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title: "Bleeding Disorders（出血疾病）"
type: clinical-overview
specialty: HEMA
tags: [bleeding-disorders]
updated: "2026"
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# Bleeding Disorders（出血疾病）

**參考指引：** 2020 WFH Hemophilia Guidelines・2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines・2019 ASH ITP Guidelines・ISTH DIC Score
**最後更新：2026-06-15（currency review；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）**

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## 一、出血評估框架

### 臨床鑑別（Primary vs Secondary Hemostasis）

| 特點 | Primary Hemostasis（血小板/血管缺陷）| Secondary Hemostasis（凝血因子缺陷）|
|------|-----------------------------------|------------------------------------|
| 出血類型 | **皮膚黏膜**：瘀點（Petechiae）、鼻血、牙齦血、月經過多 | **深層**：關節腔出血（Hemarthrosis）、肌肉血腫 |
| 出血時間 | 立即 | 延遲 |
| 病因 | 血小板低下/功能異常、vWD、[[Allergy-Immunology-Rheumatology(AIR)/vasculitis/vasculitis_overview|Vasculitis]] | Hemophilia A/B、肝衰竭、維生素 K 缺乏 |

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## 二、血小板低下（Thrombocytopenia）鑑別

### 機轉分類

| 機轉 | 原因 |
|------|------|
| **生成減少** | 骨髓抑制（化療、輻射）、MDS、AA、病毒（HIV、EBV）|
| **破壞增加（免疫性）** | **ITP**、TTP/HUS、藥物性（Heparin→HIT）|
| **消耗（非免疫）** | DIC、大量輸血 |
| **分布異常** | 脾腫大（Hypersplenism）|

### ITP（Immune Thrombocytopenic Purpura）

**定義：** 排除性診斷；IgG 抗血小板抗體 → 脾臟巨噬細胞清除血小板

**成人 ITP 分期：**
- 新診斷（Newly Diagnosed）：<3 個月
- 持續性（Persistent）：3-12 個月
- 慢性（Chronic）：>12 個月
- 難治性（Refractory）：脾切除後無反應

**治療（2019 ASH ITP Guidelines）：**

| 情況 | 治療 |
|------|------|
| **無症狀，PLT ≥30,000** | 觀察（無需治療）|
| **有出血症狀 或 PLT <30,000** | 一線：短療程 corticosteroid（prednisone 或 dexamethasone）± IVIg（需快速時）|
| **危及生命的出血** | IVIg 1 g/kg + 高劑量甲基普尼松龍 + 輸血小板 |
| **持續性/慢性 ITP（二線）** | **TPO-RA（Romiplostim/Eltrombopag/Avatrombopag）= 首選**；**Rituximab**（抗 B 細胞）；脾切除（延後 ≥12-24 個月再考慮）|
| **難治性** | Fostamatinib（SYK inhibitor，2018 FDA）|

> [!note] **2019 ASH：二線傾向藥物治療優先（TPO-RA / Rituximab），脾切除延後**（給自發緩解時間）

### HIT（Heparin-Induced Thrombocytopenia）

**機轉：** Heparin + PF4（血小板第4因子）→ IgG 抗體 → 血小板活化 → **血栓（矛盾性！）**

**臨床：** 血小板在開始 Heparin **5-10 天後**下降 ≥50%（可以降到 20,000-100,000 之間）

**4T Score（HIT 臨床預測）：**
- Thrombocytopenia（程度）
- Timing（時間）
- Thrombosis（有無血栓）
- oTher cause（排除其他原因）
- 高分（6-8）= 高危；中分（4-5）= 中危；低分（0-3）= 低危

**診斷：**
- 篩查：**ELISA（PF4/Heparin 抗體）**（高敏感但低特異）
- 確認：**Serotonin Release Assay（SRA）** = Gold Standard

**治療：**
1. **立即停所有 Heparin（包含沖洗用）**
2. **改為 Non-Heparin Anticoagulant：**
   - **Argatroban**（DTI，直接凝血酶抑制劑；肝代謝，[[Nephrology(NEP)/kidney-disease/kidney-disease_overview|Kidney Disease (CKD & AKI)]] 首選）
   - **Fondaparinux**（Xa inhibitor；腎代謝）
   - **Bivalirudin**（ICU/PCI 中使用）
3. **不要輸血小板**（加重血栓！）
4. 待血小板恢復（>150,000）→ 轉換 Warfarin（至少 3-6 個月）

