Bleeding Disorders（出血疾病）
參考指引： 2020 WFH Hemophilia Guidelines・2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines・2019 ASH ITP Guidelines・ISTH DIC Score 最後更新：2026-06-15（currency review；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）
一、出血評估框架
臨床鑑別（Primary vs Secondary Hemostasis）
| 特點 | Primary Hemostasis（血小板/血管缺陷） | Secondary Hemostasis（凝血因子缺陷） |
|---|---|---|
| 出血類型 | 皮膚黏膜：瘀點（Petechiae）、鼻血、牙齦血、月經過多 | 深層：關節腔出血（Hemarthrosis）、肌肉血腫 |
| 出血時間 | 立即 | 延遲 |
| 病因 | 血小板低下/功能異常、vWD、Vasculitis | Hemophilia A/B、肝衰竭、維生素 K 缺乏 |
二、血小板低下（Thrombocytopenia）鑑別
機轉分類
| 機轉 | 原因 |
|---|---|
| 生成減少 | 骨髓抑制（化療、輻射）、MDS、AA、病毒（HIV、EBV） |
| 破壞增加（免疫性） | ITP、TTP/HUS、藥物性（Heparin→HIT） |
| 消耗（非免疫） | DIC、大量輸血 |
| 分布異常 | 脾腫大（Hypersplenism） |
ITP（Immune Thrombocytopenic Purpura）
定義： 排除性診斷；IgG 抗血小板抗體 → 脾臟巨噬細胞清除血小板
成人 ITP 分期：
- 新診斷（Newly Diagnosed）：<3 個月
- 持續性（Persistent）：3-12 個月
- 慢性（Chronic）：>12 個月
- 難治性（Refractory）：脾切除後無反應
治療（2019 ASH ITP Guidelines）：
| 情況 | 治療 |
|---|---|
| 無症狀，PLT ≥30,000 | 觀察（無需治療） |
| 有出血症狀 或 PLT <30,000 | 一線：短療程 corticosteroid（prednisone 或 dexamethasone）± IVIg（需快速時） |
| 危及生命的出血 | IVIg 1 g/kg + 高劑量甲基普尼松龍 + 輸血小板 |
| 持續性/慢性 ITP（二線） | TPO-RA（Romiplostim/Eltrombopag/Avatrombopag）= 首選；Rituximab（抗 B 細胞）；脾切除（延後 ≥12-24 個月再考慮） |
| 難治性 | Fostamatinib（SYK inhibitor，2018 FDA） |
2019 ASH：二線傾向藥物治療優先（TPO-RA / Rituximab），脾切除延後（給自發緩解時間）
HIT（Heparin-Induced Thrombocytopenia）
機轉： Heparin + PF4（血小板第4因子）→ IgG 抗體 → 血小板活化 → 血栓（矛盾性！）
臨床： 血小板在開始 Heparin 5-10 天後下降 ≥50%（可以降到 20,000-100,000 之間）
4T Score（HIT 臨床預測）：
- Thrombocytopenia（程度）
- Timing（時間）
- Thrombosis（有無血栓）
- oTher cause（排除其他原因）
- 高分（6-8）= 高危；中分（4-5）= 中危；低分（0-3）= 低危
診斷：
- 篩查：ELISA（PF4/Heparin 抗體）（高敏感但低特異）
- 確認：Serotonin Release Assay（SRA） = Gold Standard
治療：
- 立即停所有 Heparin（包含沖洗用）
- 改為 Non-Heparin Anticoagulant：
- Argatroban（DTI，直接凝血酶抑制劑；肝代謝，Kidney Disease (CKD & AKI) 首選）
- Fondaparinux（Xa inhibitor；腎代謝）
- Bivalirudin（ICU/PCI 中使用）
- 不要輸血小板（加重血栓！）
- 待血小板恢復（>150,000）→ 轉換 Warfarin（至少 3-6 個月）
三、DIC（Disseminated Intravascular Coagulation，瀰漫性血管內凝血）
機轉
基礎疾病 → 大量凝血因子活化 → 微血管內血栓 + 凝血因子消耗 → 出血傾向
