Lung Cancer（肺癌）
參考指引： 2026 NCCN NSCLC/SCLC・2023 ESMO Lung Cancer Guidelines・2024 ASCO NSCLC 更新日期： 2026-06
一、分類
| 類型 | 佔比 | 特點 |
|---|---|---|
| NSCLC（非小細胞肺癌） | ~85% | 分為 adenocarcinoma/SCC/large cell carcinoma |
| SCLC（小細胞肺癌） | ~15% | highly malignant；大多確診時已廣泛擴散 |
NSCLC 亞型
| 亞型 | 好發位置 | 分子標記 |
|---|---|---|
| Adenocarcinoma（腺癌，最常見 ~40%） | 周邊；不抽菸者 | EGFR、ALK、ROS1、KRAS、MET、BRAF、RET、HER2、NTRK |
| Squamous Cell Carcinoma（鱗癌） | 中央（近肺門）；抽菸者 | EGFR 少；SCC marker |
| Large Cell Carcinoma | 任何 | 排除性診斷 |
二、分子標記與 targeted therapy（NSCLC）
EGFR Mutation
最常見於 Asian adenocarcinoma（~50% in Taiwan）
| 突變 | 比例 | TKI |
|---|---|---|
| Exon 19 deletion | ~45% | 所有 EGFR TKI 有效 |
| Exon 21 L858R | ~40% | 所有 EGFR TKI |
| Exon 20 T790M（resistance mutation） | 一代 TKI 後出現 | Osimertinib（三代，首選） |
| Exon 20 insertion | ~4-10% | Amivantamab + Lazertinib（PAPILLON trial 2024） |
EGFR TKI 世代：
- 1st generation：Erlotinib、Gefitinib（已少用）
- 2nd generation：Afatinib、Dacomitinib
- 3rd generation：Osimertinib（Tagrisso）= 現在一線首選（FLAURA trial）
- 更強效 + brain metastasis 滲透 + 抑制 T790M（耐藥）
- 🆕 FLAURA2 trial（NEJM 2023;389:1935. PMID 37937763）：一線 Osimertinib + platinum-pemetrexed chemotherapy vs Osimertinib 單藥 → PFS 顯著延長（中位 25.5 vs 16.7 月）；高腫瘤負荷/brain metastasis 者尤其受益，代價是更高 hematologic/GI toxicity。NCCN 已列為 EGFR+ 晚期可選一線。
- 🆕 LAURA trial（NEJM 2024）：無法切除 Stage III NSCLC + EGFR、CRT 後 → Osimertinib 維持 → 顯著 DFS 改善（待查證確切 PMID）
ALK Rearrangement
- ~5% NSCLC（年輕、不抽菸者）
- 🔑 ALK inhibitor = 一線治療：
- 1st gen：Crizotinib（已少用）
- 2nd gen：Alectinib（ALEX trial）= 優於 Crizotinib（CNS 穿透佳）
- 3rd gen：Lorlatinib（CROWN trial）= 最強；2nd gen 後選擇或一線
ROS1 Rearrangement
- ~1-2%；類似 ALK
- Crizotinib 有效；Entrectinib（brain metastasis）；Lorlatinib（第三線）
🎯 內專考點（113年）
- ROS1 rearrangement 陽性 → 給 ROS1 TKI（crizotinib）：轉移性 lung adenocarcinoma 一線 chemotherapy（含 bevacizumab）後進展、重新 biopsy 發現 ROS1+，下一步應改用對應標靶 crizotinib（ROS1 與 ALK 激酶域同源，反應率高、PFS 優於 chemotherapy）。陷阱對照：erlotinib 是 EGFR-TKI、對 ROS1 無效（配錯標靶）；docetaxel/pemetrexed/gemcitabine 皆為一般 chemotherapy，有專一 TKI 可用時不應作首選。觀念：driver 基因陽性者進展後應再 biopsy 找抗藥機轉再選藥；有 brain metastasis 者 ROS1+ 優先 entrectinib/repotrectinib/lorlatinib（CNS 穿透佳，crizotinib 較差）。 ﹝考 113-139﹞
KRAS G12C Mutation（最近重大突破）
