低下、無hemorrhage、PLT 52k（≥30k）→ 觀察追蹤，不必bone marrow檢查/抗platelet antibody/輸platelet：年輕女性、單一blood cell系列下降（Hb、WBC、分類正常）、無hepatitis/自體免疫，即典型成人 ITP。ITP 是排除性診斷——年輕、孤立性、無不典型表現者不需常規bone marrow檢查（保留給 >60 歲、多系列異常、脾腫大、治療反應差或疑 MDS/leukemia）。抗 platelet antibody sensitivity/specificity 皆不足，不建議常規檢測。platelet transfusion 僅用於危及生命大 hemorrhage 或急救（且須合併 IVIG/corticosteroid），無hemorrhage時屬浪費。處置依 ASH 2019：PLT ≥30k 且無/僅輕微hemorrhage → 觀察。 ﹝考 113-129﹞
- Cryoprecipitate 成分 = fibrinogen、FVIII、vWF、FXIII、fibronectin（不含 albumin）：故可用於 hemophilia A（FVIII）、von Willebrand disease（vWF）、hypofibrinogenemia（fibrinogen，DIC/產後hemorrhage/大量輸血/先天 fibrinogen 缺乏的補充主力）；低白蛋白血症（hypoalbuminemia）不適用（須給 albumin 製劑）= 經典陷阱。現代首選替代：hemophilia A → 重組 FVIII；vWD → 含 vWF 之 FVIII 濃縮劑或 DDAVP；cryo 屬替代/二線。 ﹝考 113-136﹞
🎯 內專考點（110年）
- 典型年輕、孤立性platelet低下（疑 ITP）→ 「最不需要」的是bone marrow檢查：35 歲男性、僅碰撞處偶有紫斑、Hb 與 WBC/分類正常、單純 PLT 36k。ITP 屬排除性診斷，初步應排除續發原因——HCV、HIV、自體免疫（SLE serology）、H. pylori（盛行區/台灣）、抗磷脂antibody皆屬合理screening；而bone marrow檢查並非常規必需，僅在 >60 歲、多系列blood cell異常、肝脾腫大、對一線治療無反應、或疑 MDS/malignant 時才做 → 本例最不需要。治療閾值：PLT <30k 或有hemorrhage才治療，一線 corticosteroid（prednisone 1 mg/kg 或 dexamethasone 40 mg×4 天）/IVIG。 ﹝考 110-133﹞
- isolated/aPTT 延長的鑑別：hemophilia、antiphospholipid syndrome、heparin、vWD 皆可延長：aPTT 反映內在＋共同路徑。hemophilia A/B（FVIII/FIX 缺乏）、heparin（UFH 經 antithrombin）、lupus anticoagulant（APS，體外延長 aPTT 但體內促thrombosis） 直接延長；vWD 經 vWF↓→FVIII 半衰期縮短→FVIII↓ 而間接延長 aPTT（同時影響platelet黏附）。混合試驗鑑別：加正常plasma可矯正→因子缺乏（hemophilia/vWD）；不矯正→抑制物（lupus anticoagulant、FVIII inhibitor）。 ﹝考 110-135﹞
五、Clinical Pearls
- ITP = 2019 ASH：TPO-RA（Romiplostim/Eltrombopag/Avatrombopag）= 二線首選；脾切除延後
- HIT = 停 Heparin + 換 Non-Heparin AC；不要 platelet transfusion（加重 thrombosis！）
- DIC = 治療原發病 + 支持 coagulation（FFP/Cryoprecipitate/Platelets）
- APL-DIC = 緊急 ATRA（不等 bone marrow biopsy 結果）
- Hemophilia A ± inhibitor = Emicizumab 預防（皮下，HAVEN）
- 基因治療已上市：Roctavian（A，2023）、Hemgenix（B，2022）、Beqvez（B，2024）
- aPTT 延長 + PT 正常 = intrinsic pathway（VIII/IX/XI）缺陷
- PT 延長 + aPTT 延長 = common pathway 或全面凝血障礙（DIC/liver failure）
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2020 WFH Guidelines for Management of Hemophilia（3rd ed, Haemophilia 2020） | 2020 | Hemophilia 管理 + Emicizumab |
| 2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines（Blood Adv 2021） | 2021 | VWD 診斷與治療 |
| 2019 ASH ITP Guidelines（Blood Adv 2019;3:3829） | 2019 | ITP 治療；TPO-RA 二線首選 |
| GENEr8-1 — Valoctocogene roxaparvovec for severe Hem A（NEJM 2022;386:1013. PMID 35294811） | 2022 | Hemophilia A 基因治療 |
| ISTH DIC Score | — | DIC 診斷和管理 |
最後更新：2026-06-15（currency review；新增 hemophilia 基因治療 Roctavian/Hemgenix/Beqvez、rebalancing agents、2021 ASH VWD、2019 ASH ITP 校正、ANNEXA-I）