🔍 Familial Hypercholesterolemia & Severe Hypercholesterolemia — Clinical Overview
⚡ 資料更新至：2026-08（整合 2026 ACC/AHA Dyslipidemia Guideline §4.2.2 + Harrison 22e Ch.419）
本篇為 Lipid Disorders 的子篇。藥物劑量細節（statin/ezetimibe/PCSK9i/bempedoic acid）見 Lipid-Lowering Therapy。
分類： Endocrinology (ENDO)
一、定義與盛行率
- Severe hypercholesterolemia：LDL-C ≥190 mg/dL（2026 guideline 定義門檻，不需先算 PREVENT-ASCVD risk score）。
- HeFH 盛行率 1/250（原估 1/500），為最常見的單基因疾病之一；founder population（South African Afrikaner、Christian Lebanese、French Canadian、Lancaster County Amish）更高。
- 未治療的 HeFH 男性約 50% 在 60 歲前發生 MI。CDC 列 FH 為 Tier 1 public health genomics condition。
二、先排除次發原因（Table 15）
/lipid-disorders/assets/lipid-dys2026-table15-secondary-hyperchol.png)
Dietary（saturated/trans fat、cholesterol 攝取過多、weight gain、rapid weight loss、ketosis）；Metabolic（hypothyroidism、obstructive liver disease、CKD、nephrotic syndrome、DM 與 insulin-resistant states、uncontrolled hyperglycemia、Cushing syndrome、anorexia nervosa、obesity）；Drugs（high-dose thiazide、glucocorticoids、estrogens、androgens、atypical antipsychotics、cyclosporine）；Physiological（menopausal transition、pregnancy）。
三、處置流程（Figure 7）
/lipid-disorders/assets/lipid-dys2026-fig7-severe-hyperchol.png)
要點：LDL-C ≥190 一律 maximally tolerated statin（不需算 risk score）；依「有無 clinical ASCVD／有無 FH、ASCVD risk factor、subclinical atherosclerosis」決定 goal 走 Figure 1 的 A／B／C 欄（見主篇 §治療目標）；未達標依序加 ezetimibe → bempedoic acid → PCSK9 mAb，並可追加 optional apoB goal。
四、FH 的診斷（Harrison 22e）
- 致病基因：LDLR（最常見）、APOB（familial defective apoB, FDB）、PCSK9 gain-of-function（ADH type 3）。
- 臨床：LDL-C 通常 >190 mg/dL、TG 相對正常；corneal arcus、tendon xanthoma（手背伸肌腱、Achilles tendon）。
- 診斷本質是 clinical diagnosis（LDL-C >190 + 排除次發原因 + 理想上有家族史）；FH gene panel（LDLR/APOB/PCSK9）sequencing 可確診，有助更積極治療與 cascade screening。
- 若 severe hypercholesterolemia 但父母 cholesterol 正常 → 想 ARH（LDLRAP1）、sitosterolemia（ABCG5/ABCG8）、LALD（LIPA） 等隱性型（詳見下方 §六 相關單基因疾病一覽）。
- 治療：盡早（理想在兒童期）開始，high-intensity statin 為初始選擇，多數需再加 ezetimibe／PCSK9i／bempedoic acid／BAS（劑量詳見 Lipid-Lowering Therapy）。
- Cascade screening（2026 guideline Class 1）：FH、premature ASCVD 或 high Lp(a) 者的一等親做 cascade testing；兒童 自 ≥2 歲即可用單次 lipid profile 篩檢（Class 2a, B-NR）。
五、HoFH（Figure 8）
/lipid-disorders/assets/lipid-dys2026-fig8-hofh.png)
流程：確認診斷並考慮 genetic testing → 立即開始最大 LDL-lowering therapy 並確認 adherence → 未達標即加 evinacumab／lomitapide、必要時 lipoprotein apheresis → 持續監測。HoFH 對傳統降 LDL 藥物反應差（尤其 LDL-receptor-negative 者）。
- Evinacumab（ANGPTL3 mAb，15 mg/kg IV q4wk）：走 LDL-receptor-independent pathway，對 LDLR-negative 病人仍有效（降幅 ~50%）。
- Lomitapide（MTP inhibitor，5→60 mg PO QD）：降幅 ~50%，但 hepatic fat↑、GI 症狀明顯。
- LDL apheresis：已用最大耐受合併藥物（含 PCSK9i）仍：有 CHD 且 LDL-C >200 mg/dL，或無 CHD 且 LDL-C >300 mg/dL → 適應；高風險者 LDL-C >160 mg/dL 於最大治療下亦可考慮。
（完整藥物劑量與副作用見 Lipid-Lowering Therapy §HoFH 專用藥）
六、相關單基因疾病一覽（與 FH 需鑑別）
| 疾病 | 基因 | Lipid 表型 | 臨床 | 遺傳 |
|---|---|---|---|---|
| FH（HeFH） | LDLR（heterozygous LoF） | LDL↑ | Tendon xanthoma、premature ASCVD | AD，~1/250 |
| Familial defective apoB-100 (FDB) | APOB（LDL-receptor-binding region） | LDL↑ | 同 FH | AD，~1/1500 |
| ADH type 3 | PCSK9 gain-of-function | LDL↑ | 同 FH | AD |
| ARH | LDLRAP1（biallelic LoF） | LDL↑ | Tendon xanthoma、premature ASCVD | AR |
| Sitosterolemia | ABCG5／ABCG8 | LDL↑（+ plant sterol↑） | Tendon xanthoma、premature ASCVD | AR |
| LAL deficiency (LALD) | LIPA | LDL↑、HDL↓ | Fatty liver disease、microvesicular cirrhosis | AR |
完整單基因 dyslipoproteinemia 對照表（含 FCS、Tangier、LCAT deficiency、FPLD 等）與次發性原因總表，見主篇 Lipid Disorders §Primary 與 Secondary Dyslipidemias。
⚠️ Clinical Pearls
HeFH 盛行率 1/250，但高達 ~90% 未被診斷——兒童 9–11 歲未曾測過 lipid profile 者建議測一次（Class 1, B-NR）以篩出 FH。
只靠 family history 不夠：兒童高 LDL-C 者中，高達一半沒有 hypercholesterolemia 或 premature ASCVD 家族史。
HoFH：evinacumab（ANGPTL3 mAb）走 LDL-receptor-independent 路徑，對 LDLR-negative 病人仍有效（↓~50%）。
父母 cholesterol 正常但小孩 severe hypercholesterolemia → 想隱性遺傳型：ARH、sitosterolemia、LALD。
🔗 相關筆記
- Lipid Disorders — Clinical Overview（主篇：診斷、風險評估、治療目標 Figure 1）
- Lipid-Lowering Therapy — statin/ezetimibe/PCSK9i/bempedoic acid/evinacumab/lomitapide 完整劑量
- Elevated Lipoprotein(a) — FH + 高 Lp(a) 者 apheresis 適應症
- Chronic Coronary Disease — premature ASCVD 之處置
📚 Key References
- 2026 ACC/AHA Dyslipidemia Guideline — Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. Circulation. 2026;153:e1154-e1276. doi:10.1161/CIR.0000000000001423. PMID: 41824552
- Harrison’s Principles of Internal Medicine, 22nd Edition, Chapter 419 — Rader DJ.
📌 本筆記僅供學習參考，臨床決策請依最新指引及 attending 意見為準。
筆記建立：2026-08-14 ｜ 來源：從 Lipid Disorders 拆分