Cystic Fibrosis（囊狀fibrosis）
參考指引： CFF（Cystic Fibrosis Foundation）Guidelines・ERS/ECFS CF Standards of Care；CFTR modulator pivotal trials（Middleton 2019 等） 更新日期： 2026-06（review；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）
一、定義與 Pathophysiology
CF：CFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）gene mutation → Cl⁻ channel dysfunction → mucus 增稠 → multi-organ involvement
CFTR protein loss-of-function 機轉：
- Cl⁻ secretion 減少 → Na⁺ 和 water 補償性增加 → epithelial surface liquid dehydration → mucus 增稠
- Lung：mucus 堆積 → bacterial colonization → chronic inflammation → bronchiectasis
- Pancreas：duct obstruction → pancreatic enzyme 無法分泌 → maldigestion（exocrine gland dysfunction）
二、CFTR Mutation Classification
| 類別 | 機轉 | 代表突變 | 治療策略 |
|---|---|---|---|
| Class I | No protein | G542X（nonsense mutation） | Nonsense read-through（ataluren，研究中） |
| Class II | Misfolded protein | ΔF508（最常見，~70% alleles） | CFTR correctors（elexacaftor） |
| Class III | Gating defect | G551D | CFTR potentiators（ivacaftor） |
| Class IV | Reduced function | R117H | Potentiators |
| Class V | Reduced production |
三、Epidemiology
- 白種人最常見：1/3000-4000 新生兒（台灣/東方人較少見 ~1/20000-50000）
- AR（autosomal recessive）遺傳
- Carrier rate（白種人）：~1/25
四、臨床表現
Respiratory
- Chronic cough、thick sputum
- Recurrent pneumonia（兒童期開始）
- Bronchiectasis（bilateral upper lobe predominant）
- Pneumothorax（spontaneous，因 emphysema）
- Massive hemoptysis
- 最終 respiratory failure（主要死因）
Gastrointestinal
- Meconium ileus：新生兒期（CF 的早期表現）
- Pancreatic exocrine insufficiency：fat-soluble vitamin（A、D、E、K）deficiency、malabsorption
- CF-related Diabetes（CFRD）：10-25% 成人 CF 患者
- Cirrhosis：~10%（biliary cirrhosis）
- Intussusception、distal intestinal obstruction syndrome（DIOS）
Fertility
- 男性幾乎 infertile（congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD）
- 女性：menstruation 不規則，但仍可懷孕
其他
- Sinusitis（pansinusitis，幾乎所有 CF 患者）
- Salt loss（high-salt sweat）、heat exhaustion 風險
- Osteoporosis（CFRD + vitamin D deficiency + corticosteroid）
五、Diagnosis
Newborn screening
- Immunoreactive Trypsinogen（IRT）：升高 → 再確認
確診
Sweat Chloride Test：金標準
- ≥60 mmol/L：確診
- 30-59 mmol/L：模糊（borderline）
- <30 mmol/L：排除（正常）
CFTR mutation analysis：
- 確認 2 個 pathogenic mutation（CF 診斷標準）
Nasal potential difference：診斷困難案例的輔助
六、Management（2024-2025 更新）
A. Airway clearance
- 每日 chest physiotherapy（oscillating PEP、ACBT）
- Hypertonic saline（7% NaCl）nebulization：前處理，稀釋 mucus
- Dornase alfa（Pulmozyme）：DNase，降解 neutrophil 釋放的 DNA → 降低 sputum 黏度（Class I for CF）
B. 🆕 CFTR Modulator Therapy（革命性治療）
🌟 CFTR modulators 是 CF 治療的里程碑：直接修正 CFTR protein 功能異常
| 藥物 | 類型 | 作用 | 適應症 |
|---|---|---|---|
| Ivacaftor（Kalydeco） | Potentiator | 增加 CFTR gate 開放 | Class III mutations（G551D）≥1 歲 |
| Lumacaftor/Ivacaftor（Orkambi） | Corrector + Potentiator | 修正 folding + 增強 function | ΔF508 homozygous ≥2 歲 |
| Tezacaftor/Ivacaftor（Symdeko） | Corrector + Potentiator | 改良版 corrector | ΔF508 heterozygous 或其他 |