- ~13% NSCLC（抽菸相關 adenocarcinoma）；歷史上「undruggable」
- 🆕 Sotorasib（Lumakras）= 2021 FDA（CodeBreaK 100 trial）
- 🆕 Adagrasib（Krazati）= 2022 FDA（KRYSTAL-1 trial）
PD-L1 / Immunotherapy
Pembrolizumab（PD-1 inhibitor）適應症：
- PD-L1 ≥50% + 無 EGFR/ALK 突變 → 一線 Pembrolizumab 單藥（KEYNOTE-024）
- PD-L1 ≥1% → Pembrolizumab + chemotherapy（KEYNOTE-189 for non-squamous；KEYNOTE-407 for squamous）
PM 完整驅動基因突變治療表（Pocket Medicine 9th Ed.）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
| mutation/marker | incidence（%） | 治療 |
|---|---|---|
| EGFR exon 19del / L858R | ~20 | Osimertinib（首選）; Erlotinib/Gefitinib/Afatinib/Dacomitinib |
| EGFR exon 20 insertion | ~4 | Amivantamab + Lazertinib |
| ALK rearrangement | ~5 | Alectinib（首選）; Brigatinib; Lorlatinib; Crizotinib |
| ROS1 fusion | ~2 | Entrectinib 或 Crizotinib |
| MET exon 14 skip / amplification | ~3 | Capmatinib 或 Tepotinib |
| RET fusions | ~1 | Selpercatinib 或 Pralsetinib |
| BRAF V600E | 1–3 | Dabrafenib + Trametinib 或 Encorafenib + Binimetinib |
| NTRK fusions | <1 | Larotrectinib 或 Entrectinib |
| KRAS G12C | ~13 | 後線：Sotorasib 或 Adagrasib |
| PD-L1 ≥50% | 30 | Pembrolizumab 單藥 或 Chemo + Pembrolizumab（NEJM 2018;378:2078） |
| ERBB2 mutations | 1–2 | 後線：Trastuzumab deruxtecan |
| 無靶向 + PD-L1 <50% | — | Carbo/Pemetrexed + Pembrolizumab 或 Carbo/Paclitaxel + Bevacizumab + Atezolizumab |
注意： Amivantamab 為 EGFR-MET bispecific monoclonal antibody；Pembrolizumab 為 anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
三、NSCLC 分期治療
早期（Stage I-II）= 可切除
- 外科手術（Lobectomy + mediastinal lymph node dissection）= 首選
- 術後 adjuvant chemotherapy（Stage II-IIIA）：Cisplatin-based
- 🆕 術後 Osimertinib（EGFR+, Stage IB-IIIA）= Class I（ADAURA trial）
- 🆕 術後 Atezolizumab（PD-L1 ≥1%）（IMpower010 trial）
- 🆕 圍術期 immunotherapy（perioperative IO）= 可切除 Stage II-IIIA、無 EGFR/ALK 的新標準之一：
- 新輔助 Nivolumab + chemotherapy ×3（CheckMate-816）→ 提升 pCR 與 EFS（術前單獨給，不接續術後 IO）
- 圍術期 Pembrolizumab（KEYNOTE-671；Spicer JD et al. Lancet 2024;404:1240. PMID 39288781）：新輔助 pembrolizumab+chemotherapy → 手術 → 術後 pembrolizumab → EFS 與 OS 均顯著改善
- 圍術期 Durvalumab（AEGEAN） 同屬此類「neoadjuvant chemo-IO + adjuvant IO」策略
- 選擇上：低腫瘤負荷/單純可切除可考慮 CheckMate-816 純新輔助；KEYNOTE-671/AEGEAN 為含術後 IO 的圍術期方案