病因（STOP Making New Thrombi = Sepsis, Trauma, Obstetric, Placenta issues, Malignancy, Necrosis, Transfusion）
- Sepsis & Shock（最常見）
- 嚴重創傷
- 產科（HELLP、胎盤早剥、羊水栓塞）
- 急性白血病（尤其 APL = AML M3）
- 肝衰竭
實驗室
| 指標 | DIC 變化 |
|---|---|
| PT / aPTT | 延長 |
| Fibrinogen | 下降（<100 mg/dL = 嚴重） |
| Platelet | 下降 |
| D-dimer | 顯著升高（最敏感） |
| Peripheral smear | Schistocytes |
ISTH DIC Score（≥5分 = 顯性 DIC）
治療
最重要：治療基礎病因
| 指標 | 閾值 | 治療 |
|---|---|---|
| PT/INR 延長 + 活動性出血 | INR >1.5 | FFP（Fresh Frozen Plasma） |
| Fibrinogen 低 + 出血 | <1.5 g/L | Cryoprecipitate（含 Fibrinogen、vWF、VIII） |
| Platelet 低 + 出血 | <50,000 | 血小板輸注 |
| 血栓為主（無出血） | Heparin（選擇性） |
APL（急性早幼粒白血病）引發 DIC → 緊急 ATRA（全反式視黃酸）+ ATO
四、Hemophilia（血友病）
分類
| 類型 | 缺陷因子 | 遺傳 | 特點 |
|---|---|---|---|
| Hemophilia A | Factor VIII（最常見） | X-linked recessive | ~1:5000 男性 |
| Hemophilia B | Factor IX（Christmas disease） | X-linked recessive | ~1:25000 男性 |
| vWD（von Willebrand Disease） | vWF（+ 繼發 FVIII） | Autosomal dominant（Type 1/2） | 最常見遺傳性出血疾病 |
嚴重度（Hemophilia A）：
- Mild：FVIII >5-40%（手術時出血）
- Moderate：FVIII 1-5%（輕微創傷後）
- Severe：FVIII <1%（自發性關節出血）
aPTT 延長 + PT 正常 = Factor VIII/IX/XI 缺乏（intrinsic pathway）
治療
傳統：Factor replacement（因子替補）
- Hemophilia A：重組 FVIII 或 血漿來源 FVIII
- Hemophilia B：重組 FIX
現代非因子治療（non-factor replacement）：
- 🆕 Emicizumab（Hemlibra）：Bispecific antibody（橋接 FIXa 和 FX → 模擬 FVIIIa 功能）
- 皮下注射，每週/每2週/每4週 → 革命性便利；HAVEN trials（NEJM 2017/2018）
- 有或無 inhibitor 的 Hemophilia A 均可用作預防（2017/2018 FDA）
- ⚠️ 與 aPCC 併用有 TMA / 血栓風險（inhibitor 突破性出血時）
- 🆕 Rebalancing agents（降低天然抗凝因子以平衡凝血）：
- Fitusiran（siRNA 抑制 antithrombin，SC）：2025 FDA（Hemophilia A/B，有或無 inhibitor）
- Concizumab（anti-TFPI，SC）：FDA 2025（explorer trials）
- ⚠️ rebalancing 類有血栓風險，需依方案調整
基因治療（gene therapy，已獲批）：
- 🆕 Valoctocogene roxaparvovec（Roctavian；AAV5-FVIII）= Hemophilia A：FDA 2023 核准（GENEr8-1 trial, NEJM 2022;386:1013. PMID 35294811）；單次 IV，FVIII 表現隨時間衰減、肝毒性需監測
- 🆕 Etranacogene dezaparvovec（Hemgenix；AAV5-FIX-Padua）= Hemophilia B：FDA 2022（HOPE-B trial）
- 🆕 Fidanacogene elaparvovec（Beqvez）= Hemophilia B：FDA 2024（BENEGENE-2 trial）
四點五、血管及結締組織疾病