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## 三、DIC（Disseminated Intravascular Coagulation，瀰漫性血管內凝血）

### 機轉

**基礎疾病 → 大量凝血因子活化 → 微血管內血栓 + 凝血因子消耗 → 出血傾向**

### 病因（STOP Making New Thrombi = Sepsis, Trauma, Obstetric, Placenta issues, Malignancy, Necrosis, Transfusion）

- **[[Chest Medicine(CM)/sepsis-and-shock/sepsis-and-shock_overview|Sepsis & Shock]]（最常見）**
- 嚴重創傷
- 產科（HELLP、胎盤早剥、羊水栓塞）
- 急性白血病（尤其 APL = AML M3）
- 肝衰竭

### 實驗室

| 指標 | DIC 變化 |
|------|---------|
| **PT / aPTT** | 延長 |
| **Fibrinogen** | **下降（<100 mg/dL = 嚴重）** |
| **Platelet** | 下降 |
| **D-dimer** | **顯著升高**（最敏感）|
| **Peripheral smear** | **Schistocytes** |

**ISTH DIC Score（≥5分 = 顯性 DIC）**

### 治療

**最重要：治療基礎病因**

| 指標 | 閾值 | 治療 |
|------|------|------|
| **PT/INR 延長 + 活動性出血** | INR >1.5 | **FFP（Fresh Frozen Plasma）** |
| **Fibrinogen 低 + 出血** | <1.5 g/L | **Cryoprecipitate**（含 Fibrinogen、vWF、VIII）|
| **Platelet 低 + 出血** | <50,000 | **血小板輸注** |
| **血栓為主（無出血）** | | Heparin（選擇性）|

> [!warning] **APL（急性早幼粒白血病）引發 DIC → 緊急 ATRA（全反式視黃酸）+ ATO**

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## 四、Hemophilia（血友病）

### 分類

| 類型 | 缺陷因子 | 遺傳 | 特點 |
|------|---------|------|------|
| **Hemophilia A** | **Factor VIII（最常見）** | X-linked recessive | ~1:5000 男性 |
| **Hemophilia B** | Factor IX（Christmas disease）| X-linked recessive | ~1:25000 男性 |
| **vWD（von Willebrand Disease）** | vWF（+ 繼發 FVIII）| Autosomal dominant（Type 1/2）| 最常見遺傳性出血疾病 |

**嚴重度（Hemophilia A）：**
- Mild：FVIII >5-40%（手術時出血）
- Moderate：FVIII 1-5%（輕微創傷後）
- Severe：FVIII <1%（自發性關節出血）

**aPTT 延長 + PT 正常 = Factor VIII/IX/XI 缺乏（intrinsic pathway）**

### 治療

**傳統：Factor replacement（因子替補）**
- Hemophilia A：重組 FVIII 或 血漿來源 FVIII
- Hemophilia B：重組 FIX

**現代非因子治療（non-factor replacement）：**
- 🆕 **Emicizumab（Hemlibra）**：Bispecific antibody（橋接 FIXa 和 FX → 模擬 FVIIIa 功能）
  - 皮下注射，每週/每2週/每4週 → 革命性便利；HAVEN trials（NEJM 2017/2018）
  - **有或無 inhibitor 的 Hemophilia A 均可用作預防**（2017/2018 FDA）
  - ⚠️ 與 aPCC 併用有 TMA / 血栓風險（inhibitor 突破性出血時）
- 🆕 **Rebalancing agents（降低天然抗凝因子以平衡凝血）**：
  - **Fitusiran（siRNA 抑制 antithrombin，SC）**：2025 FDA（Hemophilia A/B，有或無 inhibitor）
  - **Concizumab（anti-TFPI，SC）**：FDA 2025（explorer trials）
  - ⚠️ rebalancing 類有血栓風險，需依方案調整

**基因治療（gene therapy，已獲批）：**
- 🆕 **Valoctocogene roxaparvovec（Roctavian；AAV5-FVIII）= Hemophilia A**：FDA 2023 核准（GENEr8-1 trial, NEJM 2022;386:1013. PMID 35294811）；單次 IV，FVIII 表現隨時間衰減、肝毒性需監測
- 🆕 **Etranacogene dezaparvovec（Hemgenix；AAV5-FIX-Padua）= Hemophilia B**：FDA 2022（HOPE-B trial）
- 🆕 **Fidanacogene elaparvovec（Beqvez）= Hemophilia B**：FDA 2024（BENEGENE-2 trial）