🎯 內專考點（112年）
- 第 I–II 期 NSCLC 手術與術後輔助原則（為非陷阱）：① 體能許可應根治性切除（lobectomy＋systematic lymph node dissection）；② 「第一期 wedge 與 lobectomy 復發率一致」＝錯（本題答案）——wedge resection 為非解剖性、邊緣與 lymph node 取樣不足，局部復發率高於 lobectomy；CALGB 140503/JCOG0802 的「次肺葉非劣」僅在 ≤2 cm 周邊腫瘤、術中確認 lymph node 陰性、且多為 segmentectomy 的嚴格條件下，不可籠統視為 wedge=lobectomy；③ 完全切除（negative margin）、無 N2 者不常規給術後放療（PORT）（Lung ART 未顯示存活益處）；④ 第 II 期（及高危 IB ≥4 cm）完全切除後建議含鉑 adjuvant chemotherapy（LACE）；⑤ 第 II 期 + EGFR exon 19del/L858R → adjuvant chemotherapy＋osimertinib 3 年（ADAURA）。 ﹝考 112-027﹞
局部進展期（Stage III）= 無法切除
- concurrent chemoradiotherapy（Concurrent CRT）= 標準
- 🔑 🆕 Durvalumab（PD-L1 inhibitor）× 12 個月維持治療（PACIFIC trial，NEJM 2017）
- PACIFIC trial：CRT 後 Durvalumab → 顯著改善 PFS + OS（Class I）
晚期（Stage IV）= metastatic
- 依分子標記選擇 targeted therapy（EGFR/ALK/ROS1/KRAS/MET）
- 無可靶向 mutation → Pembrolizumab ± chemotherapy（依 PD-L1 expression）
- dual immunotherapy：Nivolumab + Ipilimumab（CheckMate 227）
四、SCLC（小細胞肺癌）
分期：
- Limited Stage（LS）：一側胸腔 + 可被 radiotherapy 照野涵蓋 → 同步 CRT + prophylactic cranial irradiation（PCI）
- Extensive Stage（ES）：對側、distant metastasis → chemotherapy + immunotherapy
一線治療（ES-SCLC）：
- Etoposide + Carboplatin（EP）= 傳統
- 🆕 Atezolizumab + EP（IMpower133 trial，2019）= 第一個改善 ES-SCLC OS 的新方案
- Atezolizumab 維持治療（+OS 改善 2 個月）
- 🆕 Durvalumab + EP（CASPIAN trial）：類似效果
Prophylactic Cranial Irradiation（PCI）：
- LS-SCLC CRT 緩解後 = PCI（降低 brain metastasis 率 + 改善存活）
- ES-SCLC：MRI 正常 → PCI（或 MRI 追蹤替代）
PM 補充：SCLC 重點（Pocket Medicine 9th Ed.）
（來源：Pocket Medicine 9th Ed.）
- 診斷： 所有 SCLC 均有 Rb 和 p53 mutation（Nature 2015;524:47）；90% 有 neuroendocrine markers
- LS-SCLC 治療更新（practice-changing）： concurrent chemoradiotherapy（cCRT）後若未進展 → 鞏固 Durvalumab × 直到進展（ADRIATIC trial；Cheng Y et al. NEJM 2024;391:1313. PMID 39268857）：中位 OS 55.9 vs 33.4 月（HR 0.73），首個於 LS-SCLC 顯示 IO 鞏固 OS 獲益的 phase 3 → 已成新標準。（術後 adjuvant chemotherapy 僅適用極早期經手術者）
- ES-SCLC 一線： platinum-etoposide + Atezolizumab（IMpower133）或 Durvalumab（CASPIAN），後續 IO 維持。
- ES-SCLC 二線： 低反應率；選項包括 Tarlatamab（DLL3×CD3 BiTE）——DeLLphi-301（NEJM 2023;389:2063）為既往治療後的 registrational 試驗，已獲 FDA 加速核准；另 DeLLphi-303（Paulson KG et al. Lancet Oncol 2025;26:1300. PMID 40934933）探索 1L maintenance 併用 PD-L1。注意 tarlatamab 之 cytokine release syndrome（CRS）與 ICANS／neurotoxicity 需住院監測。其他：Lurbinectedin、Topotecan、Irinotecan 或重新使用鉑類雙藥。