- 維生素C缺乏（壞血病）： 毛囊角化、捲曲毛髮、牙齦炎、肌肉骨骼疼痛
- 遺傳性出血性毛細血管擴張症（HHT）： 毛細血管擴張症 + 肺/GI等部位AVM
- Ehlers-Danlos綜合症： ± 關節過度活動；± 皮膚過度伸展
- 成骨不全： 骨骼脆弱
- 血管異常： Kasabach-Merritt、Klippel-Trenaunay
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點六、凝血功能篩查異常鑑別
| PT | aPTT | 涉及因子 | 遺傳性 | 後天性 |
|---|---|---|---|---|
| 延長 | 正常 | VII | FVII缺乏 | 維生素K缺乏；肝病；因子抑制劑 |
| 正常 | 延長 | VIII、IX、XI、XII | 血友病A/B、vWD | 抗磷脂抗體；因子抑制劑 |
| 延長 | 延長 | I、II、V或X | Fbgn/FII/FV缺乏 | DIC；肝病；因子抑制劑 |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
混合試驗（Mixing Study）
- 適應症： PT或PTT延長時使用
- 方法： 患者血漿與正常血漿1:1混合後重新測試
- 結果解讀：
- PT/PTT恢復正常 → 因子缺乏
- PT/PTT仍延長 → 因子抑制劑存在
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
凝血因子水平鑑別
- DIC： 所有因子耗盡；↓因子V和VIII
- 肝病： 所有因子↓（除VIII）；↓因子V，因子VIII正常
- 維生素K缺乏： ↓因子II、VII、IX、X（及蛋白C、S）；V和VIII正常
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點七、抗凝劑特性及逆轉（Anticoagulant Reversal）
| 抗凝劑 | 半衰期 | 監測指標 | 嚴重出血逆轉 |
|---|---|---|---|
| UFH | 60-90分 | aPTT | Protamine IV 1 mg/100 U UFH（最大50 mg） |
| LMWH | 2-7小時 | Anti-Xa | Protamine逆轉~60%；1 mg/1 mg enoxaparin |
| Bivalirudin | 25分 | aPTT | 透析 |
| Argatroban | 45分 | aPTT | 透析？ |
| Warfarin | 36小時 | PT/INR | 無出血：維生素K 2.5 mg PO（INR >9）；出血：維生素K 10 mg IV + 4F-PCC（25/35/50 U/kg，INR 2-4/4-6/>6）或 FFP 2-4 U q6-8h |
| 溶栓藥 | 20分 | 纖維蛋白原 | Cryo、FFP ± TXA/Aminocaproic acid |
| Dabigatran | ~12小時 | aPTT | Idarucizumab： 單株抗體（結合藥物） |
| Rivaroxaban/Apixaban/Edoxaban | 8-12小時 | PT/anti-Xa | Andexanet alfa： 依劑量/時間 low/high dose（high = 800 mg bolus → 8 mg/min × 2h）；備選4F-PCC（ANNEXA-I, NEJM 2024：andexanet 較佳止血但血栓事件↑、成本高 → 仍需個別權衡） |
4F-PCC（KCentra）= 含FII, VII, IX, X; Protein C & S的凝血酶原複合物 抗纖溶藥： 氨甲環酸（TXA）、氨基己酸
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點八、血小板功能缺陷
血小板功能試驗
- 血小板聚集試驗（Aggregometry）： 對ADP等激動劑的聚集反應
- 流式細胞儀、電子顯微鏡及基因檢測輔助確診
- PFA（血小板功能分析）： 可初步篩查
血小板功能缺陷病因
| 功能缺陷 | 遺傳性 | 後天性 |
|---|---|---|
| 黏附（Adhesion） | Bernard-Soulier syndrome | 尿毒症 |
| 聚集（Aggregation） | Glanzmann’s thrombasthenia | P2Y12及GPIIb/IIIa抑制劑；異常蛋白血症 |
| 顆粒釋放 | Chediak-Higashi、Hermansky-Pudlak | 阿斯匹林/NSAIDs；肝病；MPN；心肺繞道術 |