| 🆕 Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（Trikafta/Kaftrio） | Triple combination | 最強 corrector + potentiator | ≥1 個 F508del allele；適應年齡已下修（多數地區 ≥2 歲，部分含 ≥1 歲） |
🌟 Trikafta（ELX/TEZ/IVA）= 現今 CF 最重要的藥物：
- Pivotal trial：Middleton PG et al. NEJM 2019（VX17-445-102，F508del/minimal-function）：ppFEV₁ 相對 placebo 改善 ~+14 個百分點，acute exacerbation rate ↓63%
- Barry PG et al. NEJM 2021（gating / residual-function genotypes）：相較先前 modulator 仍有額外效益
- 覆蓋 ~90% CF 患者（凡帶 ≥1 個 F508del；亦含許多非 F508del mutation）
- 已改變 CF 長期預後（exacerbation、hospitalization、lung transplant 需求下降，預期壽命延長）
Adverse effects：
- Abnormal liver function（監測 LFT）
- Cataract（兒童）
- 與 CYP3A4 interaction（rifampin、azole antifungals）
C. Antibiotic 治療
Acute exacerbation：
- Mild-moderate：Oral ciprofloxacin（CF 患者耐受性相對好）
- Severe（Pseudomonas）：IV anti-Pseudomonas（ceftazidime、piperacillin-tazobactam、meropenem）× 14-21 天
Chronic Pseudomonas infection（Inhaled antibiotics）：
- Inhaled tobramycin（TOBI）：on-off 交替月（28 天用/28 天停）
- Inhaled aztreonam（Cayston）：另一選擇
- 效果：減少 acute exacerbation、維持 FEV₁
MRSA infection：
- IV Vancomycin 或 Linezolid（重症）
D. Bronchodilator
- SABA（salbutamol）：airway hyperreactivity 時
- Inhaled LABA/LAMA：若合併 airflow obstruction
E. GI 管理
- Pancreatic enzyme replacement（PERT）：每餐服用（Creon）→ 改善吸收
- Fat-soluble vitamins（ADEK）補充
- CF-related Diabetes（CFRD）：Insulin 治療（不用 metformin、SGLT-2i）
- Liver disease：Ursodiol
F. Lung transplant
- CF 是兒童/年輕人 bilateral lung transplant 最常見的 indication
- 指標：FEV₁ <30% 或快速下降、頻繁 hospitalization、LTOT 依賴、hypercapnia（PaCO₂ >50 mmHg）
- Trikafta 普及後：lung transplant 需求可能減少
七、CF Microbiology
| 菌種 | 特點 |
|---|---|
| Pseudomonas aeruginosa | 最重要；chronic colonization 後形成 biofilm → 難以根除 |
| Staphylococcus aureus | 幼兒期常見（含 MRSA） |
| Haemophilus influenzae | 早期兒童期 |
| Burkholderia cepacia complex | 傳染力強、非常惡劣；infection者可能排除 lung transplant 候選 |
| NTM（Mycobacterium abscessus） | 越來越常見；治療困難 |
| Aspergillus | ABPA 風險 |
八、Clinical Pearls
- Trikafta 改變 CF 預後：~90% CF 患者受益，FEV₁ 改善、acute exacerbation 大幅減少
- Sweat chloride ≥60 = CF（金標準）
- 男性 CF = 幾乎 infertile（vas deferens 缺如）；女性 fertility 下降但可懷孕
- Dornase alfa（DNase）in CF：有效（vs Non-CF bronchiectasis 無效）
- Burkholderia cepacia infection：CF 中最危險，可能排除 lung transplant 資格
- CFRD：用 insulin，不用 metformin（SGLT-2i 也不建議）
- 新生兒 CF：IRT 升高 → sweat test 確認
- CF 患者 Pseudomonas：一旦 chronic colonization，幾乎無法根除 → 長期 inhaled antibiotics
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| Middleton PG et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for CF with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019;381:1809-1819. PMID: 31697873 | 2019 | Trikafta pivotal trial（ppFEV₁ ↑~14、exacerbation ↓63%） |
| Barry PJ et al. Triple Therapy for CF—Gating and Residual Function Genotypes. N Engl J Med 2021;385:815-825. PMID: 34437784 | 2021 | ELX/TEZ/IVA 於 gating/residual-function genotype 仍有額外效益 |
| CFF Guidelines（Cystic Fibrosis Foundation） | — | CFTR modulator 使用、年齡適應症（待查最新版本年份） |
| ERS/ECFS CF Standards of Care | — | 歐洲觀點 |
| TOBI / inhaled tobramycin trials | — | Inhaled tobramycin for chronic Pseudomonas in CF |