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## 四點五、血管及結締組織疾病

- **維生素C缺乏（壞血病）：** 毛囊角化、捲曲毛髮、牙齦炎、肌肉骨骼疼痛
- **遺傳性出血性毛細血管擴張症（HHT）：** 毛細血管擴張症 + 肺/GI等部位AVM
- **Ehlers-Danlos綜合症：** ± 關節過度活動；± 皮膚過度伸展
- **成骨不全：** 骨骼脆弱
- **血管異常：** Kasabach-Merritt、Klippel-Trenaunay

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

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## 四點六、凝血功能篩查異常鑑別

| PT | aPTT | 涉及因子 | 遺傳性 | 後天性 |
|----|------|---------|-------|-------|
| **延長** | 正常 | VII | FVII缺乏 | 維生素K缺乏；肝病；因子抑制劑 |
| 正常 | **延長** | VIII、IX、XI、XII | 血友病A/B、vWD | 抗磷脂抗體；因子抑制劑 |
| **延長** | **延長** | I、II、V或X | Fbgn/FII/FV缺乏 | DIC；肝病；因子抑制劑 |

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### 混合試驗（Mixing Study）

- **適應症：** PT或PTT延長時使用
- **方法：** 患者血漿與正常血漿1:1混合後重新測試
- **結果解讀：**
  - PT/PTT恢復正常 → 因子缺乏
  - PT/PTT仍延長 → 因子抑制劑存在

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### 凝血因子水平鑑別

- **DIC：** 所有因子耗盡；↓因子V和VIII
- **肝病：** 所有因子↓（除VIII）；↓因子V，因子VIII正常
- **維生素K缺乏：** ↓因子II、VII、IX、X（及蛋白C、S）；V和VIII正常

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

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## 四點七、抗凝劑特性及逆轉（Anticoagulant Reversal）

| 抗凝劑 | 半衰期 | 監測指標 | 嚴重出血逆轉 |
|--------|--------|---------|------------|
| **UFH** | 60-90分 | aPTT | Protamine IV 1 mg/100 U UFH（最大50 mg）|
| **LMWH** | 2-7小時 | Anti-Xa | Protamine逆轉~60%；1 mg/1 mg enoxaparin |
| **Bivalirudin** | 25分 | aPTT | 透析 |
| **Argatroban** | 45分 | aPTT | 透析？ |
| **Warfarin** | 36小時 | PT/INR | 無出血：維生素K 2.5 mg PO（INR >9）；出血：維生素K 10 mg IV + 4F-PCC（25/35/50 U/kg，INR 2-4/4-6/>6）或 FFP 2-4 U q6-8h |
| **溶栓藥** | 20分 | 纖維蛋白原 | Cryo、FFP ± TXA/Aminocaproic acid |
| **Dabigatran** | ~12小時 | aPTT | **Idarucizumab：** 單株抗體（結合藥物） |
| **Rivaroxaban/Apixaban/Edoxaban** | 8-12小時 | PT/anti-Xa | **Andexanet alfa：** 依劑量/時間 low/high dose（high = 800 mg bolus → 8 mg/min × 2h）；備選4F-PCC（ANNEXA-I, NEJM 2024：andexanet 較佳止血但血栓事件↑、成本高 → 仍需個別權衡）|

> **4F-PCC（KCentra）= 含FII, VII, IX, X; Protein C & S的凝血酶原複合物**
> **抗纖溶藥：** 氨甲環酸（TXA）、氨基己酸

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

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## 四點八、血小板功能缺陷

### 血小板功能試驗
- **血小板聚集試驗（Aggregometry）：** 對ADP等激動劑的聚集反應
- **流式細胞儀、電子顯微鏡及基因檢測**輔助確診
- **PFA（血小板功能分析）：** 可初步篩查

### 血小板功能缺陷病因

| 功能缺陷 | 遺傳性 | 後天性 |
|---------|-------|-------|
| **黏附（Adhesion）** | Bernard-Soulier syndrome | 尿毒症 |
| **聚集（Aggregation）** | Glanzmann's thrombasthenia | P2Y12及GPIIb/IIIa抑制劑；異常蛋白血症 |
| **顆粒釋放** | Chediak-Higashi、Hermansky-Pudlak | 阿斯匹林/NSAIDs；肝病；MPN；心肺繞道術 |