- PCI 仍具爭議： LS-SCLC 完全緩解後 PCI 可能改善存活（NEJM 1999;341:476）；ES-SCLC 的 PCI 作用仍在研究中（MRI surveillance 可作替代）
五、Lung Cancer Screening
2021 USPSTF（更新）：
- 50-80 歲 + 吸菸史 ≥20 pack-years + 目前吸菸或戒菸 <15 年
- 每年低劑量 CT（LDCT）screening
- 舊版（2013）：55-80 歲 + ≥30 pack-years；2021 擴大範圍
screening 與 chemoprevention 的實證（什麼有效、什麼有害）：
- ✅ 每年 LDCT = 唯一被證實降低 lung cancer 死亡的 screening（NLST：lung cancer 死亡↓~20%、全因死亡↓6.7%）；陽性 nodule 依 Lung-RADS 追蹤；screening 前須共享決策（偽陽性、輻射、後續侵入檢查）。
- ❌ 每年胸部 X 光（CXR）無 screening 效益（PLCO 證實不降 lung cancer 死亡）。
- ⚠️ β-carotene 補充對（曾）吸菸者有害（ATBC、CARET：增加 lung cancer incidence 與 mortality）→ 不可作 chemoprevention（經典「反效果」陷阱）。
- ❌ 綜合維生素無預防 lung cancer 實證；lung cancer 絕大多數為菸害相關 somatic mutation，有家族史不等於有可 screening 的 germline 致病 variant，常規遺傳性癌症 genetic testing 無實證效益。
- 🥇 戒菸才是最有效的 lung cancer 預防。
🎯 內專考點（113年）
- 符合條件者預防 lung cancer → 每年 LDCT（不是 CXR / β-carotene / 綜合維生素 / genetic testing）：35 包-年、戒菸 5 年、有家族史者符合 USPSTF 2021（50–80 歲、≥20 包-年、現吸菸或戒菸 <15 年）→ 每年 LDCT（NLST 證實降 lung cancer 死亡）。陷阱對照：β-carotene 補充對吸菸者有害（ATBC/CARET）；CXR screening 無效（PLCO）；綜合維生素無益；lung cancer 多為菸害 somatic mutation，家族史不等於 germline mutation，常規遺傳 genetic testing 無實證效益。 ﹝考 113-142﹞
🎯 內專考點（111年）
- SIADH 的 ectopic hormone = vasopressin（ADH）；典型來源 SCLC：腫瘤異位分泌 vasopressin（ADH）→ 自由水滯留 → hyponatremia（euvolemic、尿滲透壓不當偏高）。ectopic hormone ↔ 症候群配對（高頻）：ADH→SIADH／hyponatremia（SCLC）、ACTH→ectopic Cushing（SCLC/carcinoid）、PTHrP／1,25-VitD→hypercalcemia（SCC、renal cancer／lymphoma）、IGF-II→hypoglycemia、EPO→erythrocytosis。SIADH 治療：限水為主，acute 嚴重症狀用 3% hypertonic saline，矯正速度 ≤8–10 mEq/L/24h（防 ODS）。 ﹝考 111-137﹞
- CUP（原發不明癌）定位肺原發的 IHC = TTF-1（核染色）：TTF-1 為 nuclear transcription factor，lung adenocarcinoma 約 68–70% 陽性、lung SCC 少數（~25%）陽性，亦表現於 thyroid。陷阱對照：CDX-2→lower GI tract、thyroglobulin→thyroid follicular（細胞質）、CK 僅證明 epithelial、不能定位器官（CK7/CK20 組合才有定位價值）、LCA(CD45)→lymphoma。Napsin A 可輔助 lung adenocarcinoma 診斷。 ﹝考 111-138﹞
- COVID 疫情癌症治療分流——「可延遲」例外 = CLL：Kutikov et al.（Ann Intern Med 2020, M20-1133）將治療分為「高度優先（不應延遲）」與「可延遲」，依疾病侵襲性與延遲對存活之影響權衡。germ cell tumor（testicular，可治癒且進展快）、SCLC（倍增極快）、瀕臨阻塞的 colon cancer、high-grade sarcoma皆不應延遲；唯 CLL 屬惰性、本就 watch-and-wait → 可延遲（本題例外）。 ﹝考 111-139﹞