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
von Willebrand Disease（vWD）
最常見的遺傳性出血疾病
- vWF功能： 血小板黏附 + 血漿中VIII因子的載體
- 分型： ~85% Type 1（部分定量缺乏）；~15% Type 2（定性缺乏）；<1% Type 3（完全/近完全缺乏）
- 後天性vWD： 惡性腫瘤、MPN（血小板計數↑）、自體免疫、甲狀腺功能低下；Heyde’s症候群 = 嚴重AS → vWF破壞，伴GI AVM/出血
診斷：
- vWF抗原↓、vWF活性↓（Ristocetin輔因子或GPIbM/R）、正常前肽
- VIII因子↓、± aPTT延長、± 血小板減少
- 多聚體分析；基因檢測
治療（2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines）：
- 輕度出血/預防： 去氨加壓素（DDAVP）（Type 1，若先前療效試驗陽性；Type 2B 相對禁忌——可加重血小板減少）；抗纖溶藥（TXA）
- 嚴重出血/手術/Type 3： vWF 濃縮物（含或不含 FVIII，如 recombinant vWF / vonicog alfa）
- 月經過多： TXA、荷爾蒙治療；難治者 vWF 濃縮物
- 2021 指引：長期預防適用於反覆嚴重出血者
尿毒症出血
- 尿毒症 → 血小板功能障礙（聚集↓、黏附↓）
- 治療： DDAVP、冷沉澱、糾正貧血（↑血小板流向血管邊緣）；考慮停用抗血小板藥物
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
四點九、凝血因子抑制劑（Anti-Factor Antibodies）
- 最常見： 抗VIII因子
- 病因： 血友病（治療後）；產後；淋巴增生及自體免疫疾病；癌症
- 診斷： aPTT延長（混合試驗不能恢復正常）；Bethesda試驗定量抗體效價
- 治療（高效價）： 重組VIIa因子、豬VIII因子濃縮物、活化凝血酶原複合物；其他： 高純度重組因子、血漿置換、免疫抑制
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
五、Clinical Pearls
- ITP = 2019 ASH：TPO-RA（Romiplostim/Eltrombopag/Avatrombopag）= 二線首選；脾切除延後
- HIT = 停 Heparin + 換 Non-Heparin AC；不要輸血小板（加重血栓！）
- DIC = 治療原發病 + 支持凝血（FFP/Cryoprecipitate/Platelets）
- APL-DIC = 緊急 ATRA（不等骨髓切片結果）
- Hemophilia A ± inhibitor = Emicizumab 預防（皮下，HAVEN）
- 基因治療已上市：Roctavian（A，2023）、Hemgenix（B，2022）、Beqvez（B，2024）
- aPTT 延長 + PT 正常 = intrinsic pathway（VIII/IX/XI）缺陷
- PT 延長 + aPTT 延長 = common pathway 或全面凝血障礙（DIC/肝衰竭）
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| 2020 WFH Guidelines for Management of Hemophilia（3rd ed, Haemophilia 2020） | 2020 | Hemophilia 管理 + Emicizumab |
| 2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines（Blood Adv 2021） | 2021 | VWD 診斷與治療 |
| 2019 ASH ITP Guidelines（Blood Adv 2019;3:3829） | 2019 | ITP 治療；TPO-RA 二線首選 |
| GENEr8-1 — Valoctocogene roxaparvovec for severe Hem A（NEJM 2022;386:1013. PMID 35294811） | 2022 | Hemophilia A 基因治療 |
| ISTH DIC Score | — | DIC 診斷和管理 |
最後更新：2026-06-15（currency review；新增 hemophilia 基因治療 Roctavian/Hemgenix/Beqvez、rebalancing agents、2021 ASH VWD、2019 ASH ITP 校正、ANNEXA-I）