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

### von Willebrand Disease（vWD）

**最常見的遺傳性出血疾病**

- **vWF功能：** 血小板黏附 + 血漿中VIII因子的載體
- **分型：** ~85% Type 1（部分定量缺乏）；~15% Type 2（定性缺乏）；<1% Type 3（完全/近完全缺乏）
- **後天性vWD：** 惡性腫瘤、MPN（血小板計數↑）、自體免疫、甲狀腺功能低下；**Heyde's症候群** = 嚴重AS → vWF破壞，伴GI AVM/出血

**診斷：**
- vWF抗原↓、vWF活性↓（Ristocetin輔因子或GPIbM/R）、正常前肽
- VIII因子↓、± aPTT延長、± 血小板減少
- 多聚體分析；基因檢測

**治療（2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines）：**
- **輕度出血/預防：** 去氨加壓素（DDAVP）（Type 1，若先前療效試驗陽性；Type 2B 相對禁忌——可加重血小板減少）；抗纖溶藥（TXA）
- **嚴重出血/手術/Type 3：** vWF 濃縮物（含或不含 FVIII，如 recombinant vWF / vonicog alfa）
- **月經過多：** TXA、荷爾蒙治療；難治者 vWF 濃縮物
- 2021 指引：長期預防適用於反覆嚴重出血者

### 尿毒症出血

- 尿毒症 → 血小板功能障礙（聚集↓、黏附↓）
- **治療：** DDAVP、冷沉澱、糾正貧血（↑血小板流向血管邊緣）；考慮停用抗血小板藥物

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

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## 四點九、凝血因子抑制劑（Anti-Factor Antibodies）

- **最常見：** 抗VIII因子
- **病因：** 血友病（治療後）；產後；淋巴增生及自體免疫疾病；癌症
- **診斷：** aPTT延長（混合試驗不能恢復正常）；Bethesda試驗定量抗體效價
- **治療（高效價）：** 重組VIIa因子、豬VIII因子濃縮物、活化凝血酶原複合物；**其他：** 高純度重組因子、血漿置換、免疫抑制

（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）

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## 五、Clinical Pearls

- **ITP = 2019 ASH：TPO-RA（Romiplostim/Eltrombopag/Avatrombopag）= 二線首選；脾切除延後**
- **HIT = 停 Heparin + 換 Non-Heparin AC**；不要輸血小板（加重血栓！）
- **DIC = 治療原發病 + 支持凝血（FFP/Cryoprecipitate/Platelets）**
- **APL-DIC = 緊急 ATRA（不等骨髓切片結果）**
- **Hemophilia A ± inhibitor = Emicizumab 預防（皮下，HAVEN）**
- **基因治療已上市：Roctavian（A，2023）、Hemgenix（B，2022）、Beqvez（B，2024）**
- **aPTT 延長 + PT 正常 = intrinsic pathway（VIII/IX/XI）缺陷**
- **PT 延長 + aPTT 延長 = common pathway 或全面凝血障礙（DIC/肝衰竭）**

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## References

| 來源 | 年份 | 重點 |
|------|------|------|
| 2020 WFH Guidelines for Management of Hemophilia（3rd ed, Haemophilia 2020）| 2020 | Hemophilia 管理 + Emicizumab |
| 2021 ASH/ISTH/NHF/WFH VWD Guidelines（Blood Adv 2021）| 2021 | VWD 診斷與治療 |
| 2019 ASH ITP Guidelines（Blood Adv 2019;3:3829）| 2019 | ITP 治療；TPO-RA 二線首選 |
| GENEr8-1 — Valoctocogene roxaparvovec for severe Hem A（NEJM 2022;386:1013. PMID 35294811）| 2022 | Hemophilia A 基因治療 |
| ISTH DIC Score | — | DIC 診斷和管理 |

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最後更新：2026-06-15（currency review；新增 hemophilia 基因治療 Roctavian/Hemgenix/Beqvez、rebalancing agents、2021 ASH VWD、2019 ASH ITP 校正、ANNEXA-I）