🎯 內專考點（110年）
- mediastinal lymph node 分期：PET sensitivity約 80%（非 >95%）：判斷 mediastinal lymph node 是 benign 或 malignant，PET sensitivity約 77–85%、specificity約 85–90%（inflammation/granuloma 偽陽、micrometastasis 偽陰），遠未達 95%；陽性仍須 histology 確認——「PET sensitivity >95%」為錯誤敘述。其餘正確：EBUS-TBNA 已取代 mediastinoscopy 為第一線侵入性分期（達 2/4/7/10/11 站）；PET 準確性不及組織取樣；mediastinoscopy 取不到 hilar lymph node；para-aortic/AP window（station 5、6）EBUS 與 mediastinoscopy 皆取不到 → 需 Chamberlain（anterior mediastinotomy）或 VATS。 ﹝考 110-021﹞
- 不可切除 Stage III NSCLC → concurrent chemoradiotherapy 後 durvalumab 鞏固一年（PACIFIC）；綜合題其餘陷阱：依 PACIFIC，cCRT 後無進展者 durvalumab 鞏固 ×1 年改善 PFS/OS（正解）。對照常見錯敘：早期不可手術者首選 SBRT（不是「不能開刀就給標靶」）；降 lung cancer mortality約 20% 的是 LDCT（NLST），CXR（PLCO）無效；NTRK fusion 屬可標靶 driver（不是「不包括」）；SCLC 的 TP53/RB1 失活極常見但非「都（100%）」有。 ﹝考 110-023﹞
- 長期臥床癌症病人「按摩腿部後」突發 hypoxemia＋hypotension → pulmonary embolism（阻塞性 shock）：癌症（高凝）＋immunotherapy 相關 ILD 用高劑量 corticosteroid＋幾乎整天臥床（DVT 溫床），按摩小腿鬆動 deep venous thrombosis → 栓子脫落塞 pulmonary artery → massive PE（SpO₂ 驟降、SBP 下降 ≥40 mmHg＝high-risk）。鑑別：arrhythmia/sepsis/anaphylaxis/internal hemorrhage 皆不符「按摩後瞬間發作＋以 hypoxemia 為先」的因果與時序。提醒：acute DVT 的腿部按摩可能使 thrombosis 脫落；high-risk PE 考慮立即 thrombolysis/thrombectomy。 ﹝考 110-024﹞
- KRAS「亞型」陷阱：G12C 有藥（sotorasib）、G12A 仍無專屬 small-molecule inhibitor：現有 KRAS 標靶藥（sotorasib、adagrasib）是專一鎖定 G12C cysteine 的 covalent inhibitor，對 G12A 等非-G12C 亞型無效；故晚期 NSCLC「仍未有有效 small-molecule inhibitor」者＝KRAS G12A。對照已有藥：EGFR（osimertinib 等）、ALK（alectinib 等）、KRAS G12C（sotorasib，2021）、BRAF V600E（dabrafenib+trametinib）。 ﹝考 110-035﹞
- EGFR-TKI 抗藥：secondary T790M 後＝換 osimertinib（三代），不是 afatinib（二代）：第一/二代 EGFR-TKI 後最常見抗藥機轉＝exon 20 T790M（約 50–60%）；afatinib（二代）對 T790M 無效，正解是第三代 osimertinib（AURA3）——「T790M 後給 afatinib」為本題錯誤敘述。其餘正確：ADAURA（II–III 期術後 osimertinib ×3 年延長 DFS）、LUX-Lung 7（一線 afatinib PFS 優於 gefitinib）、FLAURA（一線 osimertinib OS 優於一代 TKI）。osimertinib 後常見抗藥＝C797S、MET amplification、histologic transformation。 ﹝考 110-036﹞
