--- title: "Familial Hypercholesterolemia & Severe Hypercholesterolemia" type: clinical-overview specialty: ENDO tags: [lipid-disorders, familial-hypercholesterolemia, FH, HoFH, severe-hypercholesterolemia, LDLR] created: 2026-08-14 updated: "2026" modified: 2026-08-14 exam_topic: Lipid --- # 🔍 Familial Hypercholesterolemia & Severe Hypercholesterolemia — Clinical Overview > ⚡ 資料更新至：2026-08（整合 **2026 ACC/AHA Dyslipidemia Guideline** §4.2.2 + **Harrison 22e Ch.419**） > > 本篇為 [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-disorders_overview|Lipid Disorders]] 的子篇。藥物劑量細節（statin/ezetimibe/PCSK9i/bempedoic acid）見 [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-lowering-therapy_overview|Lipid-Lowering Therapy]]。 **分類：** Endocrinology (ENDO) --- ## 一、定義與盛行率 - **Severe hypercholesterolemia：LDL-C ≥190 mg/dL**（2026 guideline 定義門檻，不需先算 PREVENT-ASCVD risk score）。 - **HeFH 盛行率 1/250**（原估 1/500），為最常見的單基因疾病之一；founder population（South African Afrikaner、Christian Lebanese、French Canadian、Lancaster County Amish）更高。 - **未治療的 HeFH 男性約 50% 在 60 歲前發生 MI**。**CDC 列 FH 為 Tier 1 public health genomics condition。** --- ## 二、先排除次發原因（Table 15） ![[lipid-dys2026-table15-secondary-hyperchol.png]] Dietary（saturated/trans fat、cholesterol 攝取過多、weight gain、rapid weight loss、ketosis）；Metabolic（**hypothyroidism**、obstructive liver disease、CKD、**nephrotic syndrome**、DM 與 insulin-resistant states、uncontrolled hyperglycemia、Cushing syndrome、anorexia nervosa、obesity）；Drugs（high-dose thiazide、glucocorticoids、estrogens、androgens、atypical antipsychotics、cyclosporine）；Physiological（**menopausal transition、pregnancy**）。 --- ## 三、處置流程（Figure 7） ![[lipid-dys2026-fig7-severe-hyperchol.png]] 要點：LDL-C ≥190 一律 **maximally tolerated statin**（不需算 risk score）；依「有無 clinical ASCVD／有無 FH、ASCVD risk factor、subclinical atherosclerosis」決定 goal 走 Figure 1 的 A／B／C 欄（見主篇 §治療目標）；未達標依序加 **ezetimibe → bempedoic acid → PCSK9 mAb**，並可追加 **optional apoB goal**。 --- ## 四、FH 的診斷（Harrison 22e） - 致病基因：**LDLR（最常見）、APOB（familial defective apoB, FDB）、PCSK9 gain-of-function（ADH type 3）**。 - 臨床：LDL-C 通常 **>190 mg/dL**、TG 相對正常；**corneal arcus、tendon xanthoma（手背伸肌腱、Achilles tendon）**。 - 診斷本質是 **clinical diagnosis**（LDL-C >190 + 排除次發原因 + 理想上有家族史）；**FH gene panel（LDLR/APOB/PCSK9）sequencing 可確診**，有助更積極治療與 cascade screening。 - 若 severe hypercholesterolemia 但**父母 cholesterol 正常** → 想 **ARH（LDLRAP1）、sitosterolemia（ABCG5/ABCG8）、LALD（LIPA）** 等隱性型（詳見下方 §六 相關單基因疾病一覽）。 - 治療：**盡早（理想在兒童期）開始，high-intensity statin 為初始選擇**，多數需再加 ezetimibe／PCSK9i／bempedoic acid／BAS（劑量詳見 [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-lowering-therapy_overview|Lipid-Lowering Therapy]]）。 - **Cascade screening（2026 guideline Class 1）**：FH、premature ASCVD 或 high Lp(a) 者的一等親做 cascade testing；兒童 **自 ≥2 歲即可用單次 lipid profile 篩檢**（Class 2a, B-NR）。 --- ## 五、HoFH（Figure 8） ![[lipid-dys2026-fig8-hofh.png]] 流程：確認診斷並考慮 genetic testing → 立即開始最大 LDL-lowering therapy 並確認 adherence → **未達標即加 evinacumab／lomitapide、必要時 lipoprotein apheresis** → 持續監測。**HoFH 對傳統降 LDL 藥物反應差**（尤其 LDL-receptor-negative 者）。 - **Evinacumab**（ANGPTL3 mAb，15 mg/kg IV q4wk）：走 **LDL-receptor-independent pathway**，對 LDLR-negative 病人仍有效（降幅 ~50%）。 - **Lomitapide**（MTP inhibitor，5→60 mg PO QD）：降幅 ~50%，但 **hepatic fat↑**、GI 症狀明顯。 - **LDL apheresis**：已用最大耐受合併藥物（含 PCSK9i）仍：有 CHD 且 LDL-C >200 mg/dL，或無 CHD 且 LDL-C >300 mg/dL → 適應；高風險者 LDL-C >160 mg/dL 於最大治療下亦可考慮。 （完整藥物劑量與副作用見 [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-lowering-therapy_overview|Lipid-Lowering Therapy]] §HoFH 專用藥） --- ## 六、相關單基因疾病一覽（與 FH 需鑑別） | 疾病 | 基因 | Lipid 表型 | 臨床 | 遺傳 | |------|------|-----------|------|------| | **FH（HeFH）** | LDLR（heterozygous LoF）| LDL↑ | **Tendon xanthoma、premature ASCVD** | AD，**~1/250** | | **Familial defective apoB-100 (FDB)** | APOB（LDL-receptor-binding region）| LDL↑ | 同 FH | AD，~1/1500 | | **ADH type 3** | **PCSK9 gain-of-function** | LDL↑ | 同 FH | AD | | **ARH** | **LDLRAP1**（biallelic LoF）| LDL↑ | Tendon xanthoma、premature ASCVD | **AR** | | **Sitosterolemia** | **ABCG5／ABCG8** | LDL↑（+ plant sterol↑）| Tendon xanthoma、premature ASCVD | AR | | **LAL deficiency (LALD)** | **LIPA** | LDL↑、HDL↓ | **Fatty liver disease、microvesicular cirrhosis** | AR | > 完整單基因 dyslipoproteinemia 對照表（含 FCS、Tangier、LCAT deficiency、FPLD 等）與次發性原因總表，見主篇 [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-disorders_overview|Lipid Disorders]] §Primary 與 Secondary Dyslipidemias。 --- ## ⚠️ Clinical Pearls > [!tip] **HeFH 盛行率 1/250，但高達 ~90% 未被診斷**——**兒童 9–11 歲未曾測過 lipid profile 者建議測一次**（Class 1, B-NR）以篩出 FH。 > [!tip] **只靠 family history 不夠**：兒童高 LDL-C 者中，高達一半沒有 hypercholesterolemia 或 premature ASCVD 家族史。 > [!tip] **HoFH**：evinacumab（ANGPTL3 mAb）走 LDL-receptor-independent 路徑，對 LDLR-negative 病人仍有效（↓~50%）。 > [!tip] **父母 cholesterol 正常但小孩 severe hypercholesterolemia** → 想隱性遺傳型：ARH、sitosterolemia、LALD。 --- ## 🔗 相關筆記 - [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-disorders_overview|Lipid Disorders — Clinical Overview]]（主篇：診斷、風險評估、治療目標 Figure 1） - [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-lowering-therapy_overview|Lipid-Lowering Therapy]] — statin/ezetimibe/PCSK9i/bempedoic acid/evinacumab/lomitapide 完整劑量 - [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipoprotein-a_overview|Elevated Lipoprotein(a)]] — FH + 高 Lp(a) 者 apheresis 適應症 - [[Cardiology(CV)/chronic-coronary-disease/chronic-coronary-disease_overview|Chronic Coronary Disease]] — premature ASCVD 之處置 --- ## 📚 Key References 1. **2026 ACC/AHA Dyslipidemia Guideline** — Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. Circulation. 2026;153:e1154-e1276. doi:10.1161/CIR.0000000000001423. **PMID: 41824552** 2. **Harrison's Principles of Internal Medicine, 22nd Edition, Chapter 419** — Rader DJ. --- > 📌 本筆記僅供學習參考，臨床決策請依最新指引及 attending 意見為準。 *筆記建立：2026-08-14 ｜ 來源：從 [[Endocrinology(ENDO)/lipid-disorders/lipid-disorders_overview|Lipid Disorders]] 拆分*