Cystic Fibrosis（囊狀纖維化）
參考指引： CFF（Cystic Fibrosis Foundation）Guidelines・ERS/ECFS CF Standards of Care；CFTR modulator pivotal trials（Middleton 2019 等） 更新日期： 2026-06（review；整合 Pocket Medicine 9th Ed.）
一、定義與病生理
CF：CFTR（Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator）基因突變 → Cl⁻ 通道功能障礙 → 黏液增稠 → 多器官受累
CFTR 蛋白功能缺失機轉：
- 分泌減少的 Cl⁻ → Na⁺ 和水分補償性增加 → 上皮表面液體脫水 → 黏液增稠
- 肺部：黏液堆積 → 細菌定植 → 慢性發炎 → 支氣管擴張
- 胰腺：導管阻塞 → 胰酶無法分泌 → 消化不良（外分泌腺功能障礙）
二、CFTR 突變分類
| 類別 | 機轉 | 代表突變 | 治療策略 |
|---|---|---|---|
| Class I | No protein（無蛋白質產生） | G542X（nonsense mutation） | Nonsense read-through（ataluren，研究中） |
| Class II | Misfolded protein（蛋白質折疊錯誤） | ΔF508（最常見，~70% alleles） | CFTR correctors（elexacaftor） |
| Class III | Gating defect（閘道缺陷） | G551D | CFTR potentiators（ivacaftor） |
| Class IV | Reduced function | R117H | Potentiators |
| Class V | Reduced production |
三、Epidemiology
- 白種人最常見：1/3000-4000 新生兒（台灣/東方人較少見 ~1/20000-50000）
- AR（autosomal recessive）遺傳
- 帶原率（白種人）：~1/25
四、臨床表現
呼吸系統
- 慢性咳嗽、濃痰
- 反覆肺炎（兒童期開始）
- 支氣管擴張（bilateral upper lobe predominant）
- 氣胸（自發性，因肺氣腫）
- 大量咳血
- 最終呼吸衰竭（主要死因）
胃腸系統
- Meconium ileus（胎糞性腸梗阻）：新生兒期（CF 的早期表現）
- 胰臟外分泌功能不足：脂溶性維生素（A、D、E、K）缺乏、吸收不良
- CF-related Diabetes（CFRD）：10-25% 成人 CF 患者
- Cirrhosis：~10%（膽汁性肝硬化）
- 腸套疊（intussusception）、遠端腸阻塞症候群（DIOS）
生育問題
- 男性幾乎不育（congenital bilateral absence of vas deferens，CBAVD）
- 女性：月經不規則，但可懷孕
其他
- 鼻竇炎（pansinusitis，幾乎所有 CF 患者）
- 鹽分流失（高鹽分汗液）、熱衰竭風險
- 骨質疏鬆（CFRD + 維生素 D 缺乏 + 類固醇）
五、Diagnosis
新生兒篩查（Newborn screening）
- Immunoreactive Trypsinogen（IRT）：升高 → 再確認
確診
Sweat Chloride Test（汗液氯離子濃度）：金標準
- ≥60 mmol/L：確診
- 30-59 mmol/L：模糊（borderline）
- <30 mmol/L：排除（正常）
CFTR 基因突變分析：
- 確認 2 個致病突變（CF 診斷標準）
鼻電位差（Nasal potential difference）：診斷困難案例的輔助
六、Management（2024-2025 更新）
A. 氣道清潔
- 每日物理治療（振動 PEP、ACBT）
- Hypertonic saline（7% NaCl）霧化：前處理，稀釋黏液
- Dornase alfa（Pulmozyme）：DNase，降解嗜中性球釋放的 DNA → 降低痰液黏度（Class I for CF）
B. 🆕 CFTR Modulator Therapy（革命性治療）
🌟 CFTR modulators 是 CF 治療的里程碑：直接修正 CFTR 蛋白功能異常
| 藥物 | 類型 | 作用 | 適應症 |
|---|---|---|---|
| Ivacaftor（Kalydeco） | Potentiator | 增加 CFTR 閘道開放 | Class III mutations（G551D）≥1 歲 |
| Lumacaftor/Ivacaftor（Orkambi） | Corrector + Potentiator | 修正折疊 + 增強功能 | ΔF508 homozygous ≥2 歲 |
| Tezacaftor/Ivacaftor（Symdeko） | Corrector + Potentiator | 改良版 corrector | ΔF508 heterozygous 或其他 |
| 🆕 Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor（Trikafta/Kaftrio） | Triple combination | 最強 corrector + potentiator | ≥1 個 F508del allele；適應年齡已下修（多數地區 ≥2 歲，部分含 ≥1 歲） |
🌟 Trikafta（ELX/TEZ/IVA）= 現今 CF 最重要的藥物：
- Pivotal trial：Middleton PG et al. NEJM 2019（VX17-445-102，F508del/minimal-function）：ppFEV₁ 相對 placebo 改善 ~+14 個百分點，急性惡化率 ↓63%
- Barry PG et al. NEJM 2021（gating / residual-function genotypes）：相較先前 modulator 仍有額外效益
- 覆蓋 ~90% CF 患者（凡帶 ≥1 個 F508del；亦含許多非 F508del 突變）
- 已改變 CF 長期預後（exacerbation、住院、肺移植需求下降，預期壽命延長）
副作用：
- 肝功能異常（監測 LFT）
- 眼部白內障（兒童）
- 與 CYP3A4 相互作用（rifampin、azole antifungals）
C. 抗生素治療
急性惡化：
- 輕中度：Oral ciprofloxacin（CF 患者耐受性相對好）
- 重度（Pseudomonas）：IV anti-Pseudomonas（ceftazidime、piperacillin-tazobactam、meropenem）× 14-21 天
慢性 Pseudomonas 感染（Inhaled antibiotics）：
- Inhaled tobramycin（TOBI）：on-off 交替月（28 天用/28 天停）
- Inhaled aztreonam（Cayston）：另一選擇
- 效果：減少急性惡化、維持 FEV₁
MRSA 感染：
- IV Vancomycin 或 Linezolid（重症）
D. 支氣管擴張劑
- SABA（salbutamol）：氣道高反應時
- Inhaled LABA/LAMA：若合併氣流阻塞
E. 胃腸管理
- Pancreatic enzyme replacement（PERT）：每餐服用（Creon）→ 改善吸收
- 脂溶性維生素（ADEK）補充
- CF-related Diabetes（CFRD）：Insulin 治療（不用 metformin、SGLT-2i）
- 肝病：Ursodiol（熊膽酸）
F. 肺移植
- CF 是兒童/年輕人進行雙肺移植最常見的適應症
- 指標：FEV₁ <30% 或快速下降、頻繁住院、LTOT 依賴、高碳酸血症（PaCO₂ >50 mmHg）
- Trikafta 普及後：肺移植需求可能減少
七、CF 的微生物學
| 菌種 | 特點 |
|---|---|
| Pseudomonas aeruginosa（綠膿桿菌） | 最重要；慢性定植後形成 biofilm → 難以根除 |
| Staphylococcus aureus（金葡菌） | 幼兒期常見（含 MRSA） |
| Haemophilus influenzae | 早期兒童期 |
| Burkholderia cepacia complex | 傳染力強、非常惡劣；感染者可能排除肺移植候選 |
| NTM（Mycobacterium abscessus） | 越來越常見；治療困難 |
| Aspergillus | ABPA 風險 |
八、Clinical Pearls
- Trikafta 改變 CF 預後：~90% CF 患者受益，FEV₁ 改善、急性惡化大幅減少
- Sweat chloride ≥60 = CF（金標準）
- 男性 CF = 幾乎不育（vas deferens 缺如）；女性生育力下降但可懷孕
- Dornase alfa（DNase）in CF：有效（vs Non-CF bronchiectasis 無效）
- Burkholderia cepacia 感染：CF 中最危險，可能排除肺移植資格
- CFRD：用 insulin，不用 metformin（SGLT-2i 也不建議）
- 新生兒 CF：IRT 升高 → sweat test 確認
- CF 患者 Pseudomonas：一旦慢性定植，幾乎無法根除 → 長期 inhaled antibiotics
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| Middleton PG et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for CF with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019;381:1809-1819. PMID: 31697873 | 2019 | Trikafta pivotal trial（ppFEV₁ ↑~14、exacerbation ↓63%） |
| Barry PJ et al. Triple Therapy for CF—Gating and Residual Function Genotypes. N Engl J Med 2021;385:815-825. PMID: 34437784 | 2021 | ELX/TEZ/IVA 於 gating/residual-function genotype 仍有額外效益 |
| CFF Guidelines（Cystic Fibrosis Foundation） | — | CFTR modulator 使用、年齡適應症（待查最新版本年份） |
| ERS/ECFS CF Standards of Care | — | 歐洲觀點 |
| TOBI / inhaled tobramycin trials | — | Inhaled tobramycin for chronic Pseudomonas in CF |