- ROS1 rearrangement 陽性 → ROS1 TKI（crizotinib）（與 113-139 同型）：轉移性 lung adenocarcinoma chemotherapy（含 bevacizumab）後進展、重新 biopsy ROS1+ → 改用 crizotinib（ROS1 與 ALK 同源、反應率高）；erlotinib 是 EGFR-TKI 對 ROS1 無效，有專一 TKI 時不選一般 chemotherapy（pemetrexed/docetaxel/gemcitabine）。現行一線亦可 entrectinib/repotrectinib（CNS 穿透佳）；本題依 110 年標準取 crizotinib。 ﹝考 110-141﹞
六、Clinical Pearls
- lung adenocarcinoma（Asian）= EGFR mutation 高（~50% in Taiwan）；一線 Osimertinib（FLAURA）；高負荷/brain metastasis 可考慮 Osimertinib + chemotherapy（FLAURA2）
- PACIFIC trial：無法切除 Stage III NSCLC + CRT 後 → Durvalumab 維持（Class I）；EGFR+ 此族群改用 Osimertinib 維持（LAURA）
- EGFR + Stage IB-IIIA 切除後 → Osimertinib 輔助（ADAURA trial）= Class I
- 可切除 Stage II-IIIA 無 EGFR/ALK → 圍術期 IO（CheckMate-816 純新輔助 / KEYNOTE-671 / AEGEAN）= 新標準
- KRAS G12C = Sotorasib/Adagrasib（2021/2022 FDA）= 歷史性突破
- PD-L1 ≥50% + 無 EGFR/ALK → 一線 Pembrolizumab 單藥（KEYNOTE-024）
- LS-SCLC cCRT 後 → 鞏固 Durvalumab（ADRIATIC）= 新標準；ES-SCLC 二線 Tarlatamab（DLL3 BiTE，注意 CRS/ICANS）
- SCLC ES 一線 = platinum-etoposide + Atezolizumab（IMpower133）或 Durvalumab（CASPIAN）
- LDCT screening：2021 USPSTF 擴大至 50-80 歲 + 20 pack-year
References
| 來源 | 年份 | 重點 |
|---|---|---|
| FLAURA trial（NEJM 2018） | 2018 | Osimertinib 一線 EGFR+ NSCLC |
| ADAURA trial（NEJM 2020） | 2020 | Osimertinib 輔助治療 |
| PACIFIC trial（NEJM 2017） | 2017 | Durvalumab after CRT |
| KEYNOTE-024（NEJM 2016） | 2016 | Pembrolizumab in PD-L1 ≥50% |
| IMpower133（NEJM 2018） | 2018 | Atezolizumab for ES-SCLC |
| FLAURA2（NEJM 2023;389:1935. PMID 37937763） | 2023 | Osimertinib + chemotherapy vs 單藥，EGFR+ 晚期 NSCLC |
| KEYNOTE-671（Lancet 2024;404:1240. PMID 39288781） | 2024 | 圍術期 Pembrolizumab，可切除 NSCLC（EFS/OS） |
| LAURA trial（NEJM 2024） | 2024 | Osimertinib 維持，CRT 後不可切除 Stage III EGFR+（PMID 待查證） |
| ADRIATIC（NEJM 2024;391:1313. PMID 39268857） | 2024 | 鞏固 Durvalumab，LS-SCLC cCRT 後（OS 獲益） |
| DeLLphi-303（Lancet Oncol 2025;26:1300. PMID 40934933） | 2025 | Tarlatamab 1L maintenance（DLL3 BiTE） |
| 2021 USPSTF LDCT Screening | 2021 | screening年齡/標準更新 |
| CodeBreaK 100（NEJM 2021;384:2371） | 2021 | Sotorasib for KRAS G12C NSCLC |
| Pocket Medicine 9th Ed. | 2024 | 驅動基因完整治療表、SCLC 二線（Tarlatamab） |
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最後更新：2026-08-01（新增 CXR 判讀 cross-link）｜ 2026-06-15（補 FLAURA2、圍術期 IO、ADRIATIC、tarlatamab